SZÍVELÉGTELENSÉG DEFINICIÓ:

Az előadások a következő témára: "SZÍVELÉGTELENSÉG DEFINICIÓ:"— Előadás másolata:

1 SZÍVELÉGTELENSÉG DEFINICIÓ: XX. század eleje: "szerv fiziológiai" paradigma - az abnormálisan működő szív és a keringési elégtelenség összefüggése. 1960-as évek: "sejt biokémiai" paradigma - ok: a kontraktilitás és a relaxáció zavara 1980-as évek: "gén expresszió" paradigma - ok: a molekuláris mechanizmusok zavara Eredmény: keringési, celluláris és molekuláris elváltozások, a túlterhelt szívsejtek fokozatos romlása és végül pusztulása. "A szívelégtelenség egy komplex klinikai tünetegyüttes, amelyben a szív pumpafunkciójának károsodása következtében csökken az ejekció és romlik a vénás visszafolyás. Ezek a hemodinamikai eltérések általában csökkent miokardiális kontraktilitással és a relaxáció zavarával komplikálódhatnak, amelyek a szívizom sejtjeinek biokémiai és biofizikai károsodására utalnak. Ezen utóbbi okai legalábbis részben azok a molekuláris abnormalitások, amelyek nemcsak rontják a szív munkáját, de fokozzák a miokardium károsodását és előidézik a miokardiális sejtek progresszív pusztulását."

2 A SZîVELÉGTELENSÉG PATOFIZIOLÓGIÁJA
Szívelégtelenség fejlődhet ki: a.) hirtelen • akut szívizom infarktus következtében • fertőzés - virus (influenza, poliomyelitis) - baktérium (Staphylococcus beta hemolyticus) - protozoon (Tripanosomiasis) után másodlagosan b.) fokozatosan (hónapok, évek alatt) • nagy vagy kisvérköri hypertensio, • cardiomyopathia, • billentyűelégtelenség (aorta stenosis, mitralis regurgitáció), • hosszantartó ritmuszavar, • koronária károsodás, stb következtében. Fő jellemző: a perctérfogat csökkenése Oka: a pumpafunkció elégtelen működése Elsődleges jelek és tünetek • tachycardia • csökkent terhelési kapacitás • nehézlégzés • perifériás és pulmonális ödéma • szívmegnagyobbodás

3 A szívelégtelenség négy fajtája
"Előrefelé vagy inotróp elégtelenség" - csökken az ejekció az aorta és a pulmonális artéria felé "Hátrafelé vagy luzitróp elégtelenség" - a vénás rezervoárok elégtelen kiürülése A szívelégtelenség négy fajtája Elégtelenség helye Hátrafelé elégtelenség Előrefelé elégtelenség Jobb kamra Fokozott szisztémás vénás Csökkent ejekció az arteria nyomás pulmonalis felé Bal kamra Fokozott pulmonalis vénás Csökkent ejekció az aorta nyomás felé A vér körbe mozogása miatt egyik sem jelentkezik tiszta formában. Előrefelé elégtelenségben: a kamrák ürülése kicsi, a töltés is csökken Hátrafelé elégtelenségben: a töltés kicsi, a verőtérfogat is csökken Flow=5 l/min NYOMÁSOK 5 30 8 100 SZISZTÉMÁS VÉNA JOBB KAMRA TÜDŐK BAL KAMRA KERINGÉS

4 Jobbkamrai elégtelenségben: fokozott szisztémás vénás nyomás, csökken az ejekció az arteria pulmonális felé, s csökken a balkamrai ejekció is: Balkamrai elégtelenségben: emelkedett vena pulmonáris nyomás, gátolt vérkiáramlás a tüdőkből, a pulmonális kapilláris nyomás fokozódik, a fokozott nyomás áttevődik az arteria pulmonálisra is, romlik a jobb kamra ejekciója. A bal kamra károsodott pumpafunkciója csökkenti mindkét kamra perctérfogatát. Bár a vena pulmonális nyomása emelkedik, a keringési reflexek az aorta nyomást még képesek normális szinten tartani. Flow=3 l/min NYOMÁSOK 10 30 8 100 SZISZTÉMÁS VÉNA JOBB KAMRA RVEDP  TÜDŐK BAL KAMRA KERINGÉS Keringési reflexek tartják az átlag a. pulmonális nyomást Flow=3 l/min NYOMÁSOK 5 40 18 100 SZISZTÉMÁS VÉNA JOBB KAMRA TÜDŐK BAL KAMRA LVEDP  KERINGÉS

5 A szívelégtelenség jelei és szimptómái
Klinikai kép: jelek - depresszált szívmunka megjelenési formája szimptómák - a beteg által észlelt tünetek Balkamrai elégtelenség: "előrefelé elégtelenség" - csökken a verőtérfogat "hátrafelé pangás" - a kisvérkör vénás oldalán jelentkezik. Szisztémás keringési reflexek aktivációja  vazokonstrikció vérnyomás  (a vitális szervek perfúziójának biztosítására) Ennek ellenére: • csökken a vázizmok perfúziója - izomgyengeség, fáradságérzés • csökken a vesekeringés - oliguria, só és vizretenció. • csökken a szövetek perfúziója - cianózis Kisvérköri pangás miatt: károsodik a gázcsere, légzés száma és mélysége fokozódik, • fulladás (dyspnoe) • tüdőödéma (pulmonális interstitialis oedema) Jobbkamrai elégtelenség: "hátrafelé pangás" - centrális vénás nyomás és a jobb pitvari nyomás a maximum felett van. • ödéma (vese, máj, lép, belek, genitáliák, bőr) • cianózis

6 A szívelégtelenség legfontosabb jele: a szív megnagyobbodása (cardiomegalia)
Nyomás terhelés (pl. hypertónia, aorta stenosis) - balkamrai "befelé" irányuló hipertrófia, kamraüreg volumene csökken (koncentrikus hipertrófia). Volumen terhelés (pl. aorta regurgitáció) hipertrófizált kamra dilatál (excentrikus hipertrófia) A szívelégtelenség súlyosságának fokozatai a New York Heart Association (NYHA) osztályozása alapján NYHA I. A szívelégtelenség tünetei csak erős fizikai terhelésre jönnek létre, s a terhelés végeztével megszűnnek NYHA II. A szívelégtelenség tünetei a normális munkavégzés során is kialakulnak (főleg este érzi), de az éjszakai pihenés után megszűnnek NYHA III. Nyugalomban enyhe tünetek, amelyek még nem okoznak panaszt, mozgásra azonban a tünetek súlyosbodnak és pihenésre sem szűnnek meg NYHA IV. Ágynyugalom mellett is jelentkeznek a tünetek Végső stádiumban: pangásos szívelégtelenség összes tünetei megmutatkoznak.

