Daganatgátló kezelés – kemoterápia –radiokemoterápia

Az előadások a következő témára: "Daganatgátló kezelés – kemoterápia –radiokemoterápia"— Előadás másolata:

1 Daganatgátló kezelés – kemoterápia –radiokemoterápia
Első vonalbeli neoadjuváns kezelésként ritkán alkalmazzák Adjuváns kezelésként gyakrabban, kombinált kezelés formájában (cisplatin, 5-fluorouracil, bleomycin, vinblastin). Teljes remisszió 18-23%-ban, részleges 60-72%-ban érhető el Kemoradioterápiát egyre gyakrabban alkalmazzák : IIB, III, IVA, bulky IB stádiumok: cisplatin, cisplatin + 5-fluorouracil (5-FU)

2 Definitív radioterápia illetve radiokemoterápia indikációja és dózisai a klinikai stádium függvényében Stádium Kezelés Teleterápia dózisa Brachyterápia dózisa St. I/A1 RT: egyedüli brachyterápia - 6 x 7 Gy HDR AL (heti 1 frakció) St. I/A2-I/B1 RT: kombinált, akcelerált RT (brachy- + teleth.) 45 Gy (26-30 Gy után kp. takarás) (akcelerált kezelés, heti 4 frakció) (akcelerált kezelés, heti 1 frakció) St. I/B2- IV/A RKT: heti 40 mg/m2 cisplatin + teleterápia + boost brachyterápia 45-50,4 Gy  10 Gy parametrán boost 3-4 x 7 Gy HDR AL boost (kezelés végén)

3 Szimultán radiokemoterápia versus egyedüli radioterápia eredményei prospektív randomizált vizsgálatokban Vizsgálat Stádium n Követés Kezelési karok Progr. mentes túlélés Teljes túlélés SWOG 8797 I/B-II/A 243 3,5 év 1. Postop. RT 2. Postop. RT + Cis + 5-FU 1. 63% 2. 80% 1. 71% 2. 81% RTOG 9001 I/B2-IV/A 403 3,6 év 1. RT 2. RT + Cis + 5-FU 1. 40% 2. 67% 1. 58% 2. 73% GOG 85 II/B-IV/A 368 8,7 év 1. RT + HU 1. 47% 2. 57% 1. 43% 2. 55% GOG 120 526 3 év 1.RT + HU 2.RT+Cis+FU+HU 3.RT + Cis 2. 64% 3. 67% 1. 50% 3. 66% GOG 123 I/B2 369 1. Preop. RT 2. Preop. RT + Cis 2. 79% 1. 74% 2. 83% Hong-Kong I/B2-III 220 6,4 év 2. RT + Epirubicin 1. 68% Yale University 160 3,8 év 2. RT + Mito C 1. 44% 2. 71% 1. 56% 2. 72%

4 Intervallum hysterectomia
Eredményes neoadjuváns kezelés után az irresecabilis daganat resecabilissá válik - ritkán alkalmazzák Kemoradioterápia közben - egyre gyakrabban alkalmazzák

5 Méhtest daganata: méhnyálkahártya-rák

6 A méhnyálkahártya-rák
USA-ban a leggyakoribb nőgyógyászati rosszindulatú nemiszervi rák. Magyarországon 2005-ben csaknem azonos volt a méhtest, méhnyak és petefészekrákos új betegek száma, és 1213 új méhtestrákot, valamint 219 méhtestrákos halálozást jelentettek (Nemzeti Rákregiszter és KSH Kiadványok).

7 Histologiai klasszifikációja az endometrium tumorainak
Szövettan Histologiai klasszifikációja az endometrium tumorainak Histologiai klasszifikáció Incidencia (%) Endometrioid 75–80 •Ciliated adenocarcinoma •Secretory adenocarcinoma •Papillary or villoglandular •Adenocarcinoma with squamous differentiation •Adenocanthoma •Adenosquamous Clear cell carcinoma 4 Uterine papillary serous <10 Squamous cell <1 Mucinous 1 Mixed 10 Undifferentiated — Modified from Physicians' Data Query: Endometrial Cancer. Bethesda, National Cancer Institute, May 1999.

