A lipidanyagcsere kezelésének új kihívásai

Az előadások a következő témára: "A lipidanyagcsere kezelésének új kihívásai"— Előadás másolata:

1 A lipidanyagcsere kezelésének új kihívásai
Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, klinika igazgató, centrumelnök DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

2 A lipidanyagcsere kezelésének új kihívásai
Dr. Paragh György Debreceni Egyetem OEC I.sz. Belgyógyászati Klinika

3 Krónikus vesebetegség előrejelzője CVD
Age-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr) Premature cardiovascular death, not just ESRD, is a major risk for people with CKD. Recent studies have tightened the epidemiological link between CKD and CVD. These studies have reported a graded, inverse relation between initial renal function and subsequent risks of death and complications from cardiovascular disease. Some say, “Only the lucky CKD patients reach ESRD.” Becsült GFR (mL/min/1.73 m2) Go AS: N Engl J Med 2004;351:

4 USA: A dializált betegek kardiovaszkuláris mortalitása 65.1%
A dializált betegek több, mint 50%-a halt meg kardiovaszkuláris komplikáció miatt ( ) USA: A dializált betegek kardiovaszkuláris mortalitása 65.1% Olaszország, UK: Az AMI szer gyakoribb veseelégtelenségben, mint az átlag populációban. Raine AEG et al. Nephrol Dial Transplant 1992; 7(suppl. 2):7-35

5 A legtöbb krónikus vesebetegben nem alakul ki veseelégtelenség, mert a veseelégtelenség kifejlődése előtt meghal kardiovaszkuláris betegségben. CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

6 speciális rizikófaktorok:
hypertonia dohányzás diabetes mellitus hyperlipidaemia speciális rizikófaktorok: calcium foszfor parathormon homocystein systémás gyulladás NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:

7 Össz-cholesterin LDL-C HDL-C Triglycerid
>240 mg/dL >130 mg/dL <35 mg/dL >200 mg/dL (6.21 mmol/L) (3.36 mmol/L) (0.91 mmol/L) (2.26 mmol/L) Általános populáció % % % % Chr. veseelégtelenség % % 50% % nephrosis szindrómával Crh. veseelégtelenség % % 35% % nephrosis szindróma nélkül CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

8 Krónikus veseelégtelenség
LPL E LPL VLDL LDL-R LDL-RRP máj IDL máj B100 B-100 E C LDL LDL-R ps. 1/VLDL szintézis nő 2/Csökkent TG lebontás 3/LPL aktivitás csökken 4/HL aktivitás csökken 5/LCAT aktivitás csökken 6/apoCII/apoCIII csökken 7/Hyperparathyreosis B100 Triglicerid cholesterin HDL Beisiegel U. Eur Heart J. 1998, 19 (Suppl); A20-A23 Attman P.O.: Nephron. (1991) Parsy D.:Nephrol. Dial. Transplant (1988)

9 A HDL csökkenésének feltételezett mechanizmusa hypertrigliceridaemiában
 TG tartalom  CE tartalom TG  Apo AI kötődés CETP  HDL méret HL HDL CE Trigliceridben gazdag Partikulumok:  VLDL  Kilomikron  LDL Fokozott HDL clearance

10 LCAT CETP LPL HL HDL3 SR-BI HDL TG CE CE HDL2 HDL változás HL
Genetikus eltérés HDL változás HDL3 Chol p.sejt chy VLDL foszfolipid apolipoprotein LPL LCAT CE Horowitz és mtsai azt igazolták, hogy a triglyceridben gazdag HDL fokozza az apoA1 frakcionális katebolikus rátáját azáltal, hogy a lipázhoz való affinitása nő. Horowitz BS: J Clin Invest 1993; 91: A krónikus vesebetegeknél a vizeletben észlelhető apoA1 szint magasabb és a HDL triglycerid tartalma is magasabb. Ezeknél a betegeknél az apoA1 nagyobb százaléka könnyebben disszociál és így könnyebben ürül ki a vesén keresztül. IDL VDL HDL TG LDL Brites F, D: Diab.Res. And Clin Pract 2007; 75: CETP CE HL Tg, Foszfolipid hidrolízis Kis HDL HDL2 CE Máj SR-BI

