Terápiás elvek – CKD-MBD kezelési stratégiák Prof. Dr. Szabó András egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest.

Az előadások a következő témára: "Terápiás elvek – CKD-MBD kezelési stratégiák Prof. Dr. Szabó András egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest."— Előadás másolata:

1 Terápiás elvek – CKD-MBD kezelési stratégiák Prof. Dr. Szabó András egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest

2 Terápiás elvek - CKD-BMD kezelési stratégiák Prof. Dr. Szabó András egyetemi tanár, MTA doktora Semmelweis Egyetem I.sz. Gyermekklinika XV. Debreceni Nephrológiai Napok 2009. Június 5.

3 CKD kezelési elve  1. Foszfát bevitel csökkentése  2. Dialízis kezelés optimalizálása  3. Foszfátkötők adása  4. Orális kalcium pótlás  5. „D Vitamin” és „aktív D vitamin” kezelés  6. Calcimimetikum (Mimpara) alkalmazása  7. Parathyreoidectomia

4 Az sHPT kontroll kulcsa a kalcium érzékelő receptor (CaR) modulálása 5. Drueke T, Martin D, Rodriguez M. Nephrol Dial Transplant. 2007;22:1828-1839. 7. Rodriguez M, Nemeth E, Martin D. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253-F264. 8. Silver J, Kilav R, Naveh-Many T. Am J Physiol Renal Physiol. 2002;283:F367-F376 9. Mizobuchi M, Hatamura I, Ogata H, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2579-2587. 10. Colloton M, Shatzen E, Miller G, et al. Kidney Int. 2005;67:467-476. 11. Chen RA, Goodman WG. Am J Physiol Renal Physiol. 2004;286:F1005-F1011. 12. Meola M, Petrucci I, Barsotti G. ERA-EDTA, 10-13 May 2008. Abstract MP409 and poster. A Mimpara plusz tradicionális terápia jelentős mellékpajzsmirigy-hiperplasia csökkenést mutatott sHPT betegeknél Mimpara plusz tradicionális terápia (D vitamin és foszfátkötők)

5 Cinacalcet kezelés (Mimpara) 30 mg/die (max 180 mg/die) PTH<150ng/lPTH = 150-300 ng/lPTH > 300 ng/l 2,1 2,4 > S-Ca >2,4 1,25(OH) 2 D 3 felfüggesztése Cinacalcet dózis 30 mg-al csökkentés PTH<150ng/l PTH >300 ng/l, S-Ca>2,37 mM, S-P>1,78 mM, PTH kontroll 1,78 > S-P >1,78 1,25(OH) 2 D 3 és Cinacalcet folytatása Cinacalcet folytatása 1,25(OH) 2 D 3 leállítása Ca mentes P kötő beállítása 2-3 havonta PTH kontroll Cinacalcet dózis növelés 30 mg-al 180 mg/die-ig PTH kontroll S-Ca<2,4 S-P<1,78 Cinacalcet folytatása 1,25(OH) 2 D 3 beállítása vagy emelése S-Ca >2,4 S-P>1,78 Cinacalcet folytatása Ca mentes P kötő, PTx

6 66 A D vitamin kezelés előnyeit és veszélyeit egyensúlyban kell tartani PTH reduction Ca homeostasis Hypercalcaemia Hyperphosphataemia Vascular calcification

7 777 Ca homeosztázis és a sejt jelátvitel függ a D vitamin szintől ( 25(OH) D3) 25(OH) D 3 1,25(OH) 2 D 3 Ca homeostasis Cell signals Endocrine Autocrine D3D3 vese Periféria 25(OH) D vitamin D szérum szintet 30 ug/L (80 nmol/L) felett kell tartani a megfelelő autokrin funkcióhoz Heaney RP. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1535-1541 K/DOQI Clinical Practice Guidelines Am J Kindey Dis. 2003;42(Suppl 3)

