AZ MHC FUNKCIÓI KLASSZIKUS MHC GÉN TERMÉKEK NEM KLASSZIKUS MHC GÉNEK

Az előadások a következő témára: "AZ MHC FUNKCIÓI KLASSZIKUS MHC GÉN TERMÉKEK NEM KLASSZIKUS MHC GÉNEK"— Előadás másolata:

1 AZ MHC FUNKCIÓI KLASSZIKUS MHC GÉN TERMÉKEK NEM KLASSZIKUS MHC GÉNEK
Saját fehérjékből származó peptidek prezentálása – immunológiai saját folyamatos megjelenítése Az immunológiai saját meghatározása Saját MHC + saját peptid – egyedekként változó MHC és saját peptid Antigénből származó peptidek prezentálása – idegen/megváltozott saját felismerése Az immunológiailag idegen meghatározása Saját MHC + idegen peptid – egyedekként változó MHC és idegen peptid Allogén válasz idegen MHC-val szembeni válasz (transzplantáció) Az MHC által korlátozott T-sejt felismerés következménye A T-limfociták differenciációja és szelekciója a tímuszban A T-limfociták életben tartása a periférián Az NK sejt felismerés célpontja NEM KLASSZIKUS MHC GÉNEK Specializált funkciók A KLASSZIKUS MHC GÉNEKKEL SZERKEZETI ROKONSÁGOT MUTATÓ FEHÉRJÉK

2 AZ MHC GÉNEK ELHELYEZKEDÉSE
6 kromoszóma rövid karja MHC 15 kromoszóma 2m Nem- klasszikus MHC gének E, G, F Klasszikus MHC gének POLIMORF HLA – Human Leukocyte Antigen rendszer HLA –A, B, C I osztály MINDEN MAGVAS SEJTEN HLA – DR, DP, DQ II osztály HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEKEN III osztály

3 AZ MHC EGYÉB GÉNJEI (nem klasszikus) nem polimorf
Ib MHC gének I típusú, 2 mikroglobulinnal asszociált MHC szerű molekulák Korlátozott szöveti kifejeződés HLA-G trofoblaszt, kapcsolódik a CD94 NK-sejt receptorhoz, gátolja a magzat és tumorok NK-sejt általi pusztítását HLA-E bizonyos sejtek membránján, HLA-A, B, C gének szignál szekvenciáját köti, kapcsolódik a CD94 NK-sejt receptorhoz HLA-F magzati máj, eozinofil felszín, ismeretlen funkció MHC II régió Az antigén feldolgozásban szereplő géneket kódolnak HLA-DM/, HLA-DO hivatásos APC-ben Proteaszóma komponensek (LMP-2 és 7), peptid transzporterek (TAP-1 és 2) Sok pseudogén MHC III régió Komplement fehérjék kódolása C4A és C4B, C2 és B FAKTOR TUMOR NEKRÓZIS FAKTOR- / Immunológiailag irreleváns gének 21-hidroxiláz, RNA helikáz, kazein kináz hősokk fehérje 70, szialidáz

4 ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ

5 AZ EXOGÉN ÉS ENDOGÉN ANTIGÉNEK FELISMERÉSE
Az endogén fehérjékből (vírus, tumor) származó peptideket az I. típusú MHC molekulák kötik Tc Th Az exogén fehérjékből származó peptideket (extracelluláris patogén, allergén) a II. típusú MHC molekulák kötik Exogén Ag Endogén Ag

6 A T sejtek antigén felismerő receptorainak becsült száma
1,000,000,000,000,000 ( ) Ennyi különböző antigén eredetű peptid? Hogy képes 6 nem variábilis MHC molekula 1,000,000,000,000,000 különböző peptidet kellő erősséggel megkötni? Hol történik a peptid kötés?

7 Olyan kötőhely, amely elég rugalmas bármely peptid megkötésére?
Flexibilis kötőhely? Olyan kötőhely, amely elég rugalmas bármely peptid megkötésére? A sejtfelszínen az ilyen kötőhely nem lenne képes • elég nagy erősséggel kialakítani az MHC – peptid – TCR hármas komplexet • megakadályozni a peptidek lecserélődését extracelluláris peptidek által

8 Flexibilis kötőhely? Laza, rugalmas Zárt
A kötőhely kialakulásának kezdeti, intracelluláris szakaszában a peptid irányítja az MHC molekula térszerkezetét Laza, rugalmas Zárt Egy adott MHC molekula számára lehetővé teszi, hogy • sok különböző peptiddel lépjen kapcsolatba • a peptidet a sejtfelszínen nagy affinitással kösse • stabil komplexeket képezzen a sejtfelszínen • csak olyan molekulákat szállítson a sejtfelszínre, amelyek intracellulárisan peptidet kötöttek