11 Keringés LDL koncentráció  oxLDL
Növekedett glomeruláris LDL oxLDL Magil AB: Kidney Int 43: , 1993 Lee Hs: Kidney Int 54: , 1998

12 Koleszterin gazdag táplálék
Glomerulus macrophag beáramlás foam sejt képződés Lu J. J Nutr 2003;133:

13 LDL VLDL Cytokin mediálta Glomeruláris monocyta infiltráció MCAP-1
Keane WF: Am J Nephrol 8: , 1988 Kamanna VS: Curr Opin Nephrol Hypertens 6: , 1997 Vaziri ND: Kidney Int 50: , 1996 Vaziri ND: Kidney Int 48: , 1995 Kamanna VS: Lab Inves 74: , 1996

14 LDL receptor SR-A SR-B1 CD36/SR-B2 expresszálnak MEZANGIÁLIS SEJTEK
Ruan XZ. Kidney Int 2001;60:

15 Sejtproliferáció  fokozott DNS synthesis jelzője.
Mesangiális sejt 24 óráig inkubálták 2.5 g/ml  20 g/ml Különböző cc. LDL-lel oxLDL-lel 3H-tymidin felvétel nő. Sejtproliferáció  fokozott DNS synthesis jelzője. Bassa BV: J Am Soc Nephrol 9: , 1998

16 MEGVÁLTOZOTT MC MÁTRIX
OXIGÉN SZABAD GYÖKÖK MC SÉRÜLÉS MC MC PROLIFERÁCIÓ MONOKINEK (IL-1,TNF,PDGF) MEGVÁLTOZOTT MC MÁTRIX CHOLESTERIN MEGVÁLTOZOTT GLOMELURÁLIS EIKOZANOID EGYENSÚLY OXIGÉN SZABAD GYÖKÖK GMO ABNORMÁLIS GLOMERULÁRIS HEMODINAMIKA Diamond J.R. : Kidney Int.,1991.

17 szérum lipid csökkenés
Zucker Obes patkányokban glomerulosclerosis fejlődik ki proteinuriával. a betegség progresszió proteinuria szérum lipid csökkenés Maddox DA. Kidney Int 2002;62:

18 Nem vesebetegek körében végzett nagy tanulmányok post hoc analízisei
Vizsgálat Esetszám Vesefunkció CARE, LIPID, WOSCOPS 18569 8% GFR javulás mérsékelt vesefunkció beszűkülésnél 34% javulás HPS 4.400 DM nem DM vese funkcióromlás csökkent creatinin alacsonyabb statin szedőknél Rosuvastatinnal végzett vizsgálat 7456 8 hét után GFR szignifikánsan emelkedett, 3.8 évig adva a statint az emelkedés még kifejezettebb Tonelli M: J Am Soc Nephrol 2003;14: Heart Portection Sutdy Collaborative Group. Lancet 2002;360:7-22. Vidt D: Cardiology 2004;102:52-60.

19 Vesebetegek körében végzett prospektív tanulmányok
Vizsgálat Betegek Vesefunkció Fried és mtsai metaanalízis ( között tanulmányok) Diabeteses nephropathia és glomerulonephritis GFR csökkenés szignifikánsan mérséklődött statin kezelt csoportban Bianchi és mtsai 56 beteg, kiindulási GFR 50 ml/perc, napi 2.2 g fehérjeürítés, ACE gátló, vagy ARB kezelés + statin vagy placebo GFR csökkenés mértéke szignifikánsan alacsonyabb volt a statinszedő csoportban, proteinuria 57%-kal csökkent Dijk és mtsai 10 normocholesterinaemias beteg, simvastatin, vagy placebo statinszedő csoportban GFR szignifikánsan nőtt Tonolo és mtsai 26, 2-es típusú DM microalbuminuriaval, 10 hónapos kezelés, simvastatin, statin abbahagyása cholesterinamin kezelés, azonos mértékű lipidcsökkentés statin mellett csökkent a proteinuria, GFR szignifikánsan nem változott Lee és mtsai Kano és mtsai 63 proteinurias, normolipidaemias beteg, pravastatin kezelés, 6 hónap 30 IgA nephropathias gyerek, és 36 minimal change glomerulonephritis proteinuria csökkent proteinuria, hematuria csökkent, vesefunkció javult Fried LF: Kidney Int 2001;59:260-9., Ruggenenti P: Lancet 2001;357: , Bianchi S: Am J KIdney Dis 2003;41: , Lee TM: Hypertension 2002;40:67-73., Kano K: Clin Nephrol 2003;60:85-9. , Kano K: Clin Nephrol 2005;63:74-9.