8 D vitamin 25(OH)D 3 Vese Prostata, colon, emlő, bőr, ß-sejt, immun sejt, makrofág, bélhámsejt, vese, tüdő stb. 1,25(OH)D 3 Endokrin hatás bél Ca felszívódás vese Ca transzport csont átépülés Autokrin / parakrin hatás sejtproliferáció gátlás, Sejtdifferenciálódás,transzkripciós „co-activator- co-repressor” PTH renalis extrarenalis D vitamin hiány Norm: 40-100 ng/l Norm: 30-80 µg/l 1,25(OH) 2 D 3 1000 x hatékonyabb, mint a 25(OH)D 3

9 999 A Calcitriol és az újabb D vitamin analógok hasonlóan hatnak a szérum Ca és P szintre Patients on calcitriol had significantly lower calcium levels at baseline Based on 7731 patients treated at Dialysis Clinic, Inc. 1999–2004. 0123 6.0 5.8 5.6 5.4 5.2 5.0 4.6 4.8 Mean P (mg/dL) (95% CI) Phosphorous Months after initiation of IV vitamin D Calcitriol (n = 2667)Paricalcitol (n = 1697)Doxercalciferol (n = 2010) 0123 400 350 300 250 200 150 100 Mean iPTH (pg/mL) (95% CI) 0123 9.6 9.4 9.2 9.0 8.8 8.2 8.0 8.6 8.4 Mean Ca (mg/dL) (95% CI) iPTH Calcium Tentori F et al. Kidney Int 2006;70:1858–1865

10 10 Vitamin D analógok is fokozzák a vasculáris kalcifikációt urémiás patkányban Vehicle 5/6 Nx + paricalcitol 7.5 5.0 12.5 2.5 10.0 15.0 ShamVehicleCalcitriolParicalcitol 5/6 Nx rats Aortic calcium (mg per tissue) 5/6 Nx + calcitriol Adapted from Lopez I et al. Kidney Int 2008;73:300–307 Nx, nephrectomised a P<0.05 vs 5/6 Nx+vehicle b P<0.05 vs 5/6 Nx+calcitriol c P<0.05 vs 5/6 Nx+paricalcitol a b c

11 Aortic mineralization stained brown-black by von Kossa method Henley C et al. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1370–1377 Calcitriol és a cinacalcet hatása az aorta mineralizációra urémiás patkányban CalcitriolCinacalcetVehicle Aortic mineralization Rat 11 Grade:3 Rat 47 Grade:0 Rat 28 Grade:0

12 12 A Sevelamer és a Ca-tartalmú P kötők ellentmondásos hatása a coronária kalcifikációra *Within treatment p<0.001 Calcium acetateSevelamer 0% 6% 14%* 25% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 6 months12 months Mean % change in CAC Treat to Goal 10 15 20 25 30 35 40 6 months12 months Mean % change in CAC 0 5 20% 14% 29% 30% Care 2 # CAC, coronary artery calcification Chertow et al. Kidney Int. 2002;62:245–252 Quinibi et al. Am J Kidney Dis. 2008;51:952–965 # Comparable lipid control between the two groups

13 13 Az összes foszfát kötő hasonlóan hatásosan csökkenti a szérum foszfát szintet KVE betegekben 4.7 8.6 0 Time (weeks) Serum phosphorus levels (mg/dL) 481216202428323640444852 Ca (TTG) 1 Sevelamer (TTG) 1 Lanthanum 2 Ca (CARE) 3 7.8 7.0 6.3 5.5 4.5 Adapted from references: 1. Chertow GM. Kidney Int. 2002;62(1):245–252 2. Hutchison A 2003 World Congress of Nephrology; Berlin, Germany 3. Qunbi W et al. Kidney Int. 2004;65:1914–1926

14 14 Block et al. Kidney In.t. 2007;71:438–441 A Sevelamer és a Ca-tartalmú P kötők ellentmondásos hatása a HD betegek mortalitására 048 12 16 20 2428 32 3640 44 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.0 Cumulative incidence of all-cause mortality Time (months) p = 0.40 1.00 Months Survival distribution function 0.00 0.25 0.50 0.75 06 12182430364248546066 p = 0.016 Suki et al. Kidney Int. 2007;72:1130–1137 RIND DCOR Calcium Sevelamer n = 2103n = 127

