Vascularis szövődmények és kezelésük diabeteses és nem diabeteses veseelégtelenségben Dr. Szegedi János B. Braun Avitum Hungary Zrt. 2. sz. Dialízis Központ,

Az előadások a következő témára: "Vascularis szövődmények és kezelésük diabeteses és nem diabeteses veseelégtelenségben Dr. Szegedi János B. Braun Avitum Hungary Zrt. 2. sz. Dialízis Központ,"— Előadás másolata:

1 Vascularis szövődmények és kezelésük diabeteses és nem diabeteses veseelégtelenségben
Dr. Szegedi János B. Braun Avitum Hungary Zrt. 2. sz. Dialízis Központ, Jósa András Oktatókórház Nonprofit Kft. I. Belgyógyászat, Nyíregyháza. XVI. Debreceni Nephrológiai Napok, Debrecen, június 1-4.

2 A krónikus vesebetegség és a cardiovascularis megbetegedések kapcsolata
CKD Tradicionális cardiovascularis kockázati tényezők Nem tradicionális cardiovascularis kockázati tényezők CVD CKD=krónikus vesebetegség CVD=cardiovascularis betegség Menon V et al. Am J Kidney Dis. 2005;45(1):223–232.

3 myocardialis infarctus, szívelégtelenség, súlyos rythmuszavar stroke,
A krónikus vesebetegségben, a veseelégtelenségben szenvedő betegek gyakori és korai halálozásának oka elsősorban nem a veseelégtelenség, hanem a cardiovascularis betegségek: myocardialis infarctus, szívelégtelenség, súlyos rythmuszavar stroke, egyéb vascularis betegség. CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

4 Dializált betegek mortalitása
38,8 % cardialis okra vezethető vissza Prevalent dialysis Patients USRDS 2010,

5 Cardiovascularis betegségek megelőzése és Intervenciós radiológiai
kezelése Sebészeti Belgyógyászati nem gyógyszeres gyógyszeres Intervenciós radiológiai

6 Primer és secunder cardiovascularis prevenció CKD-ben és ESRD-ben szenvedő betegeknél
Alapbetegség kezelése Hypertonia kezelése Diabetes mellitus kezelése Proteinuria kezelése Dyslipidaemia kezelése Egyéb rizikófaktorok kezelése (dohányzás, obesitas, stb.) TAG

7 A leggyakoribb vascularis kockázati tényezők krónikus veseelégtelenségben
A. Tradicionális B. Nem tradicionális I. Nem módosítható életkor, nem, öröklődő tényezők, etnikum, kis születési súly. II. Módosítható hypertonia, obesitas, diabetes mellitus, dyslipidaemia, proteinuria, életmód, dohányzás, nagy mennyiségű alkohol fogyasztás, diéta, csökkent fizikai aktivitás. I. Krónikus vesebetegséggel összefüggő csökkent vesefunkció, oxidatív stressz, krónikus gyulladás, renalis anaemia, volumentúlsúly, Ca-P anyagcserezavar, emelkedett húgysavszint, csökkent D-vitamin szint. II. Dialízis kezeléssel összefüggő hypotonia, membrán-biokompatibilitás, high-flux kezelés, Na heparin.

8 Felgyorsult atherosclerosis
A cardiovascularis betegségek kialakulásában szerepet játszó tényezők uraemiás betegeknél Immunhiány (T- és B- sejt, fagocytosis, Ig-képződés Felgyorsult atherosclerosis Uraemia Dyslipidaemia (TG↑, ApoB↑, ApoA1 ↓, HDL↓) Atherogen lipid töredékek (ox_LDL, kis sűrű LDL) Oxidatív stressz (ROS, AGE, AOPP) Alultápláltság Gyulladásos aktivitás ADMA↑ Endothelialis dysfunkctio T B Ab Uraemia TG: triglicerid; HDL: magas denzitású lipoprotein; LDL: alacsony denzitású lipoprotein; ROS: reaktív oxigén származékok; AGEs: fokozott glikolizációs végtermékek; AOPP: a plazmafehérjék fokozott oxidációja; ADMA: aszimmetrikus dimetilarginin Fellström BC et al. Kidney Int. 2003;63(Suppl 84):S204–S206.