8 A túlélés alakulása a szövettani típus szerint
Abeler VM.: In J Gynecol Cancer 1992,2:9-22

9 Endometrium carcinoma csoportosítása a hormomális háttér alapján (Bokhman 2006)
I. Típus II. Típus Ösztrogén hatás kimutatható Igen Nem Daganat körüli nyálkahártya Hyperplasiás Atrophiás Életkor 40-60 >60 Stádium (felfedezéskor) Korai (St I) Előrehaladott Grade Alacsony Magas Myometrium infiltratio Nincs Mély ER/PR Pozitív Negatív P53 Gyengén pozitív Erősen poz. Ki-67 Prognózis Hysterectomia után kedvező Hysterectomia után kedvezőtlen

10 Stádium

11 A daganatos terjedés irányai
A méhtestre korlátozódik, majd a méhizomzatot beszűrve direkt úton halad a peritoneális felszíne felé, ritkábban a méhnyak felé A petevezetőkön keresztül közvetlenül terjed a hasüregi szervek felé Nyirokáttétek többnyire a kismedencei és a lágyéki-ágyéki nyirokcsomókban jelentkeznek, de a méh fundusából közvetlenül is keletkezhetnek áttétek az aorta melletti nyirokcsomókban Véráram útján ritkább az áttét képződés, elsősorban a tüdőben, de a májban, csontban stb. is keletkezhet

12 Stádium és a túlélés kapcsolata
I. stádium: 5 éves túlélés 90% II. stádium: 90% nincs cervixre terjedés ha a cervixre is ráterjed % III. stádium: % IV. stádium: 15%

13 40 évesnél fiatalabb endometrium rákos betegek daganatának regressziós aránya a hormonterápia hatására Alacsony rizikójú betegek 80 % Magas rizikójú betegek % N=1000 Mencaglia L., et al.: Hysteroscopy, Boston, 1983

14 40 évesnél fiatalabb endometrium rákos betegeknél konzervatív kezelés megkísérelhető
Ha a tumor endometrioid szövettani típusú Nyálkahártyára lokalizált (My0-My1) Grade 1 szövettani típus PgRp pozitív 70% remiszió 10-50 % recidiva 6-12 hónapos kezelés 3 havonta szövettani követés Beleegyező nyilatkozat

15 Miért fontos a sebészi staging?
Más módszerek pontatlanok Alacsony kockázatú: Std IA/B, G1, IA G2 Közepes kockázatú: Std IA, G3, IB G2-3, Std IC G1-2, IIA Magas kockázatú: Mélyen invazív G3 tu-ok, IIB, serosus papillaris cc., világossejtes cc. Kiújulási ráta: 5%, 10%, 14-42% A nyirokcsomó státusz a legfontosabb prognosztikai faktor, mely az adjuváns kezelést meghatározza !! Editors: Patricia J Eifel et al Gynecologic cancer 2006

16 Sebészi kezelés Olyan orvoscsoport végezze, akik felkészültek arra, hogy a műtétet kiterjesszék Pl. a műtétnél felvágott méhben a daganatos infiltráció meghaladja az izomzat belső felét, vagy az eltávolított gyanús nyirokcsomó fagyasztott metszete metastasist igazol Javasolt ezen daganatos betegek műtéteit is centrumban végezni

17 Sebészi beavatkozás ajánlott módja
A műtét során sebészi stádium meghatározás történjen Hasmegnyitás után kb. 50 ml fiziológiás sóoldatot kell a hasüregbe önteni, majd visszaszívni a kismedencéből és azonnal citológiai vizsgálatra küldeni A has áttekintése után történik a méh és a kétoldali függelék eltávolítása, majd áttapintandó az iliacalis, paraaortalis régió Javasolt a méhnek a műtőben történő felvágása az izomzat beszűrtségének megállapítása Az izomzat felénél mélyebb infiltrációjakor, vagy G3 daganat esetén fel kell tárni a retroperitoneális teret és kismedencei, sz.e. PAO lymphadenectomiát kell végezni A pTNM osztályozáshoz legalább 10 nyirokcsomó szükséges (Sobin) Nem szabad a méhet horgas eszközzel (pl. museaux-vel) megfogni, e célra a sarki képletek lefogása javasolt

18 Mikor kell lymphadenectomia, mikor nem?
Lymphadenectomia nem szükséges: Szövettan: Endometroid carcinoma Grading 1, 2 Nincs myometrialis infiltratio (ennek megállapítása sokszor nem egyértelmű!) Hasmosó folyadék cytológiája negatív CA 125 <20 IU/l Alacsony kockázatú betegcsoport: Std IA/B, G1, IA G2 Lymphadenectomia szükséges (pelvicus→PAO): Közepes kockázatú: Std IA, G3, IB G2-3, Std IC G1-2, IIA Magas kockázatú: Mélyen invazív G3 tu-ok, IIB Serosus papillaris carcinoma, világossejtes carcinima esetén Editors: Patricia J Eifel et al Gynecologic cancer 2006