20 Végstádiumú vesebetegségek és a statinok
Vizsgálat Betegek Kardiovaszkuláris változás Seliger és mtsai hemodializált 36%-kal csökkent a kardiovaszkuláris halálozás a statint szedők körében a nem szedőkhöz képest German Diabetes and Dialysis Study 4 évig 20 mg atorvastatin, szignifikáns LDL kardiovaszkuláris halálozás, AMI, stroke, nem változott szignifikánsan, az 1.6 és 4 mmol/l közötti LDL-nél nem javasolják a kezelést Seliger SL: Kidney Int 2002;61: Wanner C: N Engl J Med 2005;353:

21 A statinok szignifikánsan csökkentették
50 tanulmány metaanalízise 30144 beteg krónikus vesebetegeket kezeltek (pre dialízis, dialízis, transzplantált) A statinok szignifikánsan csökkentették a koleszterin szintet 47,25-37,32% az LDL-C szintet 47,85-38,4% a proteinuriát 0,95-0,52 g/nap GFR-t javult ,32-5,28% A halálos kardiovaszkuláris esemény 19-27%-kal csökkent, a nem halálos kardiovaszkuláris esemény 22-27%-kal csökkent. Az összes halálozás nem változott szignifikánsan. Strippoli: BMJ 2008; 1-14.

22 Veseátültetett betegek körében végzett statintanulmányok
Vizsgálat Betegek Vesefunkció Katznelson és mtsai 24 beteg, 4 hónapos pravastatin kezelés cholesterin, és biopsziával igazolt rejekciószám csökken Holdaas és mtsai 182 beteg, 40 mg fluvastatin, vagy placebo cholesterin csökken a fluvastatin csoportban, rejekcióban nincs szignifikáns különbség ALERT vizsgálat 2102 beteg, 5.1 évig fluvastatin kezelés, LDL 32%-kal csökkent szíveredetű halál, nem halálos AMI, a coronaria intervenció, GFR, rejekció nem változott szignifikánsan Kobashigawa JA: N Engl J Med 1995;333:621-7., Johnson BA: Am J Respir Crit Care Med 2003;167: , Katznelson S: Transplantation. 1996;61: , Holdaas H: Kidney Int 2001;60: , Holdaas H: Kidney Int 2001;60: , Fellstrom B: Kidney Int 2004;66:

23 Atorvastatin Monocyta chemoatractan protein (MCP-1)
HMG-CoA reduktáz Atorvastatin statin Mevalonát Geranyl-PP Monocyta chemoatractan protein (MCP-1) Interleukin-8 (IL-8) Macrophag infiltráció MMP-3 expresszió Cyclooxygenáz-2 expresszió (COX-2) Farnesyl-PP Squalene Ubiquinon Dolichol Bustos C: J Am Coll Cardiol 1998; 32: Hernández-Presa MA: Atherosclerosis 2002; 160:

24 A sztatinok pleiotróp hatásai
↓ sejtes infiltráció ↑ kollagén, simaizomsejt Plakkstabilitás ↓ endothelin-1 ↑ eNOS, miokardiális perfúzió, a vasa vasorum védelme Endothel diszfunkció ↓ szöveti faktor, PAI-1 ↑ EC fibrinolitikus aktivitás, tPA, eNOS, adenozin Antithrombotikus ↓ NF-kB, IL-1, TNF, Leukocyta EC aktiváció, CRP Antiinflammatorikus ↓ IFN indukálta MHC II, Makro/T-sejt aktiváció, LFA-1 aktivitás Immunmoduláns ↓ NAD(P)H oxidáz, Szuperoxid anion, LDL oxidáció ↑ szabadgyökkötők Antioxidáns ↓ CRP, komplement károsodás ↑ eNOS, PI-3/Akt Citoprotektív ↑ PI-3 kináz/Akt Keringő EPC Angiogenezis DeGraba TJ: Srtoke 2004, 35:

