A gyógyszer-értékelés és –engedélyezés szakmai tartalma és „filozófiája” (érdekes, kifejezetten gyógyszerészi, interdiszciplináris összefüggések!)

Az előadások a következő témára: "A gyógyszer-értékelés és –engedélyezés szakmai tartalma és „filozófiája” (érdekes, kifejezetten gyógyszerészi, interdiszciplináris összefüggések!)"— Előadás másolata:

1 A gyógyszer-értékelés és –engedélyezés szakmai tartalma és „filozófiája” (érdekes, kifejezetten gyógyszerészi, interdiszciplináris összefüggések!)

2 A szakmai gyógyszer-értékelés és –engedélyezés lépései
A kérelem benyújtása Értékelési szakasz Gyártás, minőség, kísérletes toxikológia (relatív ártalmatlanság) és -farmakológia, humán klinika Bejegyzési szakasz Értékelő összefoglaló, alkalmazási előirat, betegtájékoztató (Forgalomba hozatal utáni felügyelet)

3 „Modulok” a gyógyszerengedélyezési beadványban:
Indirekt szabályozás: jogszabály és szakmai szabály azt mondja meg, hogyan kell az értékelési kérelem dokumentációját benyújtani: KÖZÖS SZAKMAI DOKUMENTÁCIÓ Common Technical Document CTD A Nemzetközi Egységesítési Konferencia International Conference on Harmonisation, ICH eredménye: jelentős része az EU-ban, USA-ban és Japánban is azonos!

4 CTD Nem része a CTD-nek, EU, USA, Japán: különböző M1 M2 CTD M4 M3 M5
Regionális adminisztratív adatok M1 Nemklinikai bemutatás Klinikai bemutatás Minőség össze-foglaló M2 Nemklinikai összefoglaló Klinikai összefoglaló CTD M4 Nemklinikai kísérleti jelentések M3 Minőség M5 Klinikai vizsgálati jelentések

5 CTD Modul 1: Helyi/Regionális: beadási formanyomtatvány, címke, orvos- és betegtájékoztató Modul 2: Összefoglalások (minőség, nem-klinikai, klinikai vizsgálatok) utóbbi kettő: rövidített és részletes: be kell mutatni a kutatás-fejlesztés logikáját is! Modul 3: Minőség rögzítése, részletes Modul 4: Nem-klinikai tanulmány-jelentések Modul 5: Klinikai tanulmány-jelentések

6 Az egyes „oldalak” értékelése

7 A minőség értékelése Mind a hatóanyag, mind a készítmény Gyártás
Összetétel (h.anyag: szennyezettség, kész.: komponensek) Bomlások Kiértékelés, indoklás, a stratégia bemutatása

8 Gyógyszerminőség: a hatóanyag szintézise, gyártása

9 Gyártás 3-ik ország: Van-e gyártási engedély?
Megfelel-e a helyes gyártási gyakorlatnak? Gyártásellenőrök külföldön vagy kölcsönös elismerések

10 Szintézis – mit veszek figyelembe 1
Később a robosztusságot vizsgálni kell majd = a kritikus lépésekre - amelyek kihatnak a minőségre – mennyire hatnak a környezet kisebb változásai Laborszinten sem hagyható abba addig a téma, amíg a robosztusság vizsgálatát is el nem végzik (annak tudatában, hogy méretnövelés lesz = kisebb változások!) pl. t, p, oldószer, reagensfelesleg és reagens-adagolási sebesség, katalizátorok…

11 Szintézis – mit veszek figyelembe 2
Útmutató: várhatóan kritikus lépések (amit robosztusság szempontjából ellenőrizni, vagy pláne kontrollálni kell) több komponens bekeverése fázisváltás/szeparáció pH, hőmérséklet-változás amikor egy alapvető (térhelyzetű) elem kialakul ballaszt eltávolítása

12 Szintézis – mit veszek figyelembe 3
A kritikus lépésekre IPC-tervezet (in-process control: „gyártásközi ellenőrző vizsgálat”) kidolgozása (végső: kísérleti üzemi gyártás) Más most: milyen átdolgozási lehetőségek vannak Hogyan állíthatok elő referencia-standardokat a minőségellenőrzéshez?

13 Szintézis – mit veszek figyelembe 4
Hol kezdődjön majd a GMP: minden bevitt anyagot értékelni kell: mennyire „lényeges” a minőség szempontjából (pl. az aktív struktúra kialakulása) Minden bevitt anyagot később értékelni fognak abból a szempontból is, hogy tartalmaz-e átvihető szennyezéseket – pontos minőségek (nem csak hivatkozás!)