7 Extrinsic kompenzációs mechanizmusok:
•szimpatikus idegrendszer • renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer A szimpatikus idegrendszer aktiválódása: • tachycardia • szívkontrakció fokozódása • emelkedett értónus (főleg vénás tónus) • emelkedett töltőnyomás • a szív dilatál • a szívizom feszülése fokozódik A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválódása: • aldoszteron szekréció fokozódás • Na+ és viz retenció • nő a keringő vér mennyisége • ödémák Intrinsic kompenzációs mechanizmus: a szív hipertrófiája • A szív izomzata (szívmassza) megnő (a PTF , a nyomás-és volumenterhelés ellensúlyozására). • A szívizom hipoxiássá válik (a rostok száma jobban nő mint a kapillárisok száma) • A kapilláris diffúziós távolságok nőnek, romlik a szív oxigén ellátása

8 MIOKARDIÁLIS ENERGIA-
SZÍVELÉGTELENSÉG SEJTNEKRÓZIS SEJTNEKRÓZIS FOKOZOTT ENERGIAFELHASZNÁLÁS PTF MIOKARDIÁLIS ENERGIA- FELHASZNÁLÁS INOTRÓPIA RELAXÁCIÓ AFTERLOAD NEUROHUMORÁLIS AKTIVÁCIÓ RENIN - ANGIOTENZIN SZIMPATIKUS ADRENERG VAZOKONSTRIKCIÓ CITOSZOLIKUS Ca++ ARRHYTHMIÁK HIRTELEN HALÁL InS, IP3 cAMP

9 A szív teljesítmény patofiziológiai jellemzői
A: Előterhelés (preload) a diasztole alatti telődést, a szív diasztole alatti terhelési állapotát jelenti. Bal kamránál: balpitvari nyomással (pulmonális kapilláris éknyomás = PCWP) Jobb kamránál: jobbpitvari nyomás. Ezek az ún. töltőnyomások. Balkamrai funkciós görbe (verőtérfogat vagy szívmunka vs. balkamrai töltőnyomás) A görbe felszálló szára (15 Hgmm alatt) a klasszikus Frank-Starling összefüggést reprezentálja amely szerint minél nagyobb a szívbe áramló vérmennyiség (volumen) és ezáltal a végdiasztolés volumen, annál nagyobb a szív által végzett munka, teljesítmény, mivel a szív, rostjainak megnyúlásával kompenzálja a rárótt terhet. Az iniciális rosthosszúság által megszabott végdiasztolés volumen és nyomás jelzi a szív előterhelését (preload), amelyet a vénás rendszer kapacitása döntően befolyásol. A szabályozó mechanizmus csak egy kritikus rosthosszúságig muködik (tonogén dilatáció), s ekkor az EDV (EDP) emelkedése együtt jár a kilökôdő vérmennyiség növekedésével. Ezen túl (20-25 Hgmm) azonban már új Starling görbén (deprimált) dolgozik a szív, az EDV hiába nő, a szív teljesítménye csökken. Pulzustérfogat vagy szívmunka 5 10 15 20 25 PCWP (Hgmm) Frank - Starling reláció plató szakasz

10 PRELOAD CSÖKKENTÉS: DIURETIKUMOK
Volumen-nyomás hurok: A diasztoléban kialakult P-V viszony: a compliance {Ha a telődés során azonos volumenmennyiség eléréséhez nagyobb nyomásra van szükség, akkor csökken a compliance (pl. anginás roham) és nő a kamrafal merevsége (stiffness)}. T = telődés IVCP = izovolumiás kontrakció ideje IVRP = izovolumiás relaxáció ideje Ao1 = aorta billentyű nyitás Ao2 = aorta billentyű zárás M1 = mitrális billentyű nyitás M2 = mitrális billentyű zárás A megnövekedett feszülés több vért igényel a perctérfogat fenntartásához. 1.) Fokozódik a szimpatikus tónus  vazokonstrikció. Csökken a vénás rendszer vérraktározó kapacitása (pooling)  nő a keringő vér volumene  LVEDP   töltőnyomás   perctérfogat  2.) Megváltozik a vér megoszlása  a viszcerális területrôl a szívhez áramlik a vér 3.) Romlik a vesekeringés  nátrium és vizretenció (RAA rendszer aktiválódása)  keringő vér volumene   ödémák képződnek  preload fokozódik  keringés lassul  szöveti perfúzió romlik PRELOAD CSÖKKENTÉS: DIURETIKUMOK IVCP IVRP M1 M2 40 80 120 EDV VOLUMEN (ml) TELŐDÉS EJ Ao2 Ao1 EDP P (Hgmm)

11 B: Utóterhelés (afterload): rezisztencia, amellyel szemben a szív kilöki a vért. Szívelégtelenségben: fokozodott szisztémás arteriás rezisztencia (a PTF csökkenés ellensúlyozására) Oka: a szimpatikus tónus fokozódása, cirkuláló katecholaminok szintje emelkedik AFTERLOAD CSÖKKENTÉS: ARTERIÁS VAZODILÁTOROK C: Kontraktilitás - amely a szívizom kontrakciós erejét jelenti (dP/dt) KONTRAKTILITÁS FOKOZÁSA: POZITÍV INOTRÓP SZEREK D: Szívfrekvencia - amely a perctérfogat egyik fő meghatározója. Az első kompenzációs mechanizmus szívelégtelenségben, a szívfrekvencia reflexes fokozódása (Bainbridge-reflex ß2 receptor). Következmény: a diasztole ideje rövidül, a szív vérellátása romlik, az oxigén ellátás csökken, hipoxia alakul ki. Szív hipertrófia (kompenzáció a nyomás vagy volumen terhelésre) Kialakulásának hátterében komplex biokémiai, biofizikai folyamatok állnak. 1. A szív energetikai állapota szívelégtelenségben megváltozik Az energia termelés és felhasználás közötti egyensúly felborul. Oka: túlterhelés (fokozódik az energia felhasználás, csökken a nagyenergiájú foszfátok képződése) Eredmény: "energia éhezés"