25 A HMG-CoA reduktáz gátlók vesekárosodást csökkentő hatásai
A/ plasma lipoprotein csökken 1/ mesangiális lipoprotein lerakódás csökken 2/ csökken a mesangiális sejt proliferációja 3/ csökken a Monocita, makrofág felszaporodás és az általuk termelt cytokinek és növekedési faktorok 5/ csökken a glomeruláris kapilláris nyomás B/ csökken a non-sterol, isoprenoidok termelése Keane W. F.: Kidney Int. (1990) Kaplan R.: J. Clin. Invest (1990)

26 Tolerabilitás és biztonság – Renális hatások A proteinuria fajtái
Glomeruláris proteinuria Tubuláris proteinuria Normal Vér Vér Vér Glomerulus Tubulus Mielőtt rátérnénk a rosuvastatin klinikai programja során észlelt vesehatások tárgyalására, fontos, hogy felfrissítsük tudásunkat a vese élettanáról és a proteinuriáról. A proteinuria előfordulása a népességben 10% körül van vizelet stixes szűrések alapján A proteinuria lehet funkcionális (pl. terhelési vagy terhességi) vagy organikus A proteinuria lehet glomeruláris vagy tubuláris eredetű A glomeruláris proteinuriát az albumin és más, nagyobb molekulatömegű fehérjék átfiltrálódása okozza A tubuláris proteinuria oka az, hogy csökken a normálisan is filtrálódó kisebb molekulatömegű fehérjék reabsorptioja (pl. az albuminé) Az ábra bal oldalán a normális veseműködés látható, ahol filtrálódnak ugyan alacsonyabb molekulatömegű fehérjék, de a tubulusból ezek aktív transporttal eltávolításra kerülnek. Középen a glomeruláris károsodás látható, ahol a károsodott glomerolus átenged olyan elemeket a vérből, pl. nagy molekulatömegű fehérjéket, amelyek ép vese mellett nem filtrálódnak. Jobb oldalon a glomerolus működése megtartott, de a filtrálódott alacsony molekulatömegű fehérjék nagyobb része nem kerül reabsorptiora, hanem a tubuluson áthaladva a vizelettel kiürül. Mivel az albumin ép viszonyok mellett a proximális tubulusból reabsorbealódik, tubuláris proteinuria során kisfokú albuminuriát észlelünk. Húgyhólyag Bomlástermékek Magas molekulatömegű fehérjék (köztük nagymennyiségű albumin) Alacsony molekulatömegű fehérjék (köztük kevés albumin)

27 A Megalin és Cubulin receptorok szerepe a proteinúriában
NH2 cubilin megalin Albumin Ig könnyűlánc Hemoglobin mioglobin apoAI Transferrin Clara sejt szekretoros fehérje Béta-2-mikroglobulin Alfa-1-mikroglobulin Inzulin, Parathormon Amiláz, Prolaktin Thyreoglobulin Citokróm C Lipoprotein lipáz Stb… Receptor asszociált fehérje internalizáció NH2 Apikális sejtmembrán COOH Christensen, et al Pediat Nephrol 2003

28 A dyslipidaemiák kezelésének ajánlott algoritmusa
krónikus vesebetegségben Dyslipidaemia Cél Kezdeti terápia Későbbi terápia Egyéb gyógyszeres alternatíva Tg >5.6 mmol/l Tg <5.6 mmol/l Életmód vált. Életmód vált. + fibrát v. niacin Fibrát v. niacin LDL mmol/l LDL <2.6 mmol/l Életmód vált. + kisdózisú statin statin v. niacin LDL >3.3 mmol/l Életmód vált. + max. dózisú statin Tg >2.3 mmol/l és non-HDL >3.3 mmol/l Non-HDL <3.3 mmol/l NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285: Chan CM Ann Acad Med Singapore 2005; 35:31-35.