14 Térszerkezet Meghatározás (absz. és rel.) – de nem elég!
Értékelés: lehet-e más is szennyezésvizsg. Racemát vagy az egyik? (kérdés, PK, PD) döntés: beszéljünk róla – hallgassuk el? citalopram – escitalopram sztereokémiai stabilitás ha gyors interkonverzió: in vivo is lehet metabolizmus ha lassú: vegyem figyelembe a PD, PK-nál mert lehet, hogy eltérő hatás vagy a toxicitási vizsg. során (3 hó + peri- és postnatális legalább 1 dózisban), ill. a humán klinikai vizsgálat tervezésekor

15 drazsé elektronmikro-szkópos képe
Fizikai szerkezet 1 Szemcseméret (kérdés: gyógyszerforma, van-e PK-ban jelentősége) mert kioldódás, biohasznosulás? feldolgozhatóság? stabilitás? Content Uniformity (a hatóanyag-tartalom egyneműsége a gyógyszerforma-egységekben)? külső? drazsé elektronmikro-szkópos képe

16 Fizikai szerkezet 2 Polimorfia (kérdés: gyógyszerforma, van-e PK jelentősége) ebben a kutatási fázisban tisztázni kell: melyik a stabil, a metastabil, hogyan alakul át (a DSC nem elég!) mebendazol Cinstabil  Astabil (nedvesség), de rágótablettából csak a C oldódik ki Az afrikai mebendazol-példa néhány éve…

17 Mebendazol: emberi bélféreg-fertőzések (pl
Mebendazol: emberi bélféreg-fertőzések (pl. cérnagiliszta: Enterobius vermicularis) ellen A fertőzés elsősorban rossz higiénés viszonyok között terjed, így Afrika egyes területein gyakori ENSZ-szervezetek finanszírozni kívántak gyermekek részére egyes afrikai országokban térítésmentes mebendazol-gyógyszert 17

18 A WHO International Pharmaceopoeia–nak akkor csak mebendazol szirup cikkelye volt
Az ENSZ (orvosi, egészség-politikai, logisztikai) szakértői a következőképpen gondolkodtak: ne szirup, hanem tabletta legyen, hogy „ne víz szállítására fogyjon el a rendelkezésre álló pénz egy része” helyben gyártsák a tablettákat (hasonlóan ne a szállításra költsék el a pénzt) jó lenne folyamatos hatóanyag-leadású, de ezt helyben nem gyártanak: legyen szopogató tabletta, abból is lassan jön ki a hatóanyag 18

19 Eddig, ugye, minden logikusnak tűnik?
Találtak is helyi gyárat, amely ezt – vásárolt és szállított hatóanyagból - le tudta gyártani, de csak nagy tablettákat Miután a mátrix-tabletta nagy része a hatóanyag volt, ez úgy is szétesett a kioldódás („kiszopogatás”) után: elfogadhatónak minősítették Eddig, ugye, minden logikusnak tűnik? De a mebendazolnak kritálymódosulatai vannak! Az instabil módosulat oldódik ki a tablettából, a stabil módosulat nem! Az instabil módosulatot lehetett vásárolni, de ez nedvesség jelenlétében átalakul a stabil módosulattá! 19

20 Hat gyermek megfulladt, mire rájöttek, hogy mi történik!
Ezt az előző információt valószínűleg nem ismerték a döntéshozók (legalábbis nem vették figyelembe) A helyben gyártott mebendazol szopogató tablettákat nem teljesen vízmentességet biztosító módon csomagolták A mebendazol ezért átalakult a stabil módosulattá, ami nem oldódott ki, hiába szopták, s ezért a tabletták sem estek szét. A gyermekek belefáradtak a szopogatásba és lenyelték a nagy tablettát Hat gyermek megfulladt, mire rájöttek, hogy mi történik! 20

21 Azaz, Mindenki jó akarattal, ismeretei szerint logikusan járt el, de
„csak” a gyógyszeranyagot nem ismerték megfelelően a gyógyszerfejlesztést és az ellenőrzést nem a nemzetközi útmutatóknak megfelelően végezték, így hat gyermek „azért halt meg, mert ENSZ szervezetek számukra ingyen gyógyszert biztosítottak”! (a történet vége) 21

