Az immunrendszer olyan antigénekkel reagál, amelyeket ‘idegennek’ ismer fel sok tumor a tumor-antigének termelésével immunválaszt vált ki - sok tumor a.

Az előadások a következő témára: "Az immunrendszer olyan antigénekkel reagál, amelyeket ‘idegennek’ ismer fel sok tumor a tumor-antigének termelésével immunválaszt vált ki - sok tumor a."— Előadás másolata:

1 az immunrendszer olyan antigénekkel reagál, amelyeket ‘idegennek’ ismer fel sok tumor a tumor-antigének termelésével immunválaszt vált ki - sok tumor a tumor-antigének termelésével immunválaszt vált ki - sok tumor elkerüli az immunválaszt alacsony immunogenitása miatt - az immunválasz csak egy meghatározott daganattömeg alatt hatékony

2 Ismétlés... MHC class I antigen-processing pathway β 2 m, β 2 -microglobulin; BiP, Ig H-chain-binding protein; ER, endoplasmic reticulum; H, heavy; MHC, major histocompatibility complex; Ub, ubiquitin TAP, peptide transporter associated with antigen processing; (a) generation of antigenic peptides (a) generation of antigenic peptides by the proteasome and other by the proteasome and other cytosolic proteases cytosolic proteases (b) peptide transport mediated by the mediated by the TAP dimer TAP dimer from the cytosol from the cytosol into the ER into the ER (c) assembly of peptides (c) assembly of peptides with HLA class I molecules, with HLA class I molecules, which is assisted by various chaperones, which is assisted by various chaperones, such as calnexin, calreticulin, ER60 and tapasin. such as calnexin, calreticulin, ER60 and tapasin. The trimeric complex comprising HLA class I H chains, β 2 m and peptide is then transported through the Golgi directly to the cell surface for presentation to CD8 + T cells. steps: Seliger-Maeurer-Ferrone 2002.

3 Ismétlés... The MHC class II antigen-processing pathway MHC class II molecules present peptides derived from exogenous antigens internalized in the endocytic pathway HLA class II heterodimers assemble in the ER The HLA class II-associated Ii is degraded in distinct steps, leaving class II-associated Ii peptide (CLIP) within the HLA class II binding groove CLIP can then be exchanged exchanged for antigenic peptides and this exchange is catalysed by HLA-DM molecules a b c d Seliger-Maeurer-Ferrone 2002.

4 Tumor antigének * Tumor-asszociált transzplantációs antigén (TATA) - olyan antigén, amely daganatsejtekre korlátozódik - Re-expresszált embrionális antigén, az oncofetal proteinek - Alpha-fetoprotein (AFP) - MAGE-1 antigén emlő és agyi tumorokban - Carcino-embryonic antigen (CEA) - Differenciációs antigének - Over-expresszált normális proteinek - Virális antigens (TATA virális tumorokban) - Oncogén vírusok által indukált tumorokban * Tumor-specifikus antigének (TSA) - olyan antigén, amely CSAK a daganatsejtekben fordul elő - legtöbbször MUTÁNS saját antigének (fehérjk)

5 a gazdaszervezet ‘válaszai’ tumorokra * Celluláris immunitás - T-sejt az elsődleges felelős a daganatsejt azonosításáért és megsemmisítéséért; a TATA és TSA felismerésével - CTL (Cytotoxic T-lymphoctyes) - NK sejtek * Humorális immunitás - Antitest termelés a daganatsejtek vagy TATA és TSA alkotóik ellen - Citotoxikus antitestek - IgM antitestek * A tumorsejt kikerüli a gazdaszervezet immunválaszát - Alacsony immunogenitás - Tumorsejtekből gyakran hiányzik az MHC-I és gyenge prezentálók a CTL felé - Tumorsejtek nem keltenek lázas reakciót - Specifikus immun-tolerancia alakul ki TATA vagy TSA-ra - Külső tényezők immunszuppressziót hoznak létre (környezetszennyezés!) - Tumorsejtek csökkenthetik az immunválaszt

6 expression of HLA class I antigens in RCC anti-TAP1 mAB anti-LMP2 mAB anti-LMP7 mAB LMP, low-molecular-weight protein; TAP, transporter associated with antigen processing Seliger-Maeurer-Ferrone 2002.

7 Expression of HLA class I antigens, beta 2 m, LMP2, LMP7 and TAP in normal kidney epithelium a) anti-b 2 m mAb (BBM1) Staining TAP1, LMP2 and LMP7 - cytoplasm, HLA class I antigens and beta 2 m - membrane (e) rabbit anti-LMP7 polyclonal antibodies (d) rabbit anti-LMP2 polyclonal antibodies (c) anti-TAP1 mAb 148.3 (b) anti-HLA class I mAb HC10 Seliger-Maeurer-Ferrone 2002.

8 Deficiencies of LMP2, LMP7, TAP1 and HLA class I antigens in human tumor cell lines of distinct histology Percentage loss or downregulation Tumor type Number of LMP2 LMP7 TAP1 TAP2 HLA I  2 m samples samples Hodgkin/BL 8 100 0 100 88 100 ND Myeloma 13 ND ND 13 13 13 ND Small-cell lung carcinoma 6 100 100 100 100 100 ND Cervical carcinoma 7 0 0 0 0 29 ND Renal cell carcinoma 19 79 74 79 74 34 0 Melanoma 9 57 78 33 57 ND ND Abbreviations: LMP, low-molecular-weight protein; TAP, transporter associated with antigen processing;  2 m,  2 -microglobulin; BL, Burkitt’s lymphoma; ND, not determined.

9 TAAs presented by HLA class II antigens to CD4 + T cells TAAs presented by HLA class II antigens to CD4 + T cells Restricting MHC allele Antigen HLA-DR1 Fusion protein resulting from chromosomal rearrangement: low density lipid-receptor (LDLR) fused to GDP-L-fucose:b-D-galactoside 2-a-L-fucosyltransferase (FUT) Triose phosphate-isomerase (TPI) p53 HLA-DR3 MUC1 (underglycosylated epith. cell mucin on adenocarcinomas) HLA-DR4 Tyrosinase Mutated CDC27 E7 gene product from HPV33, 59 and 68 gp100 ( MHC class I-restricted tumor antigen ) HER-2/neu NY-ESO-1 Melan-A/MART-1 (epitope recognized by melanoma reactive CD4+T cells) HLA-DR11 MAGE-3 (epitope to CD4(+) cytotoxic T cells) HLA-DR13 MAGE-3 HLA-DR15 Tyrosinase HLA-DQ Ras Abbreviations: MHC, major histocompatibility complex; TAA, tumor-associated antigen.

10 Tumor Antigens AntigenAntigen FunctionExpressed On Cyclin-dependent kinase 4 Cell cycle regulatorMelanoma β-cateninSignal transductionMelanoma Caspase-8Apoptosis regulatorSquamous cell carcinoma MAGE-1 MAGE-3 Normal testicular proteins Melanoma, breast, glioma tumors TyrosinaseMelanin synthesisMelanoma Surface Ig idiotypeBCRLymphoma Her-2/neuReceptor tyr kinaseBreast, prostate and ovarian cancer MUC-1Underglycosylated mucin Breast and pancreatic tumors HPV E6 and E7Viral gene productsCervical carcinoma

11

12

13

14

15