29 A statinok és a fibrátok lipid hatásai
LDL-koleszterin csökkentése +++ + Triglycerid csökkentése HDL-koleszterinszint emelése ++ Posztprandiális lipidaemia csökkentése Az LDL-profil javítása  A lipoprotein-oxidáció megelőzése

30 Fibrátok maximális dózisa csökkent vesefunkció esetén
GFR szin (ml/min/1.73 m2) Fibrát >90 60-90 15-59 <15 Bezafibrát 3x200 2x200 200 Elkerülni Clofibrát 2x1,000 1,000 500 Ciprofibrát ? Fenofibrát 201 134 67 Gemfibrozil 2x600 Beto J: Am J Transplant 2004; 4(Suppl. 7):13-53

31 Ajánlott napi statin dózis
GFR szint (ml/min/1.73 m2) Statin >30 >30 v. dialízis Cyclosporinnal Atorvastatin 10-80 mg 10-40 mg Fluvastatin 20-80 mg Lovastatin Pravastatin 20-40 mg Simvastatin NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:

32 A kombinált terápia dózisfüggő modellje: Terápiás és toxikus hatás
statin + nikotinsav statin + fibrát statin + ioncserélő gyanta Gyógyszer A+ Gyógyszer B Terápiás hatás (összegződés) statin + ezetimib % Maximális hatás Gyógyszer B Toxikus hatás (nem összegződik) Gyógyszer A When an initial dose of a single agent in any condition is effective, but not effective enough, the clinician must decide whether to increase the dose of the first-line therapy or add a second agent. Combination therapy theoretically allows the prescriber to target different elements of the underlying pathology and to achieve broader symptomatic control. However, the relative benefits of combination drug therapy depend on whether the response to that combination is less than additive, additive or synergistic, and if the benefits can be achieved without incremental toxicity.1 The combination of low doses of two drugs with complementary mechanisms of action is generally considered to be safer and better tolerated than high doses of a single agent.2 In the treatment of dyslipidaemia, because of the non-linear relationship between an LDL-C response and the dose of all statins, an additive effect at a lower dose predicts that combination therapy would be more effective than a higher dose of the statin.3 This hypothesis has been tested in a number of studies,4-6 and has confirmed that the addition of a relatively non-toxic second agent (in these studies, a low-dose bile acid sequestrant) to a low-dose statin regimen can produce reductions in LDL-C levels greater than or equal to higher doses of either drug used alone.3 References 1. Brandwald E, Ed. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Vol. 1, 5th edn. Philadelphia, Pa: WB Saunders Company; 1997: 847. 2. Illingworth DR. Management of hypercholesterolemia. Med Clin North Am 2000; 84: 23–42. 3. Schectman G, Hiatt J. Dose-response characteristics of cholesterol-lowering drug therapies: implications for treatment. Ann Intern Med 1996; 125: 990–1000. 4. Denke MA, Grundy SM. Efficacy of low-dose cholesterol-lowering drug therapy in men with moderate hypercholesterolaemia. Arch Intern Med 1995; 155: 393–9. 5. Hagen E, Istad H, Ose L et al. Fluvastatin efficacy and tolerability in comparison with cholestyramine and in combination with cholestyramine. Eur J Clin Pharmacol 1994; 46: 445–9. 6. Schrott HG, Stein EA, Dujovne CA et al. Enhanced low-density lipoprotein cholesterol reduction and cost-effectiveness by low-dose colestipol plus lovastatin combination therapy. Am J Cardiol 1994; 75: 34–9. Gyógyszer B Gyógyszer A Dózis, önkényesen választott egység Adapted from Braunwald. Heart Disease (5th Ed) 1997;847.

33 KOLESZTERIN HOMEOSZTÁZIS
EZETIMIB EZETIMIB + SZTATIN SZTATIN 100% 100% SZINTÉZIS FELSZÍVÓDÁS KOMPENZÁCIÓ KOMPENZÁCIÓ EGYENSÚLY 0% 0% ÚJ EGYENSÚLY -100% -100% SZINTÉZIS megváltozása FELSZÍVÓDÁS megváltozása

34 A hypercholesterinaemia hatása krónikus vesebetegségben
+ Az extra- és intrarenalis erek atherosclerosisa Lipoproteinek mesangialis akkumulációja A filtrált lipoproteinek tubuláris reabszorpciója Kalcifikáció, anaemia, mikroinflammáció, hypervolaemia, uraemia, artériás hypertonia + + Kardiovaszkuláris betegség Hypercholes- terinaemia Krónikus vesebetegség statinok + + proteinuria Ischaemiás nephropathia Steinmetz OM et al. Eur J Clin Invest 2006; 36:

35