Az aferezis kezelések alkalmazása hyperlipidaemiákban

Az előadások a következő témára: "Az aferezis kezelések alkalmazása hyperlipidaemiákban"— Előadás másolata:

1 Az aferezis kezelések alkalmazása hyperlipidaemiákban
Harangi Mariann DE OEC I. Belklinika Anyagcsere Betegségek Tanszék DNN 2011

2 Low-density lipoprotein (LDL)

3 Az LDL apheresis Az LDL-koleszterin keringésből történő szelektív, extrakorporális eltávolítása

4 Az LDL apheresis eljárások típusai
különböző immunadszorpciós technikák, immobilizált mono-, vagy poliklonális apoB100 ellenes antitestekkel szelektív, de drága- többször használt oszlopok, van Lp(a) specifikus is heparin-indukálta extrakorporális LDL precipitáció: HELP alacsony pH-n heparin adás mellett az LDL precipitálódik, előzetes plazmaszeparáció szükséges, majd heparin abszorpció és bikarbonát dialízis, sok tapasztalat cellulózhoz rögzített, LDL kötő dextrán-szulfát : Liposorber- Kaneka A pozitív töltésű LDL kötődik a negatív töltésű, oszlophoz kötött dextrán szulfáthoz, előzetes plazmaszeparációt igényel

5 Az LDL apheresis eljárások típusai
LDL hemoperfúzió: DALI (direct adsorption of lipoproteins) A pozitív töltésű LDL kötődik a negatív töltésű, oszlophoz kötött polianionos poliakrilát-poliamidhoz – teljes vérből eltérő méretű oszlopok, ezért gyermekeknél is jól alkalmazható Double filtration plasmapheresis (DFPP), thermofiltration plasmapheresis (TFPP) Előzetes plazmaszeparációt követően a nagyobb molekulasúlyú komponensek eltávolítása, 38 C fokon hatékonyabb

6 A Kaneka rendszer működése LDL kötő dextrán-szulfát
spo.escardio.org

7 A DALI rendszer működése LDL hemoperfúzió
spo.escardio.org

8 Az LDL aferezis hatása kéthetes kezelési periódusok esetén

9 A lipoprotein profil változása szelektív LDL aferezist követően
Matsunaga T et al. Intern Med Aug;43(8):760.

10 Az egyszeri aferetizáló kezelés hatására bekövetkező plazma lipoprotein szintek csökkenése (%) a különböző LDL aferetizáló módszerek esetében Módszer LDL-C HDL-C Lp(a) Triglicerid Fibrinogén DFPP (%) 56-62 25-42 53-59 37-49 52-59 HELP (%) 55-61 5-17 55-68 20-53 51-58 DALI (%) 53-76 5-29 28-74 29-40 13-16 DSA (%) 49-75 4-17 19-70 26-60 17-40 IA (%) 62-69 9-27 51-71 34-49 15-21 Thompson GR. Recommendations for the use of LDL apheresis. Atherosclerosis 2008;198:

11 LACMART LDL-Apheresis Coronary Morphology and Reserve Trial
18 heterozigóta FH-ban szenvedő LDL aferezis terápiában részesülő beteget követtek egy éven át. A coronaria sclerosist kvantitatív coronarographiával és intravasculáris ultrahanggal követték, kontroll csoportként 7, gyógyszeres lipidcsökkentő terápiában részesülő beteg szerepelt. Egy éves kezelést követően az aferezisben részesülő betegek LDL-C szintje 34 %-al csökkent, míg a kontroll csoportban 4 %-os csökkenést tapasztaltak. Barter PJ. J Am Coll Cardiol 2002;40:

12 Egyéb kedvező hatások A kezelések javítják
az NO dependens vazodilatációt Az agyi perfúziót az alsó végtagok vérátáramlását a myocardiális perfúziót az endothel funkciót a koronáriák tónusát Fokozzák az EDRF termelést Csökkentik az LDL-oxidációt A kezelések során az alvadási rendszer V, VIII, XI és XII faktorai csökkennek akutan, (leginkább a DSA és DALI kezelések során) a HELP okozza a fibrinogén legkifejezettebb csökkenését A kezelés alatti minimális protrombin idő megnyúlás minden kezelés esetében átmeneti

13 Az LDL-aferezis során eltávolított plazma frakció fehérjetartalma
Dihazi H et al. Nephrol Dial Transplant Sep;23(9):

14 Szérum protein clearance az LDL-apheresis során
Számos olyan fehérjét távolítunk el, melyeknek fontos szerepe van az adhéziós folyamatok, a rheológiai jellemzők és a gyulladás szabályozásában Mindezek kedvezően befolyásolhatják a mikrocirkulációt és csökkenthetik a krónikus gyulladás mértékét Ugyanakkor mellékhatások kialakulásáért is felelősek, pld. a vérzés fokozott veszélye Dihazi H et al. Nephrol Dial Transplant Sep;23(9):

15 Mellékhatások A módszerek esetében 4% alatti a mellékhatások gyakorisága A mellékhatások enyhék, megfelelőek más extrakorporális kezelés során tapasztaltakkal: vasovagális reakció hypotensio bradycardia hányinger szédülés dyspnoe collapsus shunt elzáródás haematoma