9 Lipidrendellenességek gyakorisága vesebetegségben
Összes koleszterin > 6,2 mmol/l LDL-C > 3,3 mmol/l HDL-C < 0,9 mmol/l Triglicerid > 2,3 mmol/l Átlagpopuláció 20 % 40 % 15 % CKD + Nephrosis 90 % 85 % 50 % 60 % CKD 1-4 st. 30 % 10 % 35 % CKD-5 HD 45 % CKD-5 PD 25 % AURORA study (A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in subjects On Regular hemodialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events) Start Q1 2003 20 countries (North America, Europe, Australia) Approx 3000 male and female HD patients Ages years Irrespective of previous history of CV disease and baseline lipids Endpoints Total mortality Cardiovascular events Effects on lipoprotein fractions Inflammatory markers safety issues Mátyus J., Paragh Gy.: Metabolizmus. VIII. évfolyam, különlenyomat május 9 9

10 Krónikus vesebetegségben észlelt dyslipidaemia esetén fokozott figyelmet kell fordítani a proteinuriára, a diabetes kizárására és a gyógyszeres kezelés értékelésére. Dyslipidaemia kezelésénél az általános populációra is érvényes életmódi tanácsok betartása indokolt krónikus vesebetegség esetén is (dohányzás elhagyása, fizikai aktivitás fokozása, optimális testsúly elérése). Hemodializált betegeknél a high flux membránok, LMWH alkalmazása kedvezően befolyásolja a dyslipidaemiát. AURORA study (A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in subjects On Regular hemodialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events) Start Q1 2003 20 countries (North America, Europe, Australia) Approx 3000 male and female HD patients Ages years Irrespective of previous history of CV disease and baseline lipids Endpoints Total mortality Cardiovascular events Effects on lipoprotein fractions Inflammatory markers safety issues 10 10

11 Primer és secunder prevenciós statin vizsgálatok
Kiindulási és elért LDL koleszterin értékei Minél alacsonyabb LDL érték, annál jobb az eredmény Elért LDL-C mg/dL (mmol/L) WOSCOPS – Placebo AFCAPS - Placebo ASCOT - Placebo AFCAPS - LOV WOSCOPS - PRA ASCOT - ATV 4S - SIM HPS - Placebo LIPID - PRA 4S - Placebo CARE - PRA LIPID - Placebo CARE - Placebo HPS - SIM 5 10 15 20 25 30 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) Eseményráta (%) 6 szekunder prevenció primer prevenció SIM - simvastatin PRA - pravastatin ATV - atorvastatin LOV - lovastatin 200 (5.2) PROVE-IT - PRA PROVE-IT – ATV TNT – ATV10 TNT-AV80 A statinok kardiovaszkuláris eseményeket megelőző hatása egyértelműen bebizonyosodott. A kontrollos, követéses klinikai vizsgálatok zömét kardiovaszkuláris események szempontjából fokozott kockázattal terhelt betegek körében végezték. A már fennálló koronária szívbetegségben szenvedő betegeknél nagyszabású randomizált vizsgálatok kimutatták, hogy az LDL koleszterin szint csökkentése körülbelül 1 mmol/l-lel 4-5 évig 21%-kal csökkenti a jelentős vaszkuláris események (koronaria eredetű halál,stroke, infarktus, revascularizatió) kockázatát=minden ötödik esemény elkerülhető. /CTT beteg 4S, WOSCOPS, CARE, PostCABG,AFCAPS, LIPID, GISSI Prevention, LIPS, HPS, Prosper,ALLHAT LLT, ASCOT-LIA, ALERT, CARDS,/ A TNT vizsgálat megerősítette az aggresszívebb koleszterincsökkentés értelmét (LaRosa) Jones: Tex Heart Inst J, 33(2).June –183 alapján Rosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:e-version alapján 11

12 CTT Metaanalízis (170 255 beteg)* = megerősítés:
Minden 1,0 mmol/l-nyi LDL cholesterinszint-csökkenés 20 %-kal mérsékli a jelentős vascularis események évenkénti gyakoriságát Minél alacsonyabb LDL érték, annál jobb az atheroscleroticus események rátája 30% Statin vs control (21 trial) -15% 95% CI 11-18; p<0.0001 25% 20% „More vs Less” (5 trial) Atheroscleroticus események rátája (95% CI) 15% Ábra alapján 10% LDL-C mmol/L 5% 0% 10 20 30 40 A kezelési csoportok közötti LDL-C különbség (mg/dL) *Lancet 2010; 376: 1670–81. 12 12 12