12 2. A vérellátás megváltozása
SZÍVMASSZA/KAPILLÁRIS arány felborulása. A kapillárisok száma csökken, a szívmassza fokozódik  nő az interkapilláris távolság, csökken a coronária rezerv (szubendokardiális ischaemia), nekrózis 3. Mitochondriumok és miofibrillumok aránya megváltozik MIOFIBRILLUM/MITOCHONDRIUM arány felborulása (a több energiát igénylő miofibrillumot relatíve kevesebb mitochondrium látja el ATP-vel). 4. A krónikusan túlterhelt szív strukturális változásai Hipertrófizált szív nem egyenlő a normál szív megnagyobbodásával (pl. a fiziológiás (sportszív); a patológiás szívnagyobbodás hátterében eltérő biokémiai és biofizikai folyamatok állnak. Krónikus hipertrófizált szívben: sejtnekrózis fibroblaszt proliferáció az izom helyét kötőszövet foglalja el a szív dilatál a falfeszülés fokozódik arrhythmiák kialakulása Megjegyzés a.) A tünetek legtöbbje a kompenzáció következtében alakul ki b.) Minden kompenzáló mechanizmus ellenére a szívfunkció tovább romlik „circulus vitiosus”

13 A szívelégtelenség kialakulását három fázisra lehet osztani:
a.) Akut szívelégtelenség fázisa - balkamrai elégtelenség (balkamrai dilatáció) és tüdőelégtelenség hipertrófia nélkül, a funkcionális rezervek még képesek a működést biztosítani b.) Kompenzatórikus vagy stabil hiperfunkció fázisa - a kompenzáló mechanizmusok következtében megszűnnek a tünetek (pl tüdőelégtelenség), a perctérfogat akár nőhet is. Patológiailag kialakul a hipertrófia. c.) Kimerülés és a progresszív cardiosclerosis fázisa - a hipertrófizált szív további terhelésre már nem képes kompenzálni, progrediáló funkcióromlás, a fibrózis következtében sejtnekrózis alakul ki, amely végül a szív halálához vezet.

14 Miért olyan reménytelen a szívelégtelenségben szenvedők sorsa?
Miért olyan rossz a prognózis? "Gén-expresszió" paradigma válasza: terhelés hatására • abnormális protein izoformok szintetizálódnak • hipertrófia • genetikailag determinált elváltozások 1. Genetikai faktorok a szívelégtelenség kialakulásában a: Nem-familiális hipertrófiás kardiomiopátia (NF-HCM) A balkamrai massza kialakulásában familiális hatások érvényesülnek (a variabilitást kb. 60%-ban örökletes faktorok határozzák meg). A szöveti RAS gén polimorfizmusa predisponál hipertrófiára (az ACE gén 16 intron I/D (insertion or deletion a 287-bp szekvenciánál). b: Familiális hipertrófiás kardiomiopátia (FHC) Genetikailag heterogén - 7 gént azonosítottak amelyek felelősek a betegség kialakulásáért 14q  myosin heavy chain 1q3 - cardiac troponine T 15q2 - -tropomyosin 11p cardiac myosin binding protein c 12q - regulatory light chain of myosin 3p - essential light chain of myosin 19p13-q cardiac troponine I

15 Molekuláris és celluláris mechanizmusok a hipertrófia kialakulásában
Hipertrófiát indukáló faktorok Sejt deformáció Feszülés aktiválta ion csatornák (pitvari nyomásfokozódás, Baibridge reflex) Sejtszerkezet újrarendeződés Extracelluláris növekedési faktorok FGF (fibroblast növekedési factor) TGF (miozin béta izoform transzformáló faktor) Extracelluláris neurotransmitterek és hormonok alfa és béta-adrenerg agonisták angiotenzin II, endothelin tiroxin, inzulin, növekedési hormon (GH/IGF-I arány) glucocorticoidok citokinek TNF Intracelluláris energia deficit Csökkent nagyenergiájú foszfát (ATP, CP) A fokozott energiafelhasználás produktumai (ADP, AMP, kreatinin) Intracelluláris seconder messengerek cAMP, cAMP dependens protein kinázok Kalcium, Inozitol trifoszfát, Diacilglicerol, protein kináz C Celluláris protooncogenek c-fos, c-myc, c-jun Celluláris jelátviteli faktorok citokrom-c és apoptotikus protein aktiváló faktor-1, kaszpázok proapoptotikus protein (Bax) Halál receptorok Fas, TNF receptor

16 Neurohumorális és renális mechanizmusok szívelégtelenségben
Szívelégtelenségben fokozott a neurohumorális aktivitás. Funkciója: a szervezet homeosztázisának fenntartása (káros és jótékony irányba befolyáslhatja). Vazokonstriktor-antinatriuretikus Vazodilator-natriuretikus Renin-angiotenzin-aldoszteron Pitvari natriuretikus faktor (ANF) Szimpatikus idegrendszer Prosztaglandinok Vasopressin Dopamin Tromboxán Kallikrein, kininek Endothelin EDRF/NO 1. Vazokonstriktor-antinatriuretikus rendszer a.) Szimpatikus rendszer A szívelégtelenség korai fázisában aktiválódik, hozzájárul a szívelégtelenség progresziójához és a magas mortalitáshoz. A szimpatikus aktiváció részt vesz - a bal kamra átstruktúrálódásában - a szívizomsejtek csökkenésben - a gén expresszióban A fokozott szimpatikus aktivitás  1 és  receptor ingerlésen keresztül hipertrófia és fibroblaszt hiperplázia,   receptor aktiváción keresztül apoptózis,  a gén expresszió megváltoztatásával a kontraktilitás progresszív romlása (a felnőtt tipusú magas ATP aktivítású -miozin nehéz lánc izoform downregulálódik, a fötális tipusú, alacsony ATP aktivítású -miozin nehéz lánc izoform upregulálódik)

