Fiziológiás szabadgyök- reakciók. Szerepük a fagocitózisban A sejtek minden részében végbemenő fiziológiás szabadgyök-reakciók számos fiziológiás folyamatban.

Az előadások a következő témára: "Fiziológiás szabadgyök- reakciók. Szerepük a fagocitózisban A sejtek minden részében végbemenő fiziológiás szabadgyök-reakciók számos fiziológiás folyamatban."— Előadás másolata:

1 Fiziológiás szabadgyök- reakciók

2 Szerepük a fagocitózisban A sejtek minden részében végbemenő fiziológiás szabadgyök-reakciók számos fiziológiás folyamatban játszanak szerepet. A fagociták oxigéndependens killing mechanizmusában döntő szerepet játszanak a ROI-ek. A fagocitákban megfelelő inger hatására egy összehangolt, metabolikus reakciósor megy végbe, amelyet „respiratory burst”-nek nevezünk. Az aktivációra mind partikulált, mind szolubilis ágensek képesek, pl. partikulált ágensek az opszonizált baktériumok, a zimozán, amely az élesztő sejtfalának preparátuma és a latexszemcsék, amelyek nem igényelnek opszonizációt az aktivációhoz. A „respiratory burst” aktiválása komplex esemény, amelyet az ingernek a fagocita plazmamembránjával történő kölcsönhatása indít el. A „respiratory burst” az előbbi folyamatoktól függetlenül is aktiválódhat, viszont energia szükséges az aktivációhoz. Az aktiváció molekuláris mechanizmusa még nagyon kevéssé ismert, feltételezik a proteázok és Ca2+ redisztribució szerepét. A „respiratory burst” célja az, hogy ROI-eket szolgáltasson a fagociták targersejtjeinek elpusztításához. Az oxigéndepens killing megismerése vezetett az utóbbi években néhány ritka, örökletes leukocita-funkciózavarral járó betegség (pl.krónikus granulomatózus betegség) patomechanizmusának megértéséhez.

3 Szerepük a trombociták működésekor A trombociták működésekor is keletkeznek ROI-ek, ezek azonban valószínűleg nem a trombociták mükődéséhez szükségesek, hanem a trombocitákban végbemenő arachidonsav-metabolizmus melléktermékei. A ROI-eknek az arachidonsav-metabolimus több lépcsőjében van szerepe. Fokozzák a membránok foszfolipáz A2 aktivitását, amely a membránfoszfolipidből az arachidonsavat szabadítja fel. Érdemes kiemelni, hogy a szabad gyökök az arachidonsav- metabolizmussal való kapcsolat által befolyásolhatják a véralvadást, a gyulladást, a légutak állapotát. A szabad gyökök a trombociták működését az aggregáció fokozásával a trombusképződés irányába tolják el.

4 Keletkezésük a mitokondriális, mikroszomális elektrontranszportláncokban és a periszómákban Keletkezésük a mitokondriális, mikroszomális elektrontranszportláncokban és a periszómákban A mitokondriális elektrontranszportláncban az oxidatív foszforiláció során elkerülhetetlenül keletkeznek ROI-ek: a citokróm-oxidázra átvitt elektronok kb. egy-két %-a használódik fel ROI-ek képzésére. Ez az ún. „univalens szivárgás” mind hiperoxia, mind hipoxia hatására fokozódik. Így az „unvivalens szivárgás” mértéke szempontjából a levegő 20%-os oxigéntartalma optimálisnak tekinthető. Nem ismert pontosan, hogy milyen tényezők határozzák meg azt, hogy egyes szubsztrátok a citokróm P450 rendszerrel való kölcsönhatásuk során szabad gyök képződését váltják ki, míg mások nem indukálnak. A felszabaduló ROI-ek lipidperoxidációt idéznek elő, amely magát a citokróm P450 –et is károsítja. Ez a mechanizmus felelős valószínűleg, a citokróm P450 szubsztrát metabolizmus során megfigyelt károsodásért. Antioxidánsokkal – különösen olyanokkal, amelyek az enzim aktív helyére képesek jutni- ez a károsodás gátolható. A periszómák működése során H2O2 képződi, amelynek semlegesítését a bennük található CAT /kataláz/ végzi.

5 Arachidonsav- metabolizmus A ROI-ek és az általuk kiváltott LPO több ponton befolyásolják az arachidonsav-metabolizmust, amely folyamatban szintén felszabadulnak ROI-ek. A mellékvesekéreg egyike a legjobb antioxidáns ellátottságú szerveknek, ezért minden bizonnyal a szervben lejátszódó fiziológiás folyamatokban a LPO fontos szerepet játszik. Ilyen nagyfokú antioxidáns védelem azt jelzi, hogy e szervben LPO- nak kell végbemennie, és az antioxidánsok ennek a folyamatnak kontrollálásához, lokalizálásához szükségesek. Az ismertetett Hornsby-Crivello-hipotézis állításai természetesen még nem tekinthetők bizonyított tényeknek, de az elmélet igen tetszetős, kísérletileg megalapozott, és egyaránt képes megmagyarázni a mellékvesekéreg különböző rétegeinek kialakulását és az antioxidánsok nagymértékű jelenléte.

6 Hornsby - Crivello - Hipotézis Hornsby-Crivello-hipotézis: Az egyes zónák különböző szteroidszekrécióját a szteroidszintézisben szereplő enzimek zónák közötti eltérő megoszlása okozza. A citokróm P450-szteroid interakció során ROI-ek szabadulnak fel, amelyek LPO-t váltanak ki, végül a különböző citokrómok aktiválódnak. Az inaktiválás szempontjából legérzékenyebb a P450-CMO, ezért ez csak a legkülső vékony rétegben, a zóna glomerulosában van. Mivel a P45o-11- foglal helyet, elképzelhető – és a szerzők ezt a lehetőséget tartják valószínűbbnek-, hogy a szteroidok csak a P450-11- bétával lépnek közvetlen kapcsolatba és a létrejövő LPO inaktiválja az azonos helyen elhelyezkedő P450-CMO-t is, de a közvetlen P450-CMO- szteroid interakció lehetősége sem kizárt. A mellékvesekéregben bőségesen jelenlévő antioxidánsok a LPO-t nem gátolják meg teljesen, csak minimalizálják és lokalizálják. Az elmélet nagy előnye, hogy magyarázni képes a mellékvesekéreg különböző rétegeinek létrejöttét, hogy az egyes rétegekben miért éppen az ismert hormonok szintetizálódnak, ás az antioxidánsok jelenlétének okára is választ ad.

7 Szerepük a melaninok működésében I. A melaninok természetesen előforduló redoxi polimerek, amelyek tirozinból keletkeznek, és nagy koncentrációban tartalmaznak orto- hidrokinon egységeket. Ezek egyrésze kinhidronok formájában egymással asszociálódik. A szintézis kezdeti oxidatív lépéseit a dopakinonig, a réztartalmú tironináz enzim mediálja. A dopa valószínűleg meggyorsítja a tirozin enzimatikus oxidációját. A további lépésekhez enzim nem szükséges: spontán mennek végbe. A melanin egy olyan heterogén polimer, amelynek felépítésében a dopa és az indolkinon közötti összes intermedier részt vesz. A melaninban intrinsic szabad gyökök jelenlétét mutatták ki, amelyek valószínűleg szemikinon gyököknek felelnek meg.

8 Szerepük a melaninok működésében II. Ezek egy része kémiailag inert, másik része egyensúlyban áll a kinon és hidrokinon alakokkal, vagyis a szemikinon oxidált, illetve reduált formáival. A melaninok fémionokat (pl. CU, ZN, Fe) vizet és proteint (valószínűleg egy része a tirozináz enzim lehet) tartalmaznak asszociálva. Az intrinsic szabad gyökön kívül, mivel a melanin mind az UV, mind a látható tartományban fényt képes abszorbeálni, az abszorpció során átmeneti szabad gyökök képződnek. A melanin primer funkciójának tartott fotoprotekcióért részben szabad gyökös mechanizmusok felelősek. A fényabszorpció hatására a melanin excitált állapotba jut, az excitációs energia a kinon részben lokalizálódik. A melanin fényabszorbciójakor azonban potenciálisan károsító hatású ROI-ek is keletkezhetnek

9 Szerepük a reprodukcióban és a magzati fejlődésben I. A szabad gyökök befolyásolják az élő szervezet enzimeinek működését: egyeseket inaktiválnak, míg más enzimek aktivációjukhoz éppen ROI-eket igényelnek. A szervezetben lejátszódó autooxidációk a könnyebben végbemenő univalens redukcióval, tehát O2 képződésével mennek végbe. A hemoglobin és mioglobin oxidált formái valójában nem ferro-oxi állapotban vannak, mint korábban gondolták, hanem ferri-szuperoxi állapotban; így megvan az O2 felszabadulásának a potenciális lehetősége. Ezenkívül különböző enzimek működése során az O2 keletkezik. Rendelkezésünkre áll néhány adat a szabadgyök-reakciók részvételéről a magzati fejlődésben, illetve a reprodukciós folyamatokban.

10 Szerepük a reprodukcióban és a magzati fejlődésben II. Emberi spermában kimutattak SOD-aktivitást, ami egyenes arányban volt a spermiumok motilitásával. A placenta LPO-jának is hasonló védő hatása lehet a magzatot potenciálisan károsító szabad gyökökkel szemben. Ellentétben a védekező enzimek aktivitásával a placentában a LPO legnagyobb mértékben a korai gesztáció során folyik, a terhesség végén már egészen csekély. Valószínűleg tehát a placenta emelkedett LPO-ja védi a magzatot a korai terhességben a védekező enzimek szintjének megfelelő emelkedésig, ezután a késői terhességben a placenta LPO-ja lecsökken, mivel a védekező enzimek már képesek ellátni a védelmi funkciót.

11 Köszönöm a figyelmet!