13 A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél
Populáció Terv Elsődleges végpont Időtartam (hónap) Kezelés RRR 95% CI ARR HPS1 n=1329, Cr , CHD, diabetes vagy egyéb elzáródásos artéria betegségek RCT alcsoport, 2 × 2 faktoriális terv Összhalálozás, fő vascularis esemény 60 Simvastatin 40 mg/nap 28% (P<0,05) 11% CARE1 n=1711, CHD, GFR ≤75 ml/min RCT post-hoc alcsoportja CHD halálozás vagy tüneti NFMI 58,9 Pravastatin 40 mg/nap 28% 0,55-0,95 (P=0,02) 4% ALERT1 n=2102 Vesetransz-plantáltak RCT Cardialis halálozás, NFMI cardialis eljárások Fluvastatin mg/nap 17% 0,64-1,06 (P=0,139) NA PREVEND IT1 n=1439, microalbuminuria, GFR ≥60 RCT, 2 × 2 faktoriális terv CV halálozás és hospitalizáció 46 13% 0,49-1,57 (P=0,649) VA-HIT1 n=1046, CHD-s férfiak, CrCl <75 ml/mm Coronaria halálozás, NFMI Gemfibrozil 1,200 mg/nap 27% 0,56-0,96 (P=0,02) 6,3% Statin vizsgálatok Nem statin vizsgálatok ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = coronaria szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = cardiovascularis; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális myocardialis infarctus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatív kockázatcsökkenés. 1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384.

14 A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél (folyt.) Vizsgálat Populáció Terv Elsődleges végpont Időtartam (hónap) Kezelés RRR 95% CI ARR 4D1 n=1255, hemodializált cukorbetegek RCT Cardialis halálozás, fatális stroke, NFMI, vagy stroke 48 Atorvastatin 20 mg/nap 8% 0,77-1,10 (P=0,37) NA OPACH1 n=206, CHD-s hemodializált betegek Összes CV esemény és halálozás 24 n-3 PUFA 1,7 g/nap -3% 0,72-1,48 (P=0,85) TNT2 n=3107, klinikailag bizonyított CHD enyhe vagy közepes CKD-val RCT post-hoc alcsoportja Fő cardiovascularis események előfordulása 60 Atorvastatin 80 mg/nap (Kontroll: Atorva 10 mg/nap) 32% 0,55-0,84 (P=0,0003) 4.1% AURORA3 n=2776, végstádiumú vesebetegség fenntartó hemodialízisen A fő cardiovascularis eseményig eltelt idő 45.6 Rosuvastatin 10 mg/nap 4% 0,84-1,11 (P=0,59) JUPITER4 n=3267, közepes CKD, eGFR <60 ml/min/1,73 m2 MI, stroke, kórházi tartózkodás instabil angina miatt, arteriális revascularisatio vagy cardiovascularis halálozás 22.8 Rosuvastatin 20 mg/nap 45% 0,38-0,82 (P=0,002) Sztatin vizsgálatok Nem sztatin vizsgálatok ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = coronaria szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = cardiovascularis; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális myocardialis infarctus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatív kockázatcsökkenés. 1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384; 2. Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448–1454; 3. Fellstrom BC et al. N Engl J Med. 2009;360:1395–1407; 4. Ridker PM et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1266–1273.

15 A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél (folyt.) Vizsgálat Populáció Terv Elsődleges végpont Időtartam (hónap) Kezelés RRR 95% CI ARR PLANET I1 n=345, cukorbetegek közepes proteinuriával és hypercholesterin-aemiával RCT A vizeletbe kiválasztott fehérje mérése a vizelet fehérje/kreatinin arány változásának értékelésével 12 Rosuvastatin 10 mg/nap Rosuvastatin 40 mg/nap Atorvastatin 80 mg/nap NA PLANET II1 n=345, nem diabeteses betegek közepes proteinuriával és hypercholesterin-aemiával ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = coronaria szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = cardiovascularis; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális myocardialis infarctus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatív kockázatcsökkenés. 1.

16 A lipidcsökkentő klinikai vizsgálatok alapja a CKD populációban
A dyslipidaemia primer kockázati tényező a cardiovascularis betegségek szempontjából, emellett gyakori szövődménye a progresszív vesebetegségnek. A CKD-ban és ESRD-ben szenvedő betegek lipidprofilja kóros, ezért az atherogenesis, a cardiovascularis szövődmények kockázata nagyobb. A lipidcsökkentő vizsgálatok másodlagos elemzései azt jelezték, hogy a statin kezelés javította a CV kimeneteleket a CKD-s betegeknél. A vizsgálatok másodlagos elemzései a CKD progresszió késleltetését is mutatták. Randomizált, placebo-kontrollos statin vizsgálatokra van szükség a CKD-ban és ESRD-ben szenvedő betegeknél. „Evidence from subgroup analysis of several landmark lipid trials supports treating dyslipidemia in mild to moderate patients with CKD, and this group represents the majority of patients with CKD. Currently there is no evidence to support treating hemodialysis patients; however, 2 large trials using statins with hemodialysis patients are underway. Because statins are relatively safe and the evidence for lowering cholesterol to reduce CVD is so overwhelmingly positive in nonhemodialysis patients, it is reasonable to continue treating these patients until future trials are completed.1” although statins reduce lipid levels and prevent cardiovascular disease (CvD) in several patient populations with coronary heart disease, diabetes or hypertension,81 statins have only been shown to be beneficial in patients with mild or moderate CKD (that is, GFr 30–90 ml/min/1.73 m2) and type 2 diabetes. statins may not be beneficial in patients with more advanced CKD (that is, patients with GFr <30 ml/min/1.73 m2 or on dialysis).2” JACC Vol. 51, No. 25, 2008 Harper and Jacobson June 24, 2008:2375–84 Treatment of Dyslipidemia in CKD Declèves, A.‑E. & Sharma, K. Nat. Rev. Nephrol. 6, 371–380 (2010); published online 4 May 2010; doi: /nrneph 16 16 16