17 Fokozott szimpatikus aktivitás következménye:
- ß receptor downreguláció, Oka: a CA-nok szintjének emelkedése {Az angiotenzin II is emeli a CA-nok szintjét (CA szintézis fokozódás, reuptake gátlás). ACE gátlók re-szenzitizálja a szív ß receptorait.} - Csökken a Gs protein és emelkedik a Gi protein szintje, csökken a cAMP. Terápiás lehetőség: a regulátor proteineken keresztül az adenilát cikláz rendszer aktivitásának módosítása (?) b.) RAS aktiváció - Vazokonstrikció (vérnyomásemelkedés) - CA felszabadulás fokozódása Angiotenzin II.  mellékvese kéreg  aldosteron elválasztás fokzása - só és víz retenció - kálium kiválasztás  vérnyomásemelkedés  - vízfelvétel fokozódás - vazopresszin szekréció - ACTH fokozódás Az AGII kapcsolódása az AT1 receptorhoz  szív átstruktúrálódása • korán aktiválódó gének upregulációja • a szívhipertrófia késői markereinek (-actin) és növekedési faktorainak (TGF) indukciója • fetalis tipusú miokardium felé eltolódás Az AGII kapcsolódása az AT2 receptorhoz Ellensúlyozza az angiotenzin AT1 receptoron keresztül kiváltott hatásait Terápia: AT1 receptor antagonisták

18 c.) Hiperaldosteronémia
Az AGII fokozza az aldosteron szekréciót. A fokozott aldosteron szintek a szívelégtelenség indikátora. Az emelkedett aldosteron következménye:  fibrózis  szimpatikus aktiváció  BRS aktiváció  Mg2+ hiány  arrhythmiák d.) Egyéb neuroendokrin abnormalitások szívelégtelenségben Szívelégtelenségben kimutatható a katabolikus/anabolikus egyensúly megbomlása. • Szivelégtelenségben fokozott immun aktiváció észlelhető, amelynek kiváltója a TNF. A TNF-nak szerepe van a metabolizmus, immun státusz, a neuro- endokrin és hormonális funkciók szabályozásában. • Elégtelenségben emelkedik a TNF szint, amely fokozott immun aktivációra utal és felelős az anyagcsere zavarokért (fokozott metabolikus ráta, károsodott szöveti keringés, megváltozott zsír és fehérje metabolizmus). • Súlyos elégtelenségben a GH - IGF-I tengely (Growth hormon - insulin-like growth factor) abnormális (GH  és IGF-I ). Gyakran figyelhető meg inzulin rezisztencia.

19 e.) Vazopresszin Felelős a szívelégtelenségben kialakuló hiponatrémiáért (V2 receptorokon keresztül hidroozmotikus hatás). 2. Vazodilator-natriuretikus rendszerek a.) Pitvari natriuretikus faktor Vazodilator és nátrium üritést fokozó hatású peptid (a pitvarból szabadul fel nyomásfokozódásra). Szívelégtelenségben ANF szint emelkedett (diagnosztikus lehetőség). Gyengiti a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitását Szívelégtelenségben a maximális szintézis és felszabadulás ellenére relatív ANF hiány alakul ki. Terápiás lehetőség: exogén ANF bevitel (?) b.) Prosztaglandinok Szívelégtelenségben a keringés homeosztázisának fenntartásában szerepet játszhatnak a vazodilator hatású PG-nok. c.) Dopamin Terápiásan alkalmazott szer a szívelégtelenség kezelésében (akut AMI-hoz társuló szívelégtelenség). A dopaminnak szerepe van a kardiovaszkuláris homeosztázis fenntartásában (NA prekurzora, DA1 receptorok). d.) Endothelium eredetű vazoaktív faktorok Az érendotélium szerepet játszik az értónus szabályozásában. Endothelin (vazokonstriktor hatású peptid), EDRF (vazodilátor) = NO (?)

20 Celluláris mechanizmusok
1.) A Ca ion szint szerepe Az intracelluláris tér szabad ionizált Ca2+ tartalmának gyors változása szabályozza a szívizom kontrakcióját-relaxációját. [Ca2+]i hozzáférhetőség: cAMP, inozitol trifoszfát (IP3) Ca2+ eltávolítás: Na+-Ca2+ csere, Ca2+ pumpa (Ca-ATP-áz). Szívelégtelenségben: zavar a szív •elektrofiziológiai tulajdonságaiban • a SER funkciójában • az energia felhasználásban és ellátásban • a kontraktilis elemek interakciójában, • a Ca2+ hozzáférhetőségben 2.) cAMP A cAMP "secunder messenger" a szívben, amely szabályozza a kontraktilis elemek Ca2+ hozzáférhetőségét (cAMP dependens protein kinázokat aktivál). Ezek az enzimek regulálják a Ca2+ belépését, intracelluláris felszabadulását, a miofilamentumok Ca2+ érzékenységét, a protein szintézis specifikus termékeinek keletkezését. A cAMP szint szívelégtelenségben csökkent, a szív érzékenysége is gyengül pozitív inotróp szerekre (pl. katecholaminokra). 3.) Szarkolemmális receptorok és mechanizmusok A szarkoplazmás retikulum (SR) központi szerepet játszik az excitáció-kontrakció folyamatában: Kontrakció: függ az SR-ból felszabaduló Ca2+ mennyiségétől szisztole alatt Relaxáció: függ Ca2+ beépülés arányától diasztole alatt Szívelégtelenségben a SR Ca2+ felvételi funkciója károsodik (fokozott Ca2+-Na+ csere).

21 4.) A szívizom érzékenységének megváltozása Ca++-mal szemben
Szívelégtelenségben megváltozik: • a miofilamentumok érzékenysége Ca2+-ra, • a Ca2+ affinitása a troponin C-hez, • a miozin könnyű lánc foszforilációja (nincs ATP képződés). 5.) Eltérések az energia ellátásban és felhasználásban Szívelégtelenségben az energia termelés zavara nyilvánvaló. A pozitív inotróp szerek fokozzák az energia felhasználást, és a miokardium sejtjeinek fokozatos halálához vezethet (végstádiumú dekompenzáció jellemzője). A progresszió késleltethető: • a krónikusan túlterhelt szív kontraktilitásának mérsékelésével, • az abnormális a miozin izoformok keletkezésének gátlásával. Béta-blokkolók szerepe a krónikus szívelégtelenség terápiájában.