22 Fizikai szerkezet 3 Szolvát/hidrát-képződés: „pszeudo-polimorfia” (kérdés: gyógyszer-forma, PK-jelentőség) Készítményben: kioldódás-vizsgálattal nyomon követhető (széteséssel helyettesíthető ha gyorsan (!) és jól (80% pH=1,2-6.8 és 250 ml/dózis) oldódik)

23 Fizikai szerkezet 4 (Kérdés: gyógyszerforma), mert
pK, logP, oldhatóság=f(t, pH), oldódási sebesség=f(t, pH), de ha lényeges polimorf vagy szolvát is van: ezekből is, értékelni kell a PK-jelentőségét

24 A minőség értékelése, 3 Hatóanyag
Gyógyszerkönyvi cikkely? (de gyártás-specifikus kell!) Értékelés (nem re-analizis!)

25 Hatóanyag minőségrögzítése az EU-ban
Ph. Eur. és van „megfelelőségi bizonylat” az EDQM megkapta a gyártástechnológiát és értékelte, hogy a szennyezéseket a cikkely valóban kimutatja-e? A készítmény gyártója gyártja a hatóanyagot is: ugyanezt benyújtja az arra vonatkozó kérelemmel Nem maga gyártja: ugyanezen alapadatokat („Drug Master File”, DMF) az alapanyag-gyártóval elküldeti a gyógyszerhatósághoz

26 Szennyezések csoportba sorolni, indokolni kell
kiindulási anyagból intermedier szintézis-melléktermék oldószer-maradvány nyomelemek (katalizátorból) bomlástermékek gyorsított stab. vizsg. tartályból szűrőkből, szén… Készítmény segédanyag-reakció Később a tox. minták, a klin. minták, a kísérleti üzemi, majd egyes nagyüzemi tételek összehasonlítása

27 Szerves szennyezések Be kell mutatni: mik az azonosított szennyezések, szokásos és vállalt maximális mennyiségük A nem azonosított szennyezések összmennyisége  stabilitási vizsgálatok, méretnövelések, legvégső limit a kis. üzemi robosztusság után

28 Szennyezésvizsgálati szabály
Jelezni kell, hogy jelen van (ismeretlen) szennyezés: max. napi adag 1 g: 0,1%; 1 g: 0,05% Azonosítani kell: max. napi adag 1 mg: 1%; 1-10 mg: 0,5%; 10 mg-2 g: 0,2%; 2 g: 0,1% Toxikológiailag jellemezni kell: max. napi adag 1 mg: 1%; mg: 0,5%; 100 mg-2 g: 0,2%; 2 g: 0,15% genotox. (in vitro mutagen. + kromoszóma-aberráció), egyszeri dózis, ismételt dózis 1-3 hó

29 Mi következik a szennyezésvizsgálati szabályból
Ismerni kell a napi adagokat! (kapcsolat más modullal - már legalább az első farmakológiai kísérleteken túl vagyunk) úgy kell „megmérni”, hogy nem tudjuk, mi az! Végül óhatatlanul területnormalizáció, ehhez jó detektálás-választás és értékelés kell! Szerkezet-hatás (a csoportra tipikus bomlás) elemzés alapján egyes szennyezések: szigorúbb

30 Fenacetin és egy szennyezése… 1
Cl CH3–CH2-O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O fenacetin intermedier-szennyezése: p-klór-acetanilid

31 Fenacetin és egy szennyezése… 2
OH Cl CH3–CH2-O CH3–CH-O CH3–CH2-O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O N-C-CH3 O HO fenacetin intermedier-szennyezése: p-klór-acetanilid fenacetin metabolizmus

32 A p-Cl-acetanilid szennyezés értékelése
miután tudjuk, hogy e szennyezés esetében csak a hidroxámsav-típusú (nagyon toxikus anyagot eredményező!) metabolizmus lehetséges, e szennyezést nem tekinthetjük közömbösnek = a „szokásosnál” szigorúbb limit kell!

33 A minőség értékelése, 4 Gyógyszeranalitika! Toxikus bomlástermékek, 1)
acetil-szalicilsav (tudjuk?) cefalosporánok oxitetraciklin PAS zsíremulziók...