17 A statinok hatásának vizsgálata dialízis előtt álló, dializált, transzplantált betegeknél.
A randomizált kontrollált vizsgálatok meta-analizise és meta-regressziója. A statinok szignifikánsan csökkentették a cholesterin szintet ,25-37,32% az LDL-C szintet ,85-38,4% a proteinuriát ,95-0,52 g/nap A GFR-t javult ,32-5,28 %. A halálos cardiovascularis esemény %-kal csökkent. A nem halálos cardiovascularis esemény %-kal csökkent. Az összes halálozás nem változott szignifikánsan. A recent meta-analysis reported that low glomerular filtration rate was associated with an unadjusted relative risk of 2.5 (95% confidence interval 1.4 to 4.3) for cardiovascular events. In adjusted analyses, some of this effect is explained by the high prevalence of traditional risk factors for cardiovascular disease in people with low glomerular filtration rate or albuminuria. Strippoli: BMJ 2008; 1-14. 17

18 AURORA vizsgálat AURORA vizsgálat (Rosuvastatin alkalmazásának vizsgálata rendszeresen hemodializált betegeknél: a túlélés és cardiovascularis események értékelése) Kezdet: I. negyedév 25 ország (Észak-Amerika, Európa, Ausztrália) 280 centrum Kb hemodializált férfi és nőbeteg Életkor: év Függetlenül az esetleges CV betegségtől és kiindulási lipidszintektől AURORA study (A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in subjects On Regular hemodialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events) Start Q1 2003 20 countries (North America, Europe, Australia) Approx 3000 male and female HD patients Ages years Irrespective of previous history of CV disease and baseline lipids Endpoints Total mortality Cardiovascular events Effects on lipoprotein fractions Inflammatory markers safety issues 1. Fellström BC et al. Kidney Int. 2003;63(Suppl 84):S204–S206. 2. Fellström B et al. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2005;6(1):9. 18 18

19 Átlagos LDL koleszterinszint (mg/dl)
AURORA vizsgálat: Rosuvastatin alkalmazásának vizsgálata 3000 hemodializált betegnél Az LDL-C szint változásai 120 P<0,001 Átlagos LDL koleszterinszint (mg/dl) 100 Placebo 80 -43% Rosuvastatin 60 40 20 Átlagos követési idő 3.2 év volt 1 2 3 4 5 A randomizáció óta eltel idő (év) A kockázatnak kitett betegek száma Placebo Rosuvastatin Fellström BC et al. N Engl J Med. 2009;360(14):

20 AURORA vizsgálat: Az elsődleges végpont kumulatív incidenciája
40 Placebo Rosuvastatin Az elsődleges végpont kumulatív incidenciája (%) 35 30 25 20 15 Esélyhányados, 0,96 P=0,59 10 5 1 2 3 4 5 A randomizáció óta eltelt idő (év) A kockázatnak kitett betegek száma Placebo Rosuvastatin Az elsődleges végpont az első fő cardiovascularis esemény volt. Fellström BC et al. N Engl J Med. 2009;360(14):

21 AURORA Összefoglaló értékelés
A rosuvastatin a hemodialízis alatt álló betegekben nem csökkentette a cardiovascularis halálozást a szignifikáns LDL-Ch csökkentés ellenére. A nem fatális myocardialis infarctusok aránya szignifikáns módon (16 %-kal) csökkent. Ezekben a betegekben az LDL cholesterinszint csökkentése nem csökkenti szükségképpen a cardiovascularis rizikót. Felmerülő kérdések: Hemodialízis alatt álló betegek cardiovascularis betegsége eltér más betegekétől, a statinkezelés hatástalanná válik a vesefunkció romlásával? ..és ha igen, vajon milyen stádiumtól? Fellström BC et al. N Engl J Med. 2009;360(14):