15 15 Cinacalcet szignifikánsan tovább csökkenti a foszfát szintet ha kiegészítésül a foszfátkötőkhöz adjuk Phosphate binders 1,2,3 30 20 10 0 % reduction in phosphorus ~30% Cinacalcet 4 ~10% Chertow GM. Kidney Int. 2002;62:245–252 Hutchison A 2003 World Congress of Nephrology; Berlin, Germany Qunbi W et al. Kidney Int. 2004;65:1914–1926 Block G et al. NEJM. 2004.350;15:1516-1525 10 0

16 16 Cinacalcet az egyetlen terápia, mely szimultán csökkenti a PTH, a kalcium és a foszfát szintet iPTHCa + P SHPT The goal is control of both Calcimimetics iPTH Ca + P Vitamin D SHPT Traditional therapy trade-off Vitamin D de Francisco ALM et al. Expert Opin Pharmacother. 2008;9;795-811

17 A Mimpara ® * mind a 4 kulcsfontosságú KDOQI ™ sHPT laborértéket csökkenti 6,13 6. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl3):S1-S201. 13. Ketteler M, Braun J, Haller H, et al. Nieren- und Hochdruckkrankheiten. 2005;34:255-263.

18 Cinacalcet-kezelés mellett több dialízis beteg érte el a K/DOQI™ célértéket PTH ≤ 31.8 pmol/L (300 pg/mL), P ≤1.78 mmol/L (5.5 mg/dL), Ca ≤ 2.4 mmol/L (9.5 mg/dL), Ca x P < 4.44 mmol 2 /L 2 (55 mg 2 /dL 2 ). p < 0.001 for all targets N = 409N = 547 PTH & Ca x P Standard terápia a P- kötőből és D vitaminból áll. Moe SM et al. Kidney Int 2005; 67: 760-771

19 Cinacalcet szignifikánsan csökkenti a parathyroidectomia, a fraktura, és a CV hospitalizációt Integrated Phase III Week Event-free probability 0481216202428323640444852 0.75 0.95 1.00 n = 487475461444426396240153146136134132128411 Control n = 697670639601584526275152143137128127121552 Cinacalcet 0.90 0.85 0.80 Parathyroidectomy Fractures Week Event-free probability 0481216202428323640444852 0.75 0.95 1.00 n = 487 Control n = 697 Cinacalcet 0.90 0.85 0.80 470445419404367314136132120117112109383 656614574554485392132131125115110106513 CV hospitalization Mortality Week Event-free probability 0481216202428323640444852 0.75 0.95 1.00 n = 487 Placebo n = 697 Cinacalcet 0.90 0.85 0.80 476454430411384339148145132127125122397 660629592573515418142140132124122119538 Week Event-free probability 0481216202428323640444852 0.75 0.95 1.00 n = 487485469456434403391222148142137134130422 Control n = 697688656625595541513271145141134127124574 Cinacalcet 0.90 0.85 0.80 Post hoc analysis of pooled data from Phase III clinical trials. Cunningham J et al. Kidney Int 2005;68:1793–1800 Control Cinacalcet (RR 0.07, 95% CI 0.01–0.55, p =0.009) (RR 0.46, 95% CI 0.22–0.95, p =0.04) (RR 0.61, 95% CI 0.43–0.86, p =0.005) (RR 0.81, 95% CI 0.45–1.45, p =0.47) RR, relative risk CI, confidence interval

20 20 A cinacalcet-alapú OPTIMA Algoritmus bizonyult a legjobbnak az SHPT célértékek elérésében Messa P et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 36-45 iPTH > 300 pg/mL Measure PTH and titrate cinacalcet Maintain vitamin D Reduce vitamin D PTH controlled (150–300) Ca/P controlledCa/P high Reduce vitamin D Reduce cinacalcet if not on vitamin D PTH low (<150) Increase or start vitamin D Adjust phosphate binders PTH high (>300) Despite max dose of cinacalcet Ca/P controlledCa/P high