9 A T sejtek antigén felismerő receptorainak becsült száma
1,000,000,000,000,000 ( ) Hogy képes 6 nem variábilis molekula 1,000,000,000,000,000 különböző peptidet megkötni? MHC molekulák • Amíg a peptid kötés nem történik meg, flexibilis konformációt vesznek fel • A peptidkötést konformáció változás kíséri, ami növeli a komplex stabilitását • A peptid „befogására” kevés horgonyzó aminosav szolgál - a horgonyzó aminosavak közt különböző szekvenciák lehetnek - különböző hosszúságú peptidek kötődhetnek

10 IFN általi koordinált kifejeződés
AZ ENDOGÉN ANTIGÉN BEMUTATÁSI ÚT Tc-sejt MHC-I + saját peptid MHC-I + Ag peptid α-lánc+β2m MHC+peptid NYITOTT ZÁRT MHC-I, LMP2/7, TAP IFN általi koordinált kifejeződés α-lánc TAP1/2 gp96 calnexin FEHÉRJE SAJÁT ANTIGÉN Proteaszóma LMP2/LMP7

11 Transporters associated with antigen processing (TAP1 & 2)
ER membrán ER lumen Citoplazma ER membrane Lumen of ER Cytosol ATP-binding cassette (ABC) domén Hidrofób transzmembrán domén Proteaszóma által termelt peptid antigének TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide A transzporter 8 aminosavnál hosszabb, hidrofób C-terminálissal rendelkező peptideket pumpál be az ER-ba

12 Az MHC I molekulák kialakulása és feltöltése
Endoplazmatikus retikulum TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide Az újonnan képződő (nascens) -lánchoz calnexin kötődik A β2-m kötődik az α-lánchoz és stabilizálja a laza molekulát A tapasin, a calretikulin, és a TAP 1 & 2 a laza MHC molekulával komplexet alkot A citoplazmatikus peptidek kötődnek az MHC molekulához és stabilizálják a szerkezetet

13 AZ EXOGÉN ANTIGÉN BEMUTATÁSI ÚT
Th-sejt MHC-II + Ag peptid MHC-II + saját peptid ZÁRT NYITOTT Ii+αβ CLIP DMA/B INVARIÁNS LÁNC (Ii) Chaperon – konformáció Peptidkötőhely gátlása Szállító/visszatartó molekula DMA/DMB 1. A peptidet befogadó konformáció fenntartása 2. A CLIP és az exogén fehérjékből származó peptidek lecserélése

14 AZ I ÉS II TÍPUSÚ MHC MOLEKULÁK KIFEJEZŐDÉSÉNEK SZABÁLYOZÁSA
IFNγ IFNγR A II típusú immun IFNγ fokozza az MHC expressziót Gyulladási citokinek és IFNγ hatására az MHC II expresszió egyes szöveti sejteken (endotél, asztrocita, mikroglia) is kiváltható Co-ordinated upregulation of MHC-I, TAP, LMP and MHC-II, DM, Ii

15 AZ MHC – I EPITÓPOK KÉPZŐDÉSE
Virus fehérje Az MHC – II EPITÓPOK KÉPZŐDÉSE HLA-DR1/HLA-DR4 B27 A2 B35 C42 HLA-A,B,C kötés Átfedő peptidek HLA-DQ2/HLA-DQ7 A Tc válasz néhány epitóp ellen irányul VALAMELYIK PATOGÉN FEHÉRJE ELLEN BIZTOSÍTJA A FELISMERÉST A Th válasz átfedő epitópok ellen irányul MINDEN FEHÉRJE ELLEN BIZTOSÍTJA A FELISMERÉST

16 ANTIGEN ÁTALAKÍTÁS ÉS BEMUTATÁS
MHC I MHC II Kötött peptid forrás saját vagy idegen fehérjék méret 8-10 aminosav 13-25 aminosav heterogenitás korlátozott átfedő peptidek természetes citoplazmatikus és magi fehérjék ~70% MHC eredetű, membrán- és extra- celluláris fehérjék Peptid képződés helye citoplazma vezikulumok endo/lizoszóma enzimek proteaszóma LMP-2, LMP-7 szabályozó egységek savas proteázok katepszinek transzport TAP – peptid méret C-terminális cytoplasm ER nincs MHC transzport Ii - irányít, visszatart ER vezikuláris rendszer speciális vezikulum CIIV MHC - peptide kölcsönhatás ER speciális vezikulum, CIIV chaperonok calnexin, tapazin, calretuculin Ii, DMA/B MHC - peptid komplexek a sejtfelszínen stabil komplexek a sejt belső környezetét tükrözik kevés nem stabil üres molekula nincs peptid disszociáció, csere stabil complexek a sejt belső/külső környezetét tükrözik kevés recirkuláló és CLIP-peptidet kötő molekula kismértékű peptid csere