22 A dializált betegek átlagpopulációtól eltérő
cardiovascularis rizikófaktorai Hemodializált betegeknél az LDL-C koncentrációja lehet normális, de minőségi összetétele változik, megnő a nagy atherogenitású, kicsiny denz-LDL particulumok mennyisége. Veseelégtelenségben a dyslipidaemia mellett egyéb rizikófaktorok (Ca-P anyagcsere zavara, anaemia, hypertonia, BKH, sympathicus aktivitás fokozódás, volumenváltozás, dialízis beavatkozás, stb.) is szerepet játszanak a vascularis szövődmények kialakulásában. AURORA study (A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in subjects On Regular hemodialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events) Start Q1 2003 20 countries (North America, Europe, Australia) Approx 3000 male and female HD patients Ages years Irrespective of previous history of CV disease and baseline lipids Endpoints Total mortality Cardiovascular events Effects on lipoprotein fractions Inflammatory markers safety issues 22 22

23 Cardialis halálozás ESRD
A halálozás 67 %-a arrythmiával függ össze

24 Cardialis mortalitás haemodializált populációban
A halálozás 52 %-a arrythmiával függ össze

25 Mortalitás okai PD-s betegeknél
Összhalálozás 48 %-ban cardialis eredetű arrythmia 19,8 %-ban

26 JUPITER vizsgálat: A cardiovascularis események kumulatív incidenciája CKD-ban szenvedő vagy nem CKD-s betegeknél (elsődleges végpont – CV halálozás, MI,stroke hospitalizáció revascularizáció) 0,15 CKD, Placebo 0,10 Kumulatív incidencia Nincs CKD, Placebo CKD, Rosuvastatin 0,05 Nincs CKD, Rosuvastatin 1 2 3 4 Utánkövetés (év) Kockázatnak kitett személyek száma CKD Rosuvastatin 1,638 1,574 1,538 1,281 871 550 352 247 129 39 Placebo 1,629 1,557 1,510 1,234 838 516 345 243 131 40 Nincs CKD 7,259 7,054 6,871 5,256 3,020 1,407 1,000 736 409 118 7,269 7,061 6,840 5,272 3,033 1,447 988 712 400 134 CKD = krónikus vesebetegség Ridker PM. JACC. 2010:55;1266–1273. 26 26 26

27 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie) A vizsgálat háttere és célkitűzése
Nephropathia kialakulása esetén a cukorbetegek cardiovascularis mortalitása és morbiditása számottevően megnő. A nem inzulin dependens dialízisre szoruló cukorbetegeknek bármely csoporthoz képest a legnagyobb a cardiovascularis mortalitásuk. Nincsenek prospektív adatok a statinok hatásáról 2-es típusú diabeteses, végstádiumú veselégtelenségben szenvedő, hemodialízisre szoruló betegekről. 4D: Az atorvastatin cardiovascularis eseményekre kifejtett hatásai hemodializált 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Wanner et al. N Engl J Med. 2005;353:238.

28 4D Az atorvastatin cardiovascularis eseményekre kifejtett hatásai hemodialízált 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél Vizsgálati terv 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek (N=1255) Beválasztási kritériumok: éves <2 éve hemodializált betegek Kizárási kritériumok: Éhezési szérum LDL szint< 2.1 mmol/L vagy >4.9 mmol/L Triglicerid szint > 11.3 mmol/L Májfunkció >3× NFH Hematológiai betegség ESDR-rel nem összefüggő betegség Vascularis beavatkozás, CHF vagy MI a beválasztás előtt < 3 hónappal Sikertelen vesetranszplantáció Kezelésre rezisztens hypertonia R A N D O M I Z Á C Ó n=619 Atorvastatin (20 mg/nap) * Placebo A nem inzulin dependens dialízisre szoruló cukorbetegeknek bármely csoporthoz képest a legnagyobb a kardiovaszkuláris mortalitásuk: szeres az átlagpopulációhoz képest. n=636 6 hét kimosási periódus Multicentrikus (178 centrum), placébókontrollos, kettős vak, véletlen besorolásos vizsgálat *Ha a követés során az LDL-Ch értéke 1.3 mmol/L alá csökkent, a dózist 10 mg-ra csökkentették. CHF= congestív szívelégtelenség; ESRD= végstádiumú vesebetegség; MI= myocardialis infarctus Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248. 28

29 4D vizsgálat Eredmények: Az LDL-C szint változásai
Az LDL-C szint átlagos változása 4 hét múlva Atorvastatin: -42 % Placebo: -1.3 % Placebo Atorvastatin Kiindulás 42% (LDL-Ch 1.86 mmol/L Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248.