34 Tetraciklin toxikus bomlásterméke
CH3 CH3 H3C OH N-CH3 H3C N-CH3 OH OH CONH2 CONH2 HO O HO O O HO OH O O O H H epi-anhidro-tetraciklin vesepanaszok, tubuláris nekrózis, reverzibilis Fanconi-szindróma tetraciklin

35 2) Bomlástermékek túlérzékenységi reakciói
A minőség értékelése, 5 2) Bomlástermékek túlérzékenységi reakciói kortikoszteroidok penicillinek Az ampicillin-példa Svájci kórházi gy.tári vizsgálat

36 Kortikoszteroid-fehérje reakció
CH2-OH C=O HC=O C=O H2N ox. CH- emberi fehérje arginin-reziduuma kortiko-szteroid a kondenzátumként keletkezett módosított fehérjét az immunrendszer „idegennek” tekinti és ellenanyagot termel ellene

37 Az ampicillin-példa Magyarország, a 80-as évek eleje. A (budapesti) Gyermekklinika jelzi, hogy (bolgár) Ampicillin-injekció beadása után felszökik a gyermekek láza. Ezt korábban angol hasonló injekciók esetében nem tapasztalták. ? Az OGYI-ban HPLC-vizsgálat, forgalomból való kivonás, nemzetközi vita (megnyertük), stb. Mi történt?

38 Aminopenicillin-bomlástermék, mint „előhívó” (eliciting) antigén
Az egyik penicillin béta-laktámja reagál másik penicillin oldalláncán lévő aminocsoporttal, ennek béta-laktámja újabb aminocsoporttal stb. Így oligomerek (n = 4-8) jönnek létre) (Milyen kötések keletkeznek?) Ezek ugyan még kis molekulák antitestképződéshez, de már meglévő (bomlatlan penicillin esetében klinikai reakciót nem okozó) antitestekkel reagálnak, s anafilaktoid reakció (egyik tünete: láz!) jelentkezik -CO-NH-, azaz peptid!

39 Ampicillin-oligomerizáció
C=O HN

40 Svájci kórházi gyógyszertári vizsgálat
Hogyan adjuk be a betegnek a penicillin injekciót? Orvosi hozzáállás: „úgyis kap infúziót, minek kellene kétszer is megszúrni?” Két csoport: a) a penicillin injekciót nagyobb mennyiségű (0,5 – 1 liter) infúziós oldatba (főleg glükóz), előző nap elkészítve, éjjel hűtőszekrényben, másnap 37 oC-ra felmelegítve b) a penicillin injekciót bóluszban vagy max. 20 ml-es, frissen készült gyors infúzióban Szignifikánsan kevesebb „penicillin-allergia” a b) csoportban!

41 Oldószermaradvány 3 oldószerosztály: kerülendő! benzol, klóretánok…
limitált klórmetánok, metanol, etilénglikol, acetonitril… kevéssé toxikus Minderre limitek, az egyszeri és napi adagtól függ, van abszolút limit is pl. acetonitril limit 410 ppm

42 Oldószermaradvány, példák
Benzol (1. osztály!) pl. Grignard-reakció mellékterméke is lehet (Ph-Mg-halogenid, a felesleg hidrolízise) Mezilát gyógyszerben etanol-maradvány: a gyógyszerformában etil-mezilát keletkezik! CH3-SO2O- metánszulfonsav-származék, etil-mezilát mutagén (Megtörtént eset) beadvány: a hatóanyag „nedvességtartalma”: 99,2% etanol, 0,1% víz. Mi a többi? abszolút etanol volt, s akkor lehet, hogy benzol?

43 Toxikus nehézfém katalizátorokból
Itt is 3 osztály (50 kg, 20 m3/24 h lélegzetvolumen, 8/24 h munkaidő) Nagy biztonsági kockázat (főleg karcinogén) Kis biztonsági kockázat Nincs lényeges kockázat

44 Toxikus nehézfém-limitek
Pl. krónikus gyógyszeralkalmazás 1. osztály Pt, Pd, Ir… (az egész csoportra összesen) orális 2,6 ppm parenterális 0,25 ppm 2. osztály pl. u.ez Mo 5 és 2,5 ppm; Ni 20 és 2 ppm, Fe 250 és 25 ppm Ha 30 napnál rövidebb ideig alkalmazzák a gyógyszert: indoklással több is lehet = a végső limit kísérleti üzemi mintából A gyógyszeralkalmazás ismeretében

45 Hatóanyag-stabilitás
Specifikus analitikai módszer kell… …de még nem tudom, hogy milyen bomlásterméket keresek! Háromféle: „Stressz” (inkább: a bomlási utak meghatározása, 60 oC, 75% RH, oxidáció, fotolízis, hidrolízis…) Gyorsított Tárolási (forgalmazás közben is lehet)

46 Gyorsított hatóanyag-stabilitás
Alig a tárolási körülmények fölött pl. 40 oC, 75% RH, 6 hónap Nem homogén fázisú kinetika, több folyamat, több bomlás, extrém ΔH# -különbségek esetén nagy hőmérsékleten más bomlás játszódik le, mint szobahőmérsékleten!

47 A minőség értékelése, 2 Összetétel Megadták? (Mennyiség és minőség)
“Nem mindegy az magának?” Drazséfesték mennyisége A TSE-sztori! Tejcukor, búzakeményitő...

48 30 évvel ezelőtt, egy magyar gyógyszergyárban…
Beadvány: a drazsé segédanyag-összetétele (kvantitatív) mintha más lenne a dokumentáció különböző részeiben (bevezető, minőség, gyógyszerforma, gyártás…) Beszéljük meg a gyárral… MEO: lehetetlen… tényleg… beszéljünk az üzemmel… Üzemvezető: lehetetlen… tényleg… beszéljünk a gyógyszerész-termelésirányítóval… Termelésirányító: lehetetlen.. Tényleg… de menjünk le… Drazsémester: „Hát nem mindegy az magának? Én naponta megvizsgálom kézzel, s megmondom, miből kell még bele egy kevés! Azért vagyok drazsémester, ezt nem tudja mindenki…” (GMP, bioegyenértékűség, oh!)

49 A ’80-as évek elején OGYI Kémiai osztály: oldjuk le 1-1 drazséról a festéket, s állapítsuk meg a mennyiségét, vajon mekkora a szórás ugyanazon drazsé egyes gyártási tételei között? 200-szoros eltéréseket is találtunk!

50 Készítmény Gyógyszerészi fejlesztés (a h.a. fiz.-kém. sajátságai és a terápiás cél összevetése, a gyógyszerforma-optimalizálás bemutatás) „Design space”: biohasznosulás-jellemző = = f(változható gyártáskörülmények) Pszeudo-fiz.kém. összefüggések vs. matematikai görbejellemzők

51 A „nitroglicerin szublinguális tabletta-sztori”

52 Nitromint 0,5 mg tabletta Angina pectoris roham
oldása megelőzése (a tapasztalat szerint a rohamot provokáló terhelés előtt alkalmazva) Heveny balszívfél-elégtelenség (asthma cardiale) adjuváns kezelése sürgős esetben Akut myocardialis infarctusban a telítődési nyomás csökkentése…

53 Nitroglicerin 0,5 mg-os tabletták
a 80-as években: felrobbant a fűzfői Nitrokémia gyár egyik üzeme, nem volt nitroglicerin hatóanyag az Egészségügyi Minisztérium a gyógyszerhiány elkerülésére több országból is behozatott „ugyanolyan” tablettákat előzetes értékelés, vizsgálat, forgalombahozatali engedélyezés nélkül (akkor ez a Minisztérium hatásköre volt) Kiderült, hogy nem egyformák

54 a nitroglicerin-sztori
a szovjet tablettára panaszkodtak leginkább (akkor ez titok volt: politika!): kétféle panasz nincs hatása túlságosan erős a hatása a hatóanyag-tartalom rendben volt az OGYI Kémiai osztálya speciális kioldódási vizsgálatot (kis térfogatú kioldóközeg + HPLC) dolgozott ki

55 Nitroglicerin 0,5 mg tabletták
kiol-dó-dott % idő (perc) nos, melyik a „jó”?

56 Mondhatják bármelyiket: rossz a kérdés!
Mindegyik jó lehet! De nem lehet az egyiket a másik tájékoztatója szerint szedni! Magyar Nitromint: a roham első jelére tegyünk 1-2 tablettát a nyelv alá (s amikor a roham elmúlt, a maradékot ki lehet venni a szájból)

57 Nitroglicerin 0,5 mg tabletták
a szovjet: pasztilla, azonnal szétesik és leadja az összes hatóanyagot ha a beteg lenyeli a nyálát: a gyomorból sokkal lassabban szívódik föl: „nem hat” ha nem: a beteg egyszerre kapja meg az összes hatóanyagot, nem fokozatosan, s nincs mit „kivenni a szájból”: „túlságosan erős hatás” Emlékeznek egy előző órára: „Gyógyszer = termék + információ”!

58 Vissza: készítmény minőségi dossziéja
A hatóanyagéhoz hasonló stabilitási vizsgálat Tartály (pontos minőség, indoklás, kompatibilitási vizsgálatok…)

59 A kombinációk kérdése Fix-dózisú kombinációk: ugyanabban az adagolási egységben (gyógyszerforma) 2 vagy több hatóanyag Kombinált csomagolás: 2 vagy több önálló adagolási egység (gyógyszerforma) összecsomagolva

60 A fix-dózisú kombinációk előnyei
Ha additív vagy szinergista hatás: megnövelt hatékonyság Ha ezáltal az egyes dózisok csökkenthetők: csökken a toxicitás is Egyszerűbb a kezelés Növekszik a beteg együttműködése (compliance) Hátránya Nem lehetséges az egyes hatóanyagok adagolásának individualizálása

61 Ráadásul: biztos, hogy a segédanyagok „közömbösek”, ártalmatlanok?

62 Előjáróban néhány fogalom
Creutzfeld-Jacob Disease = CJD = fatális neurodegeneratív állapot. A betegeken gyorsan progrediáló demencia fejlődik ki Sporadikus CJD = sCJD, 1-2 eset per millió lakos évente. Oka még ismeretlen. (folyt.)

63 Fogalmak (folyt.) Variáns CJD = vCJD = prion okozza (lásd BSE!) vagy jatrogén fertőzés szennyezett emberi eredetű növekedési hormonnal, gonadotropinnal, corneális transzplantátummal, stb. A vCJD és a BSE közötti ok-okozati összefüggést epidemiológiai, biokémiai és (állatokon) transzmissziós kísérletekkel bizonyították (folyt.)

64 Fogalmak (folyt.) Bovine Spongiform Encephalopathy = BSE. Először brit szarvasmarhákon észlelték. Az állat agyvelejét támadja meg (szivacsos agyhártyagyulladás). A betegséget olyan állattápszer etetése okozta, amely a TSE-ágenssel (emlős-protein, prion) szennyezett állati húsból készítettek. TSE = Transmissible Spongiform Encephalopathy = BSE, és a kecskék, juhok hasonló betegsége (folyt.)

65 Rizikó Emberi vérkészítmények véradáskor kizárási kritériumok:
- CJD - transzfúzió(t kapott) - emberi eredetű növekedési hormon-terápia Állatokban termelt vakcinák Bovin, stb. eredetű anyagok alkalmazása a gyógyszergyártásban

66 Állatokban termelt vakcinák által okozott emberi rizikó csökkentése
A származási országok szelekciója: GBR Geographic BSE Risk (World Organization for Animal Health) Szigorúan monitorozott csordák, tenyészetek alkalmazása

67 Állati eredetű segédanyagok által okozott emberi rizikó csökkentése
Tejből nyert laktóz – kiderült, hogy nem, vagy csak kevéssé fertőző Zselatin (!) marhacsontból, bőrből… (Állati, emberi) szövetek (prion) fertőzőképességi kategóriái

68 Különböző fertőzőképességű szövetek
Nagy fertőzőképességű szövetek agy, gerincvelő, retina, csecsemő-mirigy… Kisebb fertőzőképességű szövetek nyirokcsomók, vastagbél, tüdő, valószínűleg a vér is Szövetek kimutatható fertőzőképesség nélkül placenta-folyadék, csont, bőr, tej

69 Zselatin Bőrből nyert zselatin: kevésbé veszélyes, mint a csontból nyert Csont-zselatin: agy-, gerincvelő-szövet nem maradhat a kiindulási csonton! A lúgos hidrolízis jobb, mint a savas kezelés egyedül Ezen túl: a származási ország és a nem-fertőzött tenyészállat szelekciója, bizonylatolás (a zselatin-szállítmányokat a kiindulási állatig vissza kell tudni követni!)

70 De sok más segédanyag sem közömbös!
laktóz-intolerancia glutén-intolerancia (búzakeményítő!)

71 Laktóz-intolerancia Kromoszáma-hiba: lactase enzim hiánya: a laktóz emésztetlenül kerül a vastagbélbe. Itt a bélbaktériumok fermentálják: gázok, szorbit, stb.: hasmenés, teltség, savas reflux… Százalékos nagyságrend

72 Glutén-érzékenység A vékonybél autoimmun-betegsége, a hajlam örökölhető Glutén: prolinban gazdag gabonafehérje, ekkor hatására a vékonybél szerkezete változik, a tápanyag-felszívóképessége csökken. Változatos, elsősorban gyomor-tünetek Az európai rasszban gyakoribb (0,05 – 0,90%)

73 Nem-klinikai-vizsgálatok
Itt sem mindegy a sorrend! A PD és a PK rész is feldolgozza a kémiai rész tanulságait!)… …majd bemutatja a vizsgálatsorozat logikáját (ezt is értékelik!) Toxicitás: a kiemelt szennyezéseket is!

74 Hatásosság: állatkísérletek
Elsõdleges és másodlagos farmakodinámia Farmakokinetika felszívódás megoszlás szöveti, proteinkötés, placentáris? metabolizáció fajok, GI/máj first pass, CYP450 kiürülés kiürülési módok, tejben?

75 A hatásosság értékelése, 1
Állatkísérletes farmakológia Mi a hatás? fájdalomteszt-példa

76 Hot plate teszt Patkányt egy melegíthető platnira helyeznek
Vagy állandó a hőmérséklet (akkor a jelválasz-időt jegyzik meg), vagy lineárisan növekszik a hőmérséklete (ekkor a jelválasznál jelentkező hőmérséklet az eredmény Jelválasz: a patkány megnyalja a talpát vagy ugrik egyet (=észlelte a meleget) Fájdalomcsillapító: későbbi jelválasz

77 A fájdalomteszt-sztori
Magyar „találmány” állítja: hot plate teszttel a morfinéhoz hasonló fájdalomcsillapító hatás, de nem narkotikum OGYI-értékelő: igaz… de közel van a bizonyítottan toxikus dózishoz! Az értékelés eredménye: a patkány „beteg lett” az adagtól, ezért érzékelte később a hőt – de ez nem fájdalomcsillapító hatás!

78 A „fájdalomteszt-sztori” tanulsága
A farmakológiai eredmények nem értékelhetők a toxikológiai adatok nélkül (Általában: semmi sem értékelhető a többi adat ismerete nélkül!)

79 Állatkísérletes vizsgálatok
Állatfajok szerint rágcsáló (egér, patkány, hörcsög), nyúl, kutya, majom, (esetleg nem emlõsön) Beadási mód szerint orális, i.v., i.m., i.p., s.c., inhaláció, helyi... Új hatóanyag esetében lapnyi

80 A (relatív) ártalmatlanság értékelése (toxikológia)
Állatkísérletek Klinikai mellékhatás és interakció adatok

81 A (relatív) ártalmatlanság értékelése (toxikológia)
Állatkísérletek hányás-modell klinikai mellékhatás és interakció adatok CYP450 interakció GLP!

82 Tipikus „toxicitási vizsg.”
Egyszeri dózisú Ismételt dózisú rövid közép hosszútávú Genotoxicitás Speciális antigenitás immunogenitás mechanizmus fúggőség Reproduktív tox. magzati és korai embrionális fejl. embrio-foetalis pre- és postnatalis az utódok továbbkezelése Karcinogenitás Lokális…

83 Pl. karcinognitás Kell, ha
(várható alkalmazás→) ≥6 hónapos vagy intermittáló (szerkezet→) „class effect” (más toxicitás→) genotoxikus ism dózisú: preneoplasztikus léziók (más NC→): erős szöveti kötődés közönséges egér: májtumor – ebből nem következik, hogy emberen is!

84 Toxikológia a humán I. klinikai vizsg. előtt
Humán klinika Minimum ismételt-dózisú rágcsálón nem-rágcsálón 1x hét hét ≤2 hét hét hét ≤1 hó hó hó ≤3 hó hó hó ≤6 hó hó hó ≥6 hó hó krónikus

85 Toxicitás és humán klinika
Lokális tolerancia: ha kell (érdekes tapasz-tapasztalat) Genotoxicitás a humán I. előtt Biztonsági (safety) farmakológia (CV, resp., CNS) a humán I. előtt (de ha pl. Crohn-betegség: a GI is)

86 A hatásosság értékelése, 2
Klinikai gyógy-szervizsgálatok Három fázisa (kettős)vak Kontrollált, randomizált homogén - széleskörű? GCP

87 Általános tanulság A forgalomba hozatali engedély kiadását megelőző értékelés: kémia, biológia, gyógyszerészet, toxikológia, farmakológia, terápia… A gyógyszerészetben minden mindennel összefügg! Elsősorban gondolkozni tanuljanak meg a szakmán belül!

88 Egy nagy tévedés! Gyakran hiszik/tanítják, hogy a törzskönyvi gyógyszerértékelés egyszerűen egy-egy kémiai, analitikai, gyógyszertechnológiai, farmakológiai és klinikai, stb. értékelés összege! De ez nem igaz!

89 Nagy tévedés! folyt. Gyógyszerértékelés = a különböző tudományágak által nyert eredmények közötti összefüggések felismerése

90 Nagy tévedés! folyt. Pl. ha a beadvány különböző részeit egyszerűen átadnánk egy-egy jól képzett vegyésznek, analitikusnak, gyógyszerésznek, farmakológus-toxikológusnak és klinikusnak, hogy értékeljék egymástól függetlenül, ebből semmi jó nem sülne ki!

91 Nézzünk néhány példát 1. A gyógyszerminőség értékelése során hányszor és hova kell elkalandoznunk…

92 Penicillin porampulla üvegcsében
Minőségi rész: a nedvességtartalom (víz) legfeljebb 2,5 % — mi mindent nézek ennek értékeléséhez végig? Önmagában mint nedvességtartalom: elfogadható lenne... Az anal. módszer (nem Karl Fischer!) is jónak tűnik Azonban eszembe jut: nézzek utána:

93 Penicillin porampulla üveg-csében - mit nézzek meg?
A fő bomlás: hidrolízis Mekkora volt a víztartalom abban a mintában, amellyel a stabilitási vizsgálatokat végezték (netán jóval kevesebb, mint 2,5 %?) A víztartalom a klinikai vizsgálati mintákban? (ugyanaz a kérdés, mert a túlérzékenységi reakció a bomlás-termékekre, főleg a penicillin-polimerekre nagyobb)

94 Penicillin porampulla üvegcsében, 2
Egyébként, van-e adat a klinikai vizsgálati tervben/jelentésben arról, hogy a feloldás után mennyi idő múlva adták be az injekciót? (hidrolízis! Elő volt írva, hogy max. mennyit állhat az oldat beadás előtt?) Egyáltalán: mérték a bomlás mértékét a feloldás során? És ennek a hőmérséklet-függését?) (Ha nem, értékelhetők-e egyáltalán a klinikai biztonsági adatok?)

95 Penicillin porampulla üvegcsében, 3
S mi van erről az alkalmazási előiratban? Szóba kerül, hogy oldás után azonnal felhasználandó? Szóba kerül ez, amikor a más infúziókhoz való keverést és lassú infúzióként való beadást tárgyalja orvosi szempontból?

96 2. A következő példa: CYP450 metabolizmus
A kísérletes farmakológiai részben: O.K., a metabolizmus útját feltárták... De azért jó néhány egyéb kérdés merül föl: (Interakciós lehetőségek!)

97 CYP450 metabolizmus, 2 Megjelenik ez az interakciós lehetőség a klinikai vizsgálati tervben? (vizsgálták a párhuzamosan adott gyógyszereket ilyen szempontból, vagy ezt netán “gondosan elkerülték”? A bevont betegek oxidátor-fenotípus-klasszifikációja? Elegendően nagy betegszám?)

98 CYP450 metabolizmus, 3 Hogyan jelenik ez meg az alkalmazási előiratban és a betegtájékoztatóban? Egyébként, menjünk csak vissza a kémiai részbe és ellenőrizzük: elemezték egyáltalán ezt a kérdést a várható szennyezők bemutatásakor?

99 A „minőség rögzítése” összefüggései HATÓANYAGOK
Validációk Ref.anyagok Tételek Anal. módszer Követelmény in vitro kiold. polimorf. gyártott szemcsem. szeny-nyezés Szintézis tox.-hoz izomer köztiterm. tartalom klin.-hoz Stab. vizsg. bomlásterm. csomagolás re-anal.

100 Minden fejezet Összefoglaló Részletes leírás
Az egyes részjelentések (pl. gyártási lapok, gyártott tétel minőségi bizonylata, egyes toxikológiai, klinikai jelentések, stb.) Mindenütt: összefüggések bemutatása!

101 Egy új beadvány-típus Elektronikus beadványok: papír helyett (mellett) CD-ROM Korábban is (az OGYI a II. Európában, több, mint 100) Néhány éven belül kötelező lesz az eCTD az EU-ban

102 Elektronikus beadványok
Szkennelt (elektronikus fénykép) és/vagy szöveg + + hiperkapcsolatok (“materializálódik az interdiszciplinaritás”!)

103 Az elektronikus beadványok előnye
Olyan összefüggõ szövegrészek gyors összehasonlítása, amelyek a dokumentáció különbözõ részeiben vannak, “hiperkapcsolatok” segítségével 1