22 Apoptótikus sejthalál („öngyilkos v. programozott sejthalál”)
Felelős a progresszív szívizomszövet veszteségért. Bcl-2/Bax arány jelentős az apoptozis kialakulásában. Szívelégtelenségben a Bcl2 csökken (oka a fokotott nyomásterhelés). Apoptotikus stimulus citochrom c felszabadulás a mitochondriumból activációs komplex caspase-kaszkád aktivációja morfológiai és biokémiai elváltozások • A bcl-2 szint emelkedik az okklúzió után, főleg a „túlélő” zónában  antiapoptotikus hatás. Apoptotikus sejthalál zömében a reperfúzió alatt (bcl-2 ) • A Fas expressziója fokozott iszkémiában és szívelégtelenségben • Az angiotenzin II (AGII) fokozza az apoptózist Antiapoptotikus terápia Béta blokkolók (pl. Carvedilol), ACE gátlók, Caspase inhibitotk Antiapoptotic protein Bcl-2 Protein-aktiváló faktor caspase 9 Proapoptotic protein Bax „Halál receptorok” Fas és TNF

23 A SZîVELÉGTELENSÉG KEZELÉSÉNEK ALAPELVEI ÉS CÉLJAI
1. PREVENCIÓ: Az oki tényezők megszüntetése: hypertonia, billentyű működési zavar, ischaemiás szívbetegség, stb. kezelése (sómegvonás, cigarettázás abbahagyása, súlycsökkentés, alkohol megvonás) 2. TÜNETEK OLDÁSA: Digitalis, diuretikumok, K+, ACE-gátlók, nitrátok, -blokkolók, antiarrhythmiás szerek (ha szükséges) 3. A PROGRESSZIÓ MEGAKADÁLYOZÁSA: ACE-gátlók, AT receptor antagonisták 4. A MORTALITAS CSÖKKENTÉSE: (túlélés férfi/nő 79/86 % egy év után; 38/57% 5 év után) Terápiás cél a perctérfogat emelése 1.) A szív munkavégző képességének emelése - kontraktilitás fokozása 2.) Az igény csökkentése, a terhek mérsékelése (pl. afterload csökkentése) A: A szív kontrakciós erejét fokozó szerek 1. Szívglikozidok 2. Dopamin, dobutamin 3. Foszfodiezteráz (PDE) gátlók: Amrinon, Milrinon 4. Ca2+ szenzitizáló szerek B: Vazodilátorok 1. Az előterhelést és utóterhelést egyaránt csökkentő szerek 2. Előterhelést csökkentôk - nitritek, nitrátok 3. Utóterhelést csökkentik - prazosin, C: Angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók - captopril (TENSIOMIN) D. Angiotenzin II receptor gátlók E: Antiarrhythmiás szerek F: Diuretikumok (önmagukban károsak, csak kiegészítő terápiaként, kombinációban szívglikozidokkal az ödéma csökkentésére).

24 Pozitív inotróp szerek
Fokozzák a miokardium kontrakciós erejét, sebességét (preload, afterload, szív- frekvencia konstans) ép és elégtelen szívben. Terápiás alkalmazásuk a klinikai gyakorlatban: a) Akut, életmentő helyzetben (intenzív terápiában, szívsebészetben). Reverzibilisnek látszó depresszált miokardiális funkció esetén, ha az elsődleges zavar az excitáció-kontrakció kapcsolatában van, intravénás dopamin, dobutamin, dopexamin, levosimendan b.) Krónikus szívelégtelenségben (NYHA II.-től NYHA IV.-ig) konzervatív terápia: szívglikozidok, diuretikumok, vazodilátorok és ACE gátlók. Foszfodieszteráz (PDE III) enzim gátlók és a parciális béta adrenoreceptor antagonisták, béta- receptor blokkolók A terápia célja: a tünetek csökkentése, az élet minőségének javítása, a túlélés biztosítása. c.) Aszimptomatikus balkamrai diszfunkcióban a terápia célja a progresszió megelőzése és késleltetése.

25 SZîVGLIKOZIDOK Egyiptom 3000 évvel - diuretikumként. A XVIII. sz. William Withering klinikai hatások és alkalmazás. Digitalis purpurea, Digitalis lanata, gyögyvirág, oleander, tengeri hagyma, varangy mérgek Kémiai szerkezet Glikozid = cukor molekula éter kötésben kapcsolódik egy nem cukorszerű molekulával (= aglikon; szterán váz + lakton gyűrű) (farmakológiailag aktív rész) Cukor: glukóz + digitoxóz (metilpentóz), ramnóz (ouabain = G strophantidin), cimaróz (K strophantosid) (vízoldékonyság, hatástartam, hatáserősség) Optimális aktivitás es helyen OH csoport - 17-es helyen lakton gyűrű (5 tagú = kardenolidek, 6 tagú = bufadienolidek) - C és D gyűrű cisz helyzet ß

26 Farmakológiai hatások
1.) Pozitív inotróp hatás, amely a szív kontrakciós erejét jelenti. Mechanizmus Aktiváció alatt emelik a Ca2+ citoszolikus koncentrációját. s ezáltal fokozzák a kontraktilis apparátus kálcium hozzáférhetőségét. a.) K+-Na+-ATP-áz gátlás. Következménye: a Na+ kijutás gátolt, a sejtben emelkedik a Na+ és a Ca2+ koncentráció, csökken a K+ koncentráció (fordított Na+-Ca2+csere). b.) Az akciós potenciál plató fázisa alatt fokozódik a Ca2+ beáramlása a feszültségfüggő kálcium-csatornákon keresztül. c.) Fokozódik a Ca2+ felszabadulás a SER-ből.