30 4D vizsgálat Az elsődleges összesített végpont kumulatív incidenciája
Esélyhányados: 0,92; 95% CI 0,77-1,10; P=0,37 Placebo Atorvastatin - 8% Elsődleges végpont: A cardialis okból bekövetkezett halálozás, nem fatális MI és stroke összesítése. A placebo és atorvastatin csoport átlagos utánkövetése 4,0 és 4,08 év volt Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248. 30 30 30

31 4D Összefoglaló értékelés
Az atorvastatint szedő csoportban érdemi mellékhatás nem mutatkozott. Ez a tanulmány azt igazolta, hogy napi 20 mg atorvastatin ebben a betegkörben biztonsággal alkalmazható. A vizsgálat fontos tanulsága, hogy előrehaladott veseszövődményben és 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek körében a statinkezelés (20 mg Atorvastatin) már nem eredményez nagyobb cardiovascularis kockázat-csökkenést, s nincs befolyással a mortalitás alakulására. E betegcsoportban sokkal korábban, a veseszövődmény végstádiuma előtt kell kiaknázni a statinkezelésben rejlő előnyöket (Stage 1,2,3) Wanner et al. N Engl J Med. 2005;353:238.

32 ALERT vizsgálat 92%, 6.7 év Kiterjesztési fázis Placebo
Alap vizsgálati fázis (ALERT) Kiterjesztési fázis R A N D O M I Z ÁCIÓ Cyclosporinnal kezelt RTR (N=2102) Beválasztási kritériumok: Stabil graft működés és mg/dl összkoleszterin szint A beteg nem kap statin kezelést Kizárási kritériumok: Myocardialis infarctus a közelmúltban Familiáris hypercholesterinaemia Akut kilökődés 3 hónapon belül Becsült várható élettartam < 1 év n=1050 n=605 Fluvastatin (40 mg/nap) IR, naponta 4x vagy naponta 2x* Fluvastatin† (80 mg/nap) ER, naponta 4-szer Placebo Fluvastatin† (80 mg/day) ER, q.d. n=1052 n=605 1 5/6 1 2 Elsődleges végpont: Az első fő nemkívánatos cardialis eseményig eltelt idő Másodlagos végpont: 80 mg elhúzódó felszabadulású fluvastatin biztonságossága és hatékonysága vesetranszplantált betegeknél ALERT= Assessment of Lescol in Renal Transplantation; RTR= vesetranszplantáció IR= azonnali felszabadulás; ER= elhúzódó felszabadulás *A betegek kezdetben 40 mg fluvastatint kaptak (IR, naponta 4-szer), és 2 év múlva 40 mg-ra emelték (IR, naponta 2-szer) az alapvizsgálatok kapcsolatot mutattak az LDL koleszterin szint elérése és a CV események csökkenése között †A naponta 2-szer 40 mg fluvastatint vagy placebót kapott betegeket 80 mg fluvastatinra váltották (ER, naponta 4-szer) Holdaas H et al. Am J Transplant. 2005;5(12):2929–2936. 32 32 32

33 LDL koleszterin (mmol/l)
ALERT: Az LDL-C szint átlagos változása (SD) a kiindulási értékhez képest Placebo Fluvastatin LDL koleszterin (mmol/l) - 32% 32% Hónap Holdaas H et al. Lancet. 2003;361(9374):2024–2031. 33

34 ALERT: Elsődleges végpont és a szívhalál, mint másodlagos végpont
Fluvastatin Placebo Elsődleges végpont P=0,139 Szívhalál P=0,031 - 17% - 38% 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 A randomizáció óta eltelt idő (év) Elsődleges végpont: Az első fő nemkívánatos cardialis eseményig eltelt idő Kockázatnak kitett betegek száma Placebo 1052 1018 972 929 878 819 17 Fluvastatin 1050 1009 974 930 885 791 14 1052 1018 972 929 878 819 17 1050 1009 974 930 885 791 14 Holdaas H et al. Lancet. 2003;361(9374):2024–2031.

35 Kumulatív incidencia (%)
ALERT kiterjesztési vizsgálat: Elsődleges végpont 2102 cyclosporinnal kezelt transzplantált beteg Elsődleges végpont P=0,036 Placebo Fluvastatin ( 80mg) -21% Kumulatív incidencia (%) Év A kockázatnak kitett betegek Fluvastatin 1050 1009 974 930 885 836 755 691 Placebo 1052 1018 972 929 878 846 743 679 Elsődleges végpont: Az első fő nemkívánatos cardialis eseményig eltelt idő Holdaas H et al. Am J Transplant. 2005;5(12):2929–2936.

36 ALERT kiterjesztési vizsgálat: Szívhalál vagy definitív nem fatális MI
P=0,014 Placebo Fluvastatin -29% Kumulatív incidencia (%) Év Kockázatnak kitett betegek Fluvastatin 1050 1031 1008 973 938 891 811 746 Placebo 1052 1030 1002 971 935 911 820 761 Holdaas H et al. Am J Transplant. 2005;5(12):2929–2936.

