Gyakorlati szempontok a szekunder hyperparathyreosis kezelésében Dr. Ladányi Erzsébet orvosi-igazgató FMC Miskolci Nephrologiai Központ, Miskolc.

Az előadások a következő témára: "Gyakorlati szempontok a szekunder hyperparathyreosis kezelésében Dr. Ladányi Erzsébet orvosi-igazgató FMC Miskolci Nephrologiai Központ, Miskolc."— Előadás másolata:

1 Gyakorlati szempontok a szekunder hyperparathyreosis kezelésében Dr. Ladányi Erzsébet orvosi-igazgató FMC Miskolci Nephrologiai Központ, Miskolc

2 Dr. Ladányi Erzsébet FMC Miskolci Nefrológiai Központ DNN 2010.06.04. Gyakorlati szempontok a szekunder hyperparathyreosis kezelésében

3 Renális osteodystrophia spektruma Normál iPTH Osteitis fibrosa cystica Adinámiás csont betegség betegség AD Oszteomalácia Enyhe Kevert Highturnover Lowturnover Kezelés : foszfátkötők, dializátum Ca tart., D vit., calcimimetikum

4 Az iPTH szint prediktiv értéke a csontanyagcserére 10203040 pmol/l Alacsony csont turnover Magas csont turnover iPTH ? ? Kor, menopausa PTH rezisztencia a csontban Dialízis típusa (CAPD / HD) Földrajzi különbségek Biokompatibilitás, pl: β2M Lokális faktorok, cytokinek Genetika iPTH együtt iPTH együtt : Csont eredetű ALP TRAP, OC ? Csontbiopszia !

5 ECHO vizsgálat (Evaluation of the Clinical Use of Mimpara in Haemodialysis and Perioteneal Dialysis Patients, an Observational Study) Az első pán-európai obszervációs vizsgálat a cinacalcet kezelés a napi klinikai gyakorlati alkalmazásra a SHPT különböző stádiumaiban. 12 ország, 182 vizsgálóhely, 1865 beteg bevonása A vizsgálat céljai: a cinacalcet kezelés hatékonyságának értékelése a teljes dializált betegpopulációban a biztonságosság és tolerálhatóság megbecsülése a KDOQI™ célértékek elérésének megbecsülése és legjobb kezelési gyakorlat meghatározása a célértékek eléréséhez Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

6 ECHO vizsgálat alapgondolata SHPT adekvát kezelése, a KDOQI ™ - célértékek elérése dializált betegpopulációban nehéz és csak részben eredményes a klinikai gyakorlatban 1 III. fázisú klinikai vizsgálatokba szigorú feltételek alapján beválasztott SHPT betegeknél a cinacalcet hatékony kezelésének eredményeként lényegesen könnyebb elérni és megtartani a PTH, P, Ca és Ca x P KDOQI ™ célértékeket 2,3 1. Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9. 2. Block GA, Martin KJ, de Francisco AL, et al. N Engl J 2ed. 2004;350:1516-25 3. Lindberg JS, Culleton B, Wong G, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:800-7

7 ECHO klinikai vizsgálat Retrospektív adatgyűjtés 6 hónappal a vizsgálat előtt és 12 hónapig a cinacalcet adását követően - 6 hó *Tradícionális kezelés (retrospektív) Cinacalcet periódus (retrospektív és prospektív) Cinacalcet 0 hó 12 hó6 hó *D vitamin és/vagy foszfátkötő adása Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

8 Demográfiai adatok n = 1865 Átlag életkor ( év )58 Férfi / Nő (%)57/43 Dialízis típusa (HD / PD) (%)88/12 Transzplantáció (%)20 Parathyreoidectomia (%)8 Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