16 Mellékhatások Néhány esetben adszorpció során hypotensiót észleltek olyan betegek esetében, akik egyidejűleg ACE inhibitor terápiában is részesültek. Ezekben az esetekben a hypotensiot flush, dyspnoe, bradycardia is kísérhette. Ez az anaphylactoid reakció valószínűleg az LDL aferezis hatására bekövetkező fokozott bradykinin termeléssel állhat összefüggésben, melynek eliminációját az ACE inhibitor gátolja. Ezért az ACE gátló ARB-re való cseréje indokolt a kezelés előtt

17 A genetikai tényezők hatása a populáció szérum koleszterin szintjére
Gyakoriság Effects of genetic variation on population distribution of plasma cholesterol concentration. Polymorphisms in the apolipoprotein E gene (APOE) cause an average 10% lowering (E2 allele) or raising (E4 allele) of cholesterol concentration compared with homozygosity for E3. A single defective allele of the apolipoprotein B gene (APOB) has a heterogeneous effect on cholesterol. A defect in the low density lipoprotein receptor gene (LDLR) leads to a rough doubling in cholesterol concentration for heterozygotes and greater increases for homozygotes Koleszterin koncentráció Day I N M , Wilson D I BMJ 2001;323: ©2001 by British Medical Journal Publishing Group

18 Szakmai irányelv

19 Az LDL aferezis indikációi Magyarországon
Jelenleg a nemzetközi ajánlásokkal megegyezően (USA-ban: Food and Drug Administration, FDA) a következő betegcsoportokban javasolt az LDL-aferezis: 1. Funkcionális FH homozygota, LDL-C>13 mmol/l 2. Funkcionális FH heterozygota, LDL-C>7,8 mmol/l 3. Funkcionális FH heterozygota dokumentált ISZB-vel és LDL-C>5,2 mmol/l Minden esetben az LDL-C szintnek 6 hónapon keresztül meg kell haladnia meghatározott küszöbérteket, az ajánlások szerint alkalmazott diéta es maximális tolerálható lipidcsökkentő gyógyszeres terápia mellett. Alternatív indikációt jelent, amennyiben heterozygota FH betegekben a maximális tolerálható gyógyszeres lipidcsökkentő terápia mellett nem érhető el legalább 40%-os LDL-C csökkenés. További indikációt jelent a dokumentált ISZB mellett 60 mg/dl-t meghaladó Lp(a) szint, az alkalmazott gyógyszeres terápia ellenére is fennálló 4 mmol/l fölötti LDL-C szinttel.

20 mulicia.pixnet.net

21 Az LDL-receptor útvonal
ApoB3500 defektus (binding ligand). 3-10%. Kevésbé súlyos fenotípus LDL receptor defektus az esetek 80-95%-a PCSK9 defektus. 2% PCSK9: Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Soutar, A Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 4:214

22 Milyen gyakori a FH ? Gyakori- ~1/500 Aluldiagnosztizált
Survey UK Lipid Clinics Missing >85% of predicted Marks, et al 2004 HEARTUK 2008 Neil, et al BMJ 2000

23 A primer hyperlipoproteinaemiák előfordulási gyakorisága
Az irodalmi adatok alapján a primer hyperlipoproteinaemiák közül : a familiáris hypercholesterinaemia homozigota formájának gyakorisága 1: , a heterozigóta forma gyakorisága 1:500, a defektív apoB syndroma gyakorisága 1:600, A familiáris kombinált hyperlipidaemia gyakorisága 1:100, míg a familiáris hypertriglyceridaemia előfordulási arány kb. 1:300. A familiáris hypercholesterinaemia homozigóta formája jellegzetesen már a 20. életév előtt szívinfarktussal járhat. A heterozigóta formában a szívinfarktus – kezelés nélkül – éves életkorban jelentkezik.

24 Xanthelasma

25 Arcus corneae

26 Tendon Xanthoma

27 Simon Broome kritériumok
definitív FH: TC > 6.7 mmol/l vagy LDL-C >4.0 mmol/l (gyerek <16 év) vagy TC > 7.5 mmol/l vagy LDL-C >4.9 mmol/l (felnőtt) (akár kezelés előtt vagy alatt) plusz tendon xanthoma a betegnél vagy elsőfokú rokonnál (szülő, gyerek, testvér) , vagy másodfokú rokonnál (nagyszülő, unoka, nagybácsi, nagynéni) vagy DNS alapú vizsgálattal igazolt LDL-receptor gén mutáció vagy familiáris defektív ApoB100 vagy PCSK9 mutáció Lehetséges FH a lipidszintek alapján + az alábbiakból egy: 50 év alatti akut myocardialis infarctus másodfokú, vagy 60 év alatt elsőfokú rokonokban Emelkedett koleszterin (TC >7.5 mmol/l felnőtt első- vagy másodfokú rokon esetén vagy > 6.7 mmol/l 16 év alatti rokon gyermek esetén

28 UCL 2008 A publikált LDL-R mutációk adatbázisa
Leigh et al Annals Hum Genet 2008 1066 FH eset világszerte Single base changes + small dels W-Wide n = 949 UK n = 208 * * p = 0.01

29 Plazmaferezis kezelés hypertriglyceridaemiában

30 Klasszifikáció Triglicerid klasszifikáció normál <1,7 mmol/l
Határérték magas 1,7 - 2,25 mmol/l magas 2,26 - 5,64 mmol/l Nagyon magas >5,65 mmol/l Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): final report. NIH publication no.: Bethesda, Md.: National Heart, Lung, and Blood Institute, 2002:II-7.