37 Erőteljes koleszterinszint csökkentés az ABSZORPCIÓ és a SZINTÉZIS együttes gátlásával4
A statinok csak az egyik koleszterinforrást gátolják.4 További, jelentős mértékű koleszterincsökkentés csak a két koleszterinforrás – abszorpció és szintézis – együttes gátlásával érhető el.4 4. Shepherd J. Eur Heart J Suppl 2001; 3 (suppl. E): E2–E5 5. Bays H. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11: 1587–604. 37 37

38 A SHARP az UK-HARP-I és UK-HARP-II eredményein alapul
O M I Z Á C Ó Diagnosztizált CKD-ban szenvedő betegek Beválasztási kritériumok: ≥18 éves dialízis előtt álló betegek kreatinin szint ≥1,7 mg/dl, hemodializált, peritoneális dialízissel kezelt vagy vesetranszplantált betegek Fő kizárási kritériumok: Akut uraemia a közeli kórtörténetben Krónikus májbetegség a kórtörténetben Aktív izombetegség CK szint >3× NFH Korábbi nemkívánatos reakció statinnal szemben vagy túlérzékenység az aszpirinnel szemben Jelenlegi kezelés ellenjavallt gyógyszerrel Placebo N=224 UK HARP I1 N=448 Simvastatin (20 mg/nap) N=224 R A N D O M I Z Á C Ó Simvastatin (20 mg/nap) N=102 UK HARP II2 N=203 Ezetimib+Simvastatin (10/20 mg/nap) N=101 1Elsődleges elemzések: a vér lipidszintjeinek változása a kiinduláshoz képest az 1., 3., 6., 9. és 12. hónapban 2Elsődleges elemzések: a vér lipidszintjeinek változása a kiinduláshoz képest az 1., 3. és 6. hónapban

39 LDL-C szint csökkenés az UK HARP-I és HARP-II vizsgálatokban
UK HARP-I Placebo 3,5 UK HARP-I Simvastatin UK HARP-II Simvastatin UK HARP-II Simvastatin + ezetimib 3,0 2,5 LDL koleszterinszint (mmol/l) 2,0 1,5 Randomizáció 3. hónap 6. hónap 12. hónap Vizit Adapted from Landray M et al. Am J Kidney Dis. 2006;47:385–395.

40 Eredmények a két koleszterinforrás együttes gátlásával
Több, kisebb vizsgálat ezetimibbel: biztonságos és jól tolerálható mérsékelt és súlyos veseelégtelenségben, csökkent GFR esetén nem kell dózist csökkenteni. UK-HARP II (United Kingdom Heart and Renal Protection II) studyban részt vett 203 beteg (152 beteg predialízis stádiumban volt, 18 beteg peritoneális, 33 beteg hemodialízis kezelésben részesült) kezelésének eredményei: 20 mg/nap simvastatin vs. 20 mg simvastatin + 10 mg/nap ezetimib. Az ezetimibet is kapó csoportban 21 % nagyobb fokú LDL (p= ) csökkenés a monotherápiához képest. Ezetimib adása nem növelte a nemkívánatos eseményeket. Harper and Jacobson JACC Vol. 51, No. 25, 2008 Treatment of Dyslipidemia in CKD June 24, 2008:2375–84

41 SHARP vizsgálat 18 országban, 380 intézményben történt a vizsgálat.
A vizsgálatban résztvevő betegek száma volt, közülük részesült dialízis kezelésben. A betegek 23%-a diabeteses beteg volt. A vizsgálatban a betegek simvastatin + ezetimib terápiában részesültek. A randomizáció állapotában az elemzés külön történt a dializált és a nem dializált betegcsoportban. AURORA study (A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in subjects On Regular hemodialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events) Start Q1 2003 20 countries (North America, Europe, Australia) Approx 3000 male and female HD patients Ages years Irrespective of previous history of CV disease and baseline lipids Endpoints Total mortality Cardiovascular events Effects on lipoprotein fractions Inflammatory markers safety issues 41 41

42 SHARP vizsgálat Randomizáció (9438) Eze/simvastatin (4193)
Placebo (4191) Randomizáció (886) Eze/simvastatin (4650) Placebo (4620)

43 Súlyos atheroscleroticus események
SHARP Kulcs végpont: Súlyos atheroscleroticus események 25 Risk ratio 0.83 (0.74 – 0.94) Logrank 2P=0.0022 20 Placebo 15 Eze/simv Súlyos atheroscleroticus események (%) 10 5 1 2 3 4 5 Év