27 Hemodinamikai következmény
Emelkedik a perctérfogat. Az összes többi hemodinamikai változás csak másodlagos ehhez képest N -- A = a miokardiális kontraktilitás csökken A -- B = kompenzáció (töltő nyomás emelésével a PTF is fokozódik) B -- C = digitalis hatás (pozitív inotrópia) C -- D = a szívméret csökken, másodlagosan az emelkedő PTF következtében N A B D C NORMAL ELÉGTELEN + DIGITÁLIS ELÉGTELEN Elégtelenségi tünetek LVEDP (Hgmm) DYSPNOE Alacsony PTF Szimptómák GYENGESÉG PTF (ml)

28 2.) Negatív chronotróp hatás (bradycardia)
a.) Indirekt, vagy vagus hatás (paraszimpatomimetikus hatás) domináns hatás (atropinnal blokkolható) b.) Direkt hatás a.) Indirekt vagus hatás • bradycardia (negatív chronotróp) • pitvari refrakter periódus rövidül (flutterfibrilláció) • A-V refrakteriás nő (negatív dromotróp hatás) (kamravédelem) b.) Direkt hatás • sinus frekvencia lassul  bradycardia • pitvari refrakter periódus nő (nem domináns) • kamrai refrakteritás csökken • A-V átvezetés nő (A-V refrakteritás fokozódik) 3.) Negatív dromotróp hatása (ingervezetés lassul). (direkt és indirekt hatás) Az A-V csomó refrakter periódusa fokozódik, és az ingervezetés lassul. • PR intervallum nyúlik (I. fokú blokk) • Egy ütés kimarad (II. fokú blokk) • AV disszociáció (III. fokú blokk)

29 4.) Fokozott automácia a latens vagy heterotóp ingerképző helyek aktiválódnak. Toxikus hatás.
Oka: Ingervezetés zavara (AV blokk) (K+-Na+-ATP-áz gátlás) Ingerképzés zavara (Ca2+ overload) • extrasystole • bigeminia • AV junctionalis ritmus • kamrai tachycardia • kamrafibrilláció EKG hatások: ST-depresszió, T hullám inverzió, PR nyúlás, QT rövidülés, U- hullám Egyéb hatások a.) Gasztrointesztinális rendszer: anorexia, nausea, vomiting, diarrhea b.) Központi idegrendszer: (1) vagus mag ingerlés bradycardia, GIT motilitás csökken (2) Chemoreceptor trigger zóna ingerlés hányinger, hányás (3) Látás-zavarok: szinlátás zavara (4) Neurológiai zavarok: fejfájás, fáradtság, delirium, görcsök c.) Diurezis

30 Digitalis toxicitás Kis terápiás szélesség A mérgezés oka: kálcium túlsúly (overload), kálium hiány Toxikus jelek: Kardiális: extrém bradycardia, ritmus zavarok, AV blokk Egyéb: anorexia, gyengeség, hányinger, hányás, neuralgia, látászavar Kezelése: • Digitalis adás azonnali felfüggesztése • Ca2+ megkötése, K+ pótlás • Arrhythmiák kezelése: DIPHEDAN (Epanutin), LIDOCAIN, PROCAINAMID • Extrém bradycardia, sinus bénulás, II és III fokú AV blokk esetén, ATROPIN Klinikai tapasztalatok • Hasznos, de gyenge inotróp szerek, kicsi terápiás index-szel és szélességgel. • Normál sinus ritmusban hatásuk megkédőjelezhető • Hatásuk a mortalitásra ellentmondóak • A NYHA IV. osztályban terápiás hatékonyságuk nem megfelelő Indikáció Szívelégtelenség szupraventrikuláris ritmuszavarral komplikálódik (pl. pitvarlebegés, pitvarfibrilláció, tachyarrhythmia)

31 Kontraindikációk • Hypertrophiás cardiomyopathia (hypertrophiás subaortas stenosis; fokozza a kiáramlási obstrukciót, gátolja a relaxációt) • WPW szindróma (fokozza a retrográd vezetést  kamrai tachycardia) • AV blokk Relatív kontraindikáció • Ha a decompenzáció oka: pericarditis, billentyű szűkület, cor pulmonale • Hyperthyreosis • Acut myocarditis • Akut myocardiális infarctus, ischaemia • Hypokalemia • Veseelégtelenség • Együttadása: kálcium antagonistákkal, béta blokkolókkal Szerek ACETYLDIGITOXIN (ACIGOXIN) Lanatozid-A glikozid. Digitalizáló dózis: 1.2 mg/nap, fenntartó dózis: mg/nap DIGITOXIN (CARDITOXIN) Digitalizáló dózis: mg/nap, fenntartó dózis: mg/nap DIGOXIN Gyors digitalizálás iv mg/nap, fenntartó orális dózis: mg/nap DESLANATOSID (ISOLANID) Lanatozid-C glikozid. Digitalizáló dózis iv: 1.2 mg/nap, orálisan: 2 mg/nap, fenntartó dózis: 1.25 mg/nap PROSCILLARIDIN (TALUSIN) Digitalis túlérzékenység esetén

32 SZIMPATOMIMETIKUS AMINOK
Noradrenalin, adrenalin, izoproterenol - pozitív inotróp hatás - pozitív kronotróp hatás - O2 fogyasztás fokozódik DOPAMIN és DOBUTAMIN csak parenteralisan, általában infúzióban DOPAMIN Hatása dózis-függő: 1-3 µg/kg/perc - vaszkuláris hatások DA1 (posztszinaptikus) receptorok izgatásával  vazodilatáció (vese, agy, coronaria, mesentherium) DA2 (preszinaptikus) receptorok izgatásával  vazodilatációt (NA felszabadulás gátlása) 2-5 µg/kg/perc - szívhatások ß1 receptor aktiváció  pozitív inotróp és kronotróp hatás 5-10 µg/kg/perc 1 receptor aktiváció  vazokonstrikció Indikáció Akut pangásos szívelégtelenség rövid távú kezelésére. Deszenzitizáció ! Kombinációban: nitroglicerinnel vagy nitroprussiddal DOBUTAMIN (DOBUTREX) Szintetikus dopamin származék: szelektív ß1 izgató, + inotróp (és kronotróp) hatás  PTF emelkedik. Kevésbé tachycardizál mint a dopamin. DA1 receptor izgató hatása nincs. Dózis: 1-2 µg/kg/perc folyamatosan emelve. Kontraindikált diasztolés funkciózavar (pl hypertrophiás cardiomyopathia) esetén LEVODOPA (DOPAFLEX, DUELLIN, SINEMET) Enterálisan adható, a szervezetben dopaminná alakul. Dózis: 4 x 250 mg pozitív inotróp hatás és vazodilatáció Indikáció: Enyhe és közepesen súlyos elégtelenség