31 A triglicerid szintézis mechanizmusa
Felvétel a táplálékkal vékonybél keringés Endogén szintézis máj

32 A hypertrigliceridaemiák okai
PRIMER SZEKUNDER Csak 5%-ban igazolható molekulárbiológiai módszerekkel genetikai eltérés Nincs biztos genetikai komponens A gyerekkori kezdet és a terápia rezisztencia valószínűsíti A legtöbb betegnél legalább 1, de gyakrabban több szekunder tényező kimutatható Tg>10 mmol/l Általában 3-10 mmol/l Nincs szekunder tényező (ritka) Azonos perdisponáló tényezők mellett eltérő manifesztáció -> monogénes vagy poligénes örökletes fogékonyság?

33 A primer hypertrigliceridaemiák okai
kórkép Fredrickson beosztás Genetikai eltérés Laboratóriumi jelek Fizikális jelek Kockázat Familiáris chylomicronaemia (gyermekkori kezdet) I. CM↑ LPL deficiencia ApoC-II deficiencia Tg> 10 mmol/l lipaemiás szérum Eruptív xanthoma, lipaemia retinalis, hepatosplenomegalia Neurológiai tünetek pancreatitis Primer kevert hyperlipidaemia (felnőttkori kezdet) V. CM+VLDL↑ Kevésbé kifejezett LPL vagy ApoC-II deficiencia ApoC-III inhibitor Familiáris hypertriglyceridaemia IV. VLDL↑ Poligénes, szekunder faktor szükséges Tg 3-10 mmol/l Gyakran alacsony HDL ISZB Familiáris kombinált hyperlipoproteinaemia IIb. VLDL+LDL↑ HDL↓ AD, LPL vagy ApoC-III génmutációk USF1? ApoA-V, ApoC-III Magas LDL, alacsony HDL Familiáris dysbetalipoproteinaemia III. IDL+VLDL-R↑ ApoE 2/2 és Apo E variánsok Szekunder faktor szükséges Tubuloeruptív xanthoma Planáris vagy palmáris xanthoma striata

34 A primer hypertrigliceridaemiák diagnosztikájának lehetőségei a DE OEC -en
A DEOEC I. Belklinika Kutató Laboratórium lipoprotein lipáz (LPL) enzimszint meghatározás (ELISA) Molekulárbiológiai vizsgálatok (KBMPI): ApoE genotipizálás E2/2- familiáris dysbetalipoproteinaemia LPL genotipizálás familiáris cylomicronaemia, primer kevert hyperlipidaemia

35 A szekunder hypertrigliceridaemiák okai
Endocrin okok Diabetes mellitus (elsősorban 2-es típusa) Metabolikus szindróma Hypothyreosis Terhesség Táplálkozási zavarok Obesitas Alkoholizmus Magas zsírtartalmú és glikémiás indexű diéta Egyéb okok Csökkent fizikai aktivitás Vesebetegségek Nephrosis syndroma Krónikus veseelégtelenség (uraemia) Májbetegségek Nem alkoholos zsírmáj Immunglobulin túltermelés Myeloma multiplex Makroglobulinaemiák SLE Gyógyszerek Béta-blokkolók (nem szelektív) Thiazid diuretikumok Corticosteroidok Mikroszómális cP450 indukáló szerek (phenytoin, feno-barbiturát, griseofulvin, stb.) retinsav származékok Epesavkötők (rezinek) Ösztrogének Tamoxifen Második generációs antipsychotikumok Durrington P, Sniderman A: Hyperlipidaemia. Oxford: Health Press, 2000

36 Lipémiás szérum hypertrigliceridaemiában
Durrington P. Dyslipidaemia Lancet 2003; 362:717.

37 Bőrtünetek hypertrigliceridaemiában
Durrington P. Dyslipidaemia Lancet 2003; 362:717.

38 Xanthoma palmare striatum

39 Lipemia retinalis A lipaemia retinalis (genetikailag predisponált hypertrigliceridaemia esetén) gondot okozhat a diabeteses retinopathia miatt alkalmazott fotokoaguláció során.

40 A súlyos hypertriglyceridaemia szövődménye: pancreatitis acuta

41 Plazmaferezis

42 A hypertriglyceridaemia miatt elvégzett plazmaferezis indikációi Magyarországon
A szérum triglicerid szint >60 mmol/l vagy A szérum trigliceridszint >40 mmol/l + hasi fájdalom, pancreatitis acuta Fontos a megfelelő laboratóriumi háttér! A kezelést követően keressük a kiváltó okokat! Fontos az utánkövetés!