44 A SHARP vizsgálat eredményeinek illeszkedése
az új CTT analízishez Minél alacsonyabb a koleszterinszint, annál kisebb a cardiovascularis rizikó 30% Statin vs control (21 trial) 25% SHARP 17 % rizikó- csökkenés 20% „More vs Less” (5 trial) Atheroscleroticus események rátája (95% CI) 15% SHARP 32 mg/dL 10% (=0.83 mmol/L) alapján 5% 0% 10 20 30 40 A kezelési csoportok közötti LDL-C különbség (mg/dL) 44 44 44

45 SHARP: Nagy vascularis - atheroscleroticus események
Eze/simv Placebo RR & 95% CI (n=4650) (n=4620) Nagy coronaria esemény 213 (4.6%) 230 (5.0%) Ischaemiás stroke 131 (2.8%) 174 (3.8%) Revascularisatio 284 (6.1%) 352 (7.6%) Nagy atheroscleroticus esemény 526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.5% SE 5.4 csökkenés (p=0.0022) Egyéb cardialis halál 162 (3.5%) 182 (3.9%) Haemorrhagias stroke 45 (1.0%) 37 (0.8%) Egyéb nagy vascularris esemény 207 (4.5%) 218 (4.7%) 5.4% SE 9.4 csökkenés (p=0.57) Nagy vascularis esemény 701 (15.1%) 814 (17.6%) 15.3% SE 4.7 (p=0.0012) 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Eze/simv jobb Placebo jobb

46 SHARP vizsgálat eredményei
Az ezetimib/simvastatin hatására létrejött 0,82 mmol/l-es LDL cholesterin csökkenés 16,5 %-kal csökkentette a nagy atheroscleroticus események, 15,3 %-kal a nagy cardiovascularis események gyakoriságát. A vizsgálat igazolta a ezetimib/simvastatin kombináció hatékonyságát. Miután a korábbi vizsgálatokban a statinok egymagukban nem voltak eredményesek ebben a betegpopulációban, a kombináció az ezetimib szerepét új megvilágításba helyezte. Az ezetimib/simvastatin kombinációs kezelés mellett súlyosabb mellékhatást nem észleltek. AURORA study (A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in subjects On Regular hemodialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events) Start Q1 2003 20 countries (North America, Europe, Australia) Approx 3000 male and female HD patients Ages years Irrespective of previous history of CV disease and baseline lipids Endpoints Total mortality Cardiovascular events Effects on lipoprotein fractions Inflammatory markers safety issues 46 46

47 IV. Magyar Cardiovascularis Konszenzus Konferencia 2009.11.06.
Ha életmód-változtatás után a lipoprotein/lipid értékek a célérték felett maradnak, vagy a cardiovascularis tünetektől mentes állapotban a kockázat ≥5% (SCORE táblázat), akkor gyógyszeres kezeléssel való kiegészítés javasolt. Primer terápiás cél az LDL koleszterin, amelynek csökkentésében hypercholesterinaemia esetén a statinok, illetve statin és ezetimib alkalmazása preferálandó. Amennyiben hypertriglyceridaemia észlelhető, anyagcsere-állapottól függően kombinációs antilipidaemiás terápia választandó (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, ω-3 zsírsavak). A célérték elérésének prioritása mellett kívánatos az LDL-Ch-szint >50%-os és 2 mmol/l alá csökkentése az atherosclerosis regressziójának eléréséhez, intenzív statin- vagy kombinációs terápiával. Igen nagy kockázat, akut coronariaszindróma és stroke esetén a Ch-értéktől függetlenül intenzív, hatékony statinkezelés javasolt. Forrás: Ajánlás a koszorúér eredetű, agyi károsodást okozó és perifériás érbetegségek kockázatának becslésére, megelőzésére és kezelésére IV. Magyar Cardiovascularis Konszenzus Konferencia 47 47

48 Köszönöm megtisztelő figyelmüket !

49 KEEP program: Összmortalitás a CKD és CVD állapot szerint
10 20 30 0,85 0,90 0,95 1,00 Túlélési valószínűség Hónap Nem-CKD/Nem-CVD CKD CVD CKD + CVD McCullough PA et al. Arch Intern Med. 2007;167: CKD = krónikus vesebetegség; CVD = cardiovascularis betegség; KEEP = Kidney Early Evaluation Program. 49 49

50 A cardiovascularis halálozás az ESRD-ben szenvedő betegeknél
25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85 0,001 0,01 0,1 1 10 100 ÁP, férfi ÁP, nő ÁP. fekete ÁP, fehér Dialízis, férfi Dialízis, nő Dialízis, fekete Dialízis, fehér Transzplantáció Éves halálozás (%) Életkor (év) Adapted from Foley RN et al. Am J Kidney Dis. 1998;32(5 Suppl 3):S112–S119.