33 FOSZODIESZTERÁZ ENZIM GÁTLÓK
Farmakológiai hatások 1.) Pozitív inotróp hatás - fokozzák a kontraktilitást és a relaxációt 2.) Arteriás és vénás dilatáció Mechanizmus 1.) Pozitív inotróp hatás: Emelik a cAMP szintjét (gátolják a cAMP bontásáért felelős PDE III enzimet). A cAMP aktiválja a protein kináz A-t, amely a Ca2+csatornák foszforilálásával fokozza a Ca2+ beáramlást. 2.) Arteriás és vénás dilatáció: Simaizomban a cAMP fokozza a Ca2+ SER-be való beépülését s ezáltal vazodilatációt okoz. Klinikai tapasztalatok • Enyhe és súlyos elégtelenségben hosszan tartó terápiára nem váltak be, • Nem fokozzák az ejekciót, • Ca2+ overload miatt arrhythmogének lehetnek, • A mortalitást nem csökkentik A sikertelenség feltételezett oka: súlyos elégtelenségben a béta receptorok deszenzitizálódnak, csökken a cAMP szint, így a PDE III gátlók, valamint a béta agonisták hatástalanná válnak.

34 KÁLCIUM SZENZITIZÁLÓ SZEREK
INOCOR (AMRINON) injekció Csökkenti mind a preloadot, mind az afterloadot. PRIMACOR (MILRINON) Indikáció: súlyos szívelégtelenség, congestív cardiomyopathia rövid ideig taró kezelésére. KÁLCIUM SZENZITIZÁLÓ SZEREK A PDE gátlókból kerültek kifejlesztésre. Farmakológiai hatások 1.) Pozitív inotróp hatás - fokozzák a kontraktilitást (relaxáció csökkenhet!) 2.) Arteriás és vénás dilatáció Mechanizmus 1.) Pozitív inotróp hatás: Fokozzák a kontraktilis apparátus kálcium érzékenységét (Troponin C konformációjának változtatásával) 2.) PDE III gátlás (cAMP   Ca2+   arrhythmiák) PIMOBENDAN, LEVOSIMENDAN (SINDAX) Indikáció Akut miokardiális iszkémiához társuló szívelégtlenségben a szív tartására (Dopamin helyett választható szer). Jelenleg kipróbálás alatt (klinikai II fázis)

35 DIURETIKUMOK Cél: A pangásos elégtelenség megszüntetése (vízretenció és centrális keringési elégtelenség). Enyhe és közepesen súlyos elégtelenségben önmagukban is klinikai és hemodinamikai javulást eredményeznek. Kacsdiuretikumok FUROSEMID és ETACRINSAV (UREGYT)  preload csökken Súlyos keringési elégtelenség vagy tüdőödéma kezelésére iv. bólus injekció (D: mg/nap) Disztális tubuluson ható szerek Kevésbé hatékonyak mint a kacsdiuretikumok CHLOROTHIAZID (po mg), HYDROCHLOROTHIAZID (HYPOTHIAZID, mg), CHLORTHALIDON (HYGROTON, mg), METOLAZON Gyüjtőcsatornán ható szerek Gyenge diuretikumok, de kálium megtakarítóak SPIRONOLACTON (ALDACTON, VEROSPIRON, mg), TRIAMTEREN (5-10 mg), AMILORID (5-10 mg) Indikációk Pangásos centrális és perifériás keringési elégtelenségben elengedhetetlen. Szimptomatikus elégtelenségben ACE gátlókkal együtt. Mellékhatások Hypokalémia. hypomagnesemia, hyponatremia (RES aktiváció miatt), dehidráció, azotémia

36 Vazodilátorok Szívelégtelenségben a vazodilátor hatású vegyületek hasznosak lehetnek, mivel: 1.) szívelégtelenségben fokozott a szisztémés rezisztencia 2.) és emelkedett a töltőnyomás igy elméletileg az arteriás/vénás vazodilator hatású szerek terápiás értékkel bírhatnak a szívelégtelenség kezelésében. Klinikai tapasztalatok • a kezetben meglévő kedvező hemodinamikai hatások nem tartósak • nem gátolják a progressziót • nem fokozzák a teljesítőképességet • nem bizonyított, hogy csökkentik a mortalitást A: NITRÁTOK Parenterális adagolás: NITROGLICERIN (NITROLINGUAL inj., NITRO POHL inf.) ischaemiás alapon kifejlődő szívelégtelenségben (D: µg/perc) NATRIUM-NITROPRUSSID (NIPRIDE) arteriás és vénás dilátor • akut szívelégtelenség rövid ideig tartó kezelésére • súlyos hipertónia (hypertoniás krizis) • mitralis regurgitáció • aorta insufficientia, ahol a digitaloidok adása kontraindikált Oralis adagolás: ISOSORBID DINITRAT (SORBONIT, CARDONIT), ISOSORBID MONONITRAT (OLICARD, MONO MACK DEPOT), NITROGLICERIN (NITROMINT-RETARD)

37 B: DIREKT HAT ÁSÚ VAZODILÁTOROK
HIDRALAZIN (DEPRESSAN) csak az afterloadot csökkenti, (közvetlenül az arteriák simaizmán hat), perifériás rezisztencia csökken Indikáció: Mitrális regurgitáció és aorta insufficientia kezelésében AMI-ban fokozhatja a szívizom oxigén fogyasztását (reflexes tachycardia) MINOXIDIL direkt arteriolatágító, hatása a hidralazinhoz hasonló C: KÁLCIUM ANTAGONISTÁK NIFEDIPIN (ADALAT, CORINFAR, CORDAFLEX) vazodilátor hatású vegyület, vaszkuláris hatásai kifejezettebbek, mint a szívhatásai. Csökkenti az afterloadot. Indikáció: hypertonia, aorta insufficientia alapján fellépő szívelégtelenség D: ALFA ADRENERG ANTAGONISTÁK PRAZOSIN (MINIPRESS) Alfa1 receptor antagonista. Csökkenti a preloadot és az afterloadot is. Indikáció: pangásos szívelégtelenség E: ANGIOTENZIN KONVERTÁLÓ ENZIM (ACE) GÁTLÓK Farmakológiai hatások • Csökkentik a preloadot (venodilatáció) • Csökkentik az afterloadot (arteria dilatáció) • Fokozzák a regionális véráramlást (pl. vese), Na+ ürítés, diurézis fokozódik • Csökken a keringő vér volumene, csökken az előterhelés • Fokozódik a coronaria keringés, csökken a CA felszabadulás (antiarrhythmiás hatás) • Gátolja a szívhipertrófia kialakulását és a szív dilatációját (gátolja az angiotenzin abnormis fehérjeszintézist indukáló hatását) • Csökkentik az angiotenzin II CA felszabadító hatását, s ezáltal a béta downreguláció kialakulását

