Nátriuretikus Peptidek (NP) egy laboratóriumi orvos szemszögéből

Az előadások a következő témára: "Nátriuretikus Peptidek (NP) egy laboratóriumi orvos szemszögéből"— Előadás másolata:

1