9 Cinacalcet mellett folyamatosan csökkent az iPTH szint Cinacalcet *átlag csökkenés a kiindulási értékhez képest = KDOQI ™ célérték Idő (hónap) –34%* –45%* –50%* szérum iPTH, pmol/L (Median, Q1, Q3) 0 20 40 60 80 100 120 szérum iPTH, pg/mL (Median, Q1, Q3) 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 -6 hó n = 1533 0 hó n = 1838 3 hó n = 1771 6 hó n = 1663 12 hó n = 1376 Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

10 Cinacalcet adására csökkent a szérum P szint szérum P, mmol/L (Median, Q1, Q3) szérum P, mg/dL (Median, Q1, Q3) Idő (hónap) 0 0 -6 hó n = 1060 0 hó n = 1843 3 hó n = 1512 6 hó n = 1402 12 hó n = 1132 Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9. Cinacalcet = KDOQI ™ célérték –9%* 0.9 1.3 1.7 2.1 4.0 5.0 6.0 7.0 3.0 *átlag csökkenés a kiindulási értékhez képest

11 Cinacalcet adására csökkent a szérum Ca szint szérum Ca, mg/dL (Median, Q1, Q3) szérum Ca, mmol/L (Median, Q1, Q3) Idő (hónap) 1.8 2.1 2.3 2.5 2.7 7.0 8.5 9.0 10.0 10.5 -6 hó n = 716 0 hó n = 1505 3 hó n = 1031 6 hó n = 1002 12 hó n = 757 Cinacalcet = KDOQI ™ célérték –8%* –7%* –6%* 0 0 9.5 Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9. *átlag csökkenés a kiindulási értékhez képest

12 Csökkent a szérum Ca x P szint Cinacalcet = KDOQI ™ célérték Idő (hónap) szérum Ca x P, mg 2 /dL 2 (Median, Q1, Q3) –18%*–16%* –17%* 0 szérum Ca x P, mmol 2 /L 2 (Median, Q1, Q3) 30 3.5 40 4.5 5.0 5.5 40 50 60 70 -6 hó n = 696 0 hó n = 1501 3 hó n = 1003 6 hó n = 959 12 hó n = 740 0 Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9. *átlag csökkenés a kiindulási értékhez képest

13 A SHPT súlyosságától függetlenül csökkent az iPTH szint Idő (hónap) n = 275 n = 435 n = 606 n = 328 n = 483 n = 660 300 to 499 pg/mL 500 to 800 pg/mL >800 pg/mL –65%* –49%* –31%* Cinacalcet = KDOQI ™ célérték szérum iPTH (pg/mL) 0 200 400 600 800 1000 1200 -6 hó0 hó3 hó6 hó12 hó 0 hó iPTH [pg/mL] 300 to 499 500 to 800 >800 szérum iPTH, pmol/L 0 20 40 60 80 100 120 Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9. *átlag csökkenés a kiindulási értéktől 12 hóig

14 A betegség súlyosságától függetlenül csökkent a Ca x P –6%* –17%* –20%* n = 84 n = 149 n = 242 n = 132 n = 195 n = 295 Cinacalcet = KDOQI ™ célérték 300 - 499 pg/mL 500 - 800 pg/mL >800 pg/mL Idő (hónap) 0 hó iPTH [pg/mL] Zitt et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22 (Suppl 6):SaO007 szérum Ca x P (mg 2 /dL 2 ) 60 55 50 45 0 -6 hó0 hó3 hó6 hó12 hó 300 - 499 500 - 800 >800 szérum Ca x P, mmol 2 /L 2 (Median, Q1, Q3) 0 3.7 4.1 4.5 *átlag csökkenés a kiindulási értéktől 12 hóig

15 KDOQI™ céltartományt elérő betegek aránya 6 és 12 hónapos cinacalcet kezelés után Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9. *nincs adat *

16 Betegarány % Cinacalcet dózisa 12 hónapos kezelésnél 180 c 120 b 90 60 a 12% No dose 1% 5% 13% 28% 37% 30 0 10 20 30 40 50 Mean ± SD: 50 (34) mg/nap Median (Q1, Q3): 60 (30, 60) mg/nap 3% egyéb d dózis (mg/nap) Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

17 Foszfátkötők alkalmazása az ECHO vizsgálatban Átlag dózis [mg/nap] (SE) - 6 hó0 hó6 hó12 hó Calcium-alapú (n = 769) 1810 (1287) 1794 (1268) 1942 (1355) 1978 (1420) Sevelamer (n = 1218) 5010 (2645) 5099 (2618) 4995 (2562) 4875 (2560) Alumínium-alapú (n = 259) 2499 (1607) 2719 (1639) 2517 (1573) 2639 (1528) Lanthanum carbonate (n = 13) 950 (577) 1692 (596) 1800 (777) 2042 (887) Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

18 Foszfátkötők alkalmazása Betegarány % -6 hó n = 1638 0 hó n = 1637 3 hó n = 1620 6 hó n = 1601 12 hó n = 1105 Idő (hónap) 0 10 20 30 40 60 50 Cinacalcet 70 Calcium Sevelamer Aluminium Lanthanum carbonate Fouque et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22 (Suppl 6):SaO009

19 Relatíve stabil D vitamin pótlás Betegarány % -6 hó n = 1638 0 hó n = 1637 3 hó n = 1620 6 hó n = 1601 12 hó n = 1105 Idő (hónap) Fouque et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22 (Suppl 6):SaO009 0 10 20 30 40 50 Cinacalcet Alfacalcidol (IV + oral) Calcitriol (IV + oral)

20 Cinacalcet hatékonysága az ECHO és egyéb vizsgálatokban - összehasonlítás 1. Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009, 2. Moe et al. Kidney Int 2005 3. Messa et al. Abstract and poster F-PO758, ASN, 2005, 4. Amgen data on file 5. EPAR; http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/mimpara/mimpara.htm Study időtartam Observational study ECHO 1 Phase III study (Moe 2 ) Phase IIIb OPTIMA (Messa 3,4 ) 12 hó6 hó induló PTH (pg/mL) 721596483 % csökkenés-50%-57%-54% induló P (mg/dL) 5.96.05.3 % csökkenés-9%-12%-10% induló Ca (mg/dL) 9.69.99.6 % csökkenés-6%-8%-7% induló Ca x P (mg 2 /dL 2 ) 566051 % csökkenés-17%-20%-14% Napi dózis50 mg107 mg 5 (fixed titration) 56 mg

21 KDOQI™ célértéket elért betegek aránya n = 18650 hó+6 hó+12 hó iPTH (150–300 pg/mL)4%25%28% P (3.5–5.5 mg/dL)39%48% Ca (8.4–9.5 mg/dL)40%53%51% Ca x P (55 mg 2 /dL 2 )46%71%68% iPTH and Ca x P2%-18% Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

22 Mellékhatások A betegek 11%- ban mutatkozott mellékhatás: hányinger (5%) hányás (3%) egyéb (<1%) Cinacalcet kezelés felfüggesztésének okai: vese transzplantáció (5%) PTH túlzott suppressziója (4%) hányinger, hányás (3%) egyéb (≤1% ) Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

23 ECHO vizsgálat összefoglalása A vizsgálat a cinalcalcet kezelés hatékonyságának vonatkozásában megerősítette az előző randomizált kontrollált vizsgálatok eredményeit Cinacalcet terápia javítja a KDOQI ™ -által javasolt célértékek - iPTH, P, Ca és Ca x P – elérését az SHPT bármely stádiumában A betegek alacsonyabb - napi átlag 50 mg – cinacalcet kezelésre szorultak Kevés mellékhatás mutatkozott A betegek 75 %-a még 12 hónapnál is cinacalcet terápián volt Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

24 A magyarországi krónikusan dializált veseelégtelen betegek kalcium-foszfor anyagcseréjének felmérése Beavatkozással nem járó, multicentrikus, nyílt, retrospektív, kohort, megfigyeléses tudományos vizsgálat.

25 A vizsgálat alapgondolata A dializált betegek csontanyagcsere zavarának, parathormon háztartásának és a magyarországi kezelési gyakorlatnak a megismerése és nemzetközi összehasonlítása Elsődleges célok : A magyar szakmai irányelv alapján 1. megbecsülni a beteg-gyakoriságokat a kórkép különböző stádiumaiban és 2. megbecsülni a különböző PTH, Ca és PTH + Ca értékű csoportba tartozó betegek számát a vizsgálati időszakban

26 Másodlagos célok: 1.Megbecsülni az összefüggést a csontanyagcsere markerek és a terápia (D vitamin, foszfátkötő, calcimimetikum) között 2.Megbecsülni az összefüggést a CV kockázat és a CaxP anyagcserezavar között 3.Eredményeink összevetése a magyar és nemzetközi szakmai irányelvekkel, tapasztalatokkal

27 Adatgyűjtés Klinikai és laboratóriumi adatok összegyűjtése történik a magyarországi dializált betegek populációjából Egyszeri alkalommal, a 2010. második negyedévre vonatkozóan Az adatok az egyébként rendelkezésre álló adatbázisokból származnak

28 Vizsgálati adatok Alapadatok : név,kód,szül.,nem, testmagasság,testsúly Laboratórium : iPTH,Ca,P,CaxP,albumin, dializáló oldat Ca tartalma Alap – és társbetegségek : KVE oka, dialízis kezelés ideje, diab.mellitus, csontelváltozás, PTX, lágyrész kalcifikáció Terápia : kalcimimetikum, foszfátkötő, D vitamin ( dózis )

29 Beválasztási kritériumok 91 napja krónikusan dializált (HD vagy PD) veseelégtelenségben szenvedő beteg A beteg klinikai és laboratóriumi adatai szerepelnek az őt kezelő dialízis központ/hálózat adatbázisában A beteg klinikai és laboratóriumi adataira vonatkozóan írásban nyilatkozott arról, hogy - azonosítási lehetőség nélkül - adatait tudományos céllal feldolgozhatják

30 Támogatója és finanszírozási háttere A Nefrológia és művese kezelés szakfelügyelői grémiuma (regionális szakfelügyelők és országos szakfelügyelő) és a Magyar Nefrológiai Társaság Dialízis Bizottsága A vizsgálatot vezető tudományos bizottság Vizsgálatvezető: Dr. habil. Kiss István, Prof. Dr. Szabó András Tagok: Prof. Dr. Túri Sándor, dr. Szegedi János, dr. Csiky Botond, dr. Árkossy Ottó, dr. Kulcsár Imre, dr. Török Marietta, dr. Ladányi Erzsébet Finanszírozási háttér MANET, Magyar Vesealapítvány TUKEB engedélyezés várhatóan 2010. júniusban

31 Atherosclerotikus plaque kifejlődése Regression possiblePotentionally vulnerable I II III IV V a,b,c VI a,b,c

32 Vaszkuláris kalcifikáció induktorai(+) és inhibitorai(-)

33 Szekunder hyperparathyreosis kezelése SHPT P kötők D vitaminok Calcimimetikum Műtét OPTIMALIZÁLÁS KDOQI CÉLÉRTÉKEK

34 Visszafordítható a vaszkuláris kalcifikáció ? - NEM Megelőzhető a vaszkuláris kalcifikáció ? - IGEN

35 Köszönöm a figyelmet !

36 I. parathormon: A csoport: 300-500 pg/ml B csoport: 50-800 pg/ml C csoport: 800 pg/ml felett II. kalcium: A csoport : 2,4 mmol/l alatt B csoport : 2,4 mmol/l felett III. parathormon + kalcium: A csoport: Ca (>2,4 mmol/l) és a PTH (>500 pg/ml) B csoport: Ca ( 500 pg/ml) C csoport: Ca (>2,4 mmol/l) és a PTH (>300 pg/ml) D csoport: Ca ( 300 pg/ml) PTH, Ca és PTH + Ca csoportok