38 Kombinált ACE gátló és AT1 receptor antgonista terápia
Klinikai tapasztalatok • Csökkentik az elégtelenség tüneteit, • Fokozódik a terhelhetőség, • Késleltetik az elégtelenség progresszióját, • Csökkentik a mortalitást. Indikáció: Az elégtelenség minden formájában (enyhétől a súlyosig), függetlenül a szívelégtelenség etiológiájától. Szerek CAPTOPRIL (TENSIOMIN), ENALAPRIL (RENITEC), PRIL (EDNYT) Indikáció: hypertonia essentialis és renovascularis formája, cardialis decompensatio adjuváns kezelése CILAZAPRIL (INHIBACE), LISINOPRIL (PRIVINIL), PERINDOPRIL (COVEREX), BENAZEPRIL (LOTENSIN) Angiotenzin receptor antagonisták • Az ACE gátlók önmagukban nem elegendőek a RAS teljes blokkolásához (kompenzatórikus renin felszabadulás AGII , szöveti ACE és kimáz specifikus AGII képző enzimek, amelyek hatása nem szünik meg az ACE gátlás után) • Az AGII káros hatásait az AT1 receptor aktiválásával hozza létre AT1 receptor antagonisták LOSARTAN, IBERSARTAN, VALSARTAN, LISINOPRIL, CANDESARTAN Kombinált ACE gátló és AT1 receptor antgonista terápia

39 Béta blokkolók Szívelégtelenségben ß blokkolókat adni tilos volt. Új filozófia (1994). Szívelégtelenség: ß-receptor downreguláció (krónikus szimpatikus tónusfokozódás miatt fokozódik a ß1-receptor kináz mRNS szintje és csökken a ß1 receptor mRNS koncentrációja). A receptor abnormalitás ß blokkolóval megszüntethető; fokozódik a kontraktilitás, javul a relaxáció, csökken az O2 felhasználás. Szívelégtelenségben fokozott szimpatikus tónus szerepet játszik: • a hipertrófia és fibroblaszt hiperplázia kialakulásában (1 és  hatás remodelling) • az apoptózis indukciójában ( aktiváció) • génexpresszió (a felnőtt tipusú, magas ATP-áz aktivítású -miozin nehéz láncú izoformok downregulációja és a főtális, kis ATP-áz aktivitású  -miozin nehéz láncú izoformok upregulációja) Indikáció • Pangásos szívelégtelenség (konvencionális terápia nem hatásos) • Tachycardiával komplikálódó elégtelenség, • Idiopatikus és dilatált cardiomyopathia, • Iszkémiás szívbetegség talaján kialakuló elégtelenség. Első generációs: PROPRANOLOL (nem szelektív) Második generációs: METOPROLOL (BETALOC) ß1-szelektív Harmadik generációs: CARVEDIOL, BUCINDOLOL (nem szelektív)

40 SZÍVGLIKOZIDOK KÁLCIUM ANTAGONISTÁK
1;H1;5HT V1;Ach stb 3Na+ 2K+ KÁLCIUM ANTAGONISTÁK K-Na ATP-áz Na/Ca Exchange Ca++ PLC-PIP2 Veratidin [Na+]i [Ca2+]i Na+ Ca/CALM MLCK(i) MLCK(a) DAG PKC(i) KONTRAKCIÓ Ach; 2 IP3 Gi PKA(a) Adenilát cikláz PKC(a) TEA Gs 1;2 H2;V2 Glucagon ATP cAMP Ti Tc K+ PDE  BLOKKOLÓK Ca++ KONTRAKCIÓ Ca2+ 3’5’AMP PKA(i) Na+ Exchange Na/H PLC RELAXÁCIÓ H+ PDE GÁTLÓK Ca2+ Ca-SZENZITIZÁLÓK Adenozin

41 RENIN-ANGIOTENZIN-ALDOSTERON SZIMPATIKUS IDEGRENDSZER
KRÓNIKUS NEUROHUMORÁLIS AKTIVÁCIÓ - RECEPTOR DOWNREGULÁCIÓ -Ca2+ HÁZTARTÁS ZAVARA Ca++ SZENZITIZÁLÓK MIOKARDIÁLIS INZULTUS NEGATÍV INOTRÓP NEGATÍV LUZITRÓP } MIOKARDIÁLIS DISZFUNKCIÓ SEJTNEKRÓZIS NITRÁTOK { PTF  PERFÚZIÓ  O2 ELLÁTÁS  ACE GÁTLÓK HYPERTRÓFIA VAZOKONSTRIKCIÓ SÓ RETENCIÓ ENERGIA FELHASZNÁLÁS  { AFTERLOAD  PRELOAD  RENIN-ANGIOTENZIN-ALDOSTERON AKTIVÁCIÓ  BLOKKOLÓK VAZOKONSTRIKCIÓ AKUT KOMPENZÁCIÓ + INOTRÓP +LUZITRÓP +KRONOTRÓP IP 3 CITOSZOLIKUS Ca2+ BARORECEPTOROK cAMP SZIMPATIKUS IDEGRENDSZER AKTIVÁCIÓ DIGITÁLIS ARRHYTHMIÁK PDE GÁTLÓK DIGITÁLIS  BLOKKOLÓK ARTERIÁS DILÁTOROK Ca ANTAGONISTÁK