19 Milyen legyen a nyirokcsomó eltávolítás?
Teljes nyirokcsomó blokk-dissectio: Kismedencei negatív esetben PAO nyirokcsomó pozitivitás <2% pozítív esetben: PAO nyirokcsomó dissectio a veseerek magasságáig Milyen ne legyen a nyirokcsomó eltávolítás? Sampling Maping Santinel Creasman WT.: Cancer, 1987, 60:2035 Editors: Patricia J Eifel et al Gynecologic cancer 2006

20 Miért kell PAO lymphadenectomiát végezni?
Kedvező terápiás hatása van Az eltávolított nyirokcsomók számával nő az 5 éves túlélés, (>5 nycs 77% vs. ≤ 5 nycs 42%) PAO recidíva csökken (PAO 0% vs. sampling 37%) Ha a PAO negatív, nincs szükség kiterjesztett mezős besugárzásra Mariani Gynecol Oncol 2000, 76:

21 Mikor végezzünk PAO lymphadenectomiát PAO nyirokcsomó pozitivitásra utaló jelek
PAO pozitivitás (eset) PAO pozitivitásra utaló jel (%) 17/31 Makroszkóposan pozitív kismedencei nycs. 55 30/93 Bármilyen kismedencei nycs. pozitivitás 32 3/7 Adnexum makroszkópos metasztázisa 27 12/51 Az adnexum bármilyen metasztázisa 17 47/48 Több tényező együttes előfordulása esetén 98 Morrow CP.: Gynecol Oncol 1991, 40:55-65

22 Sugárkezelés, inoperabilis korai endometrium carcinomában
Inop.: általános állapota, kora, kísérő betegsége miatt műtétre nem alkalmas

23 Sugárkezelés, inoperabilis korai endometrium carcinomában
I-II. stádiumban DFS 75-85%, a lokális recidíva 10-20% primér sugárkezelés esetén Mérlegelendő a sebészi beavatkozás mortalitása, amennyiben a 20%-ot meghaladja primér sugárkezelés javasolt Editors: Patricia J Eifel et all Gynecologic cancer 2006

24 FIGO II stádiumú endometrium rákos betegek megoszlása, akik Wertheim operáción estek át
Total Cervix infiltráció Pts. No. % Pts.No. Nem 33 80,5 8 19,5 41 100 Igen 14 58,3 10 41,7 24 50,8 21,5 18 27,7 65 Pete. I. OOI. 2006

25

26 Endometrium adenocarcinoma elkülönítése a cervix adenocarcinomától
Technika Endocervix Endometrium Klinikum/Radiológia A daganat legnagyobb tömege a cervixben van A daganat legnagyobb tömege az uterusban van H/E festés A daganatot tartalmazó szövet elkülönül az endometriumtól A daganatos fradmentumok és a kevésbbé atípusos környező szövetfragmntumok (endometrium hyperplasia, metaplasia) összehasonlítása ACIS az endocervicalis mirigyekben gyakran kimutatható Stromalis habos sejtek CIN gyakran társul A cervicalis kaparékban ACIS hiányzik Immunhisztokémia CEA positív CEA negatív ER/PR negatív ER/PR pozitív Vimetin negatív Vimetin pozitív HPV Pozitív Negatív

27 szenzitivitás (+) 80% specificitás (-) 100%
MRI/myometr. inf. : szenzitivitás (+) 80% specificitás (-) 100% MRI/cervix inf.: szenzitivitás (+) 33%, specificitás (-) 100 % Pete I. et.al.:Eur J Gynaecol Oncol. 2003;24(6):517-22 Kinkel k.: Radiology 1999, 212:711-8

28 CA 125 prognosztikai értéke
Sood (Obstet Gynecol 1997, 40: ) < 20 és G1 – vaginalis hysterectomia > 35 - gyakoribb mély myometrium infiltráció és nycs. metastasis > 65 – 6x gyakoribb távoli áttét Dotters (Am J Obst Gynecol 2000, 182: ) > 20 – G1,2-es tumorok esetén 9/12 –ben nycs. metastasis Ebina (Acta Obstet Gynecol Scand 2002, 81: ) > 20 – „cut off” – postmenopausa > 70 – „ cut off” – premenopausa A PAO metasztázisok előrejelzésében a nuclearis grade-el azonos értékű

29 Cyt.: P2 CA125.: MR.: cervix neg Pete I OOI

30 Terápiás kihívás III. stádiumú endometrium carcinómák esetén
Adnexumokra terjedés (metasztázis, synchron-dual tumor) Regionális nyirokcsomó metastasisok kezelése Izolált pozitív hasmosó cytológia értékelése, kezelése

31 Synchron/metachron ovarium tumor
Eltérő szövettan esetén synchron tumor Synchron (dual) adnex tumorok, endometrium carcinomában „worst-case scenario” Methachron (metastasis) kritériumai: a, major: multinoduláris megjelenés az ovariumban b, minor: ovarium(ok) <5cm, kétoldali érintettség, My>50%, vascularis infiltratio, tuba lumene érintett Egy major jel, vagy 2 minor jel = metastasis Ulbright és Roth 2005

32 Pozitív peritonealis cytológia
I-II st.-ú endometr. ca. 10%-ban pozitív Esetek 50%-ban egymagában fordul elő Jelentősége : GOG 33, Takeshima, Mariani Rossz prognosztikai faktor, uterusra localizált, és azon túlterjedt daganatok esetén is Lokális és távoli recidivák gyakoribbak DFS csökken Uterusra lokalizált daganat esetén a cytológia pozítív ha: G2-3, ér/nyér+, G3 szövettan, My>50%; adjuváns kezelés szükséges G1, endometrioid, uterusra lokalizált, My0/superfic., ér/nyér(-) daganat esetén adjuvans kezelés nem szükséges

33 Műtét előtti sugárkezelés
Régen rutinszerűen, ma ritkábban végzett eljárás a méhtestrák kezelésében Nincs tudományos evidencia, ami alapján a preoperatív brachyterápia + műtét versus egyedüli műtét alkalmazásának előnyei, illetve hátrányai egyértelműen megítélhetőek lennének Preoperativ sugárkezelés méhnyakra való tumorterjedés (II. stádium), illetve rossz prognózisú szövettani típus (grade 3 daganat, serosus papillaris cc., világossejtes cc.) ajánlott (NCI Guidelines, NCCN Guidelines, Maingon P és 1998, Pfeiffert D. 2003, Thomas L. 2001, Einhorn N 2003, Somogyi 2001, Grigsby PW 1991, Sobotkowski J 2004). A műtét előtti sugárkezelés nem befolyásolja a választandó műtét típusát, radikalitását

34 Műtét utáni sugárkezelés Jellemzők Postoperativ kezelés I/A, G1-2
I/B, G1 NEM SZÜKSÉGES! I/A, G3 Hüvelyi sugárkezelés I/B, G3 Hüvelyi sugárkezelés vagy megfigyelés I/C, G1-2 Lymphadenectomia történt és neg.: Hüvelyi sugárkezelés(poz. nycs esetén st III-ról van szó!) Lymphadenectomia nélkül: Hüvelyi + kismedencei sugárkezelés II/A, G1-2, My1 I/C, G3 II/A, G1-2, My2 II/A, G3 II/B Hüvelyi + kismedencei sugárkezelés III/A Teljes hasi sugárkezelés hatékonysága vitatott Szisztémás kezelés (hormon- vagy kemoterápia) III/B III/C IV/A IV/B Hüvelyi + kismedencei +/- PAO sugárkezelés Műtét utáni sugárkezelés Megjegyzés: Serosus papillaris cc. ill. világossejtes cc. esetén minden esetben hüvelyi + kismedencei sugárkezelés végzendő.

35 Méhnyálkahártya-rák konzervatív kezelése
A kemo- és a hormonális terápia 15-30%-ban eredményes Daganatkiújulás esetén sugár-, kemo- és hormonterápia egyénre szabottan Editors: Patricia J Eifel et al Gynecologic cancer 2006

36 A daganatterápia alapelve
A betegek alcsoportokba sorolása a prognosztikai faktorok segítségével, mely alapján a „staging laparotomia” a legnagyobb haszonnal és a legkisebb szövődménnyel jár Csökkenteni az alulkezelést Csökkenteni a túlkezelést Maximalizálni a korrekt kezelést Podratz K.: ESGO, Istanbul, 2005

37 Repülni lehetséges

38 Laparoscopia szerepe a méhtestrák kezelésében
Stádium meghatározás Kezelés Peritoneális mosás +/- Kismedencei nyirokcsomó eltávolítás +/- Cseplesz kimetszés Méheltávolítás +

39 Laparoscopia szerepe a méhtestrák kezelésében
Nyitott hasi Laparoscopias Esetszám 59 63 Recidíva 5 8 DFS 91,6% 87,4% OS 86,5% 82,7% p>0.05 Tozzi et al. J Minim Invasive Gynecol. 2005

40 A laparoscopia szerepe a méhtestrák kezelésében
Ellenjavallatok: Nyilvánvaló serosára történt terjedés Nagy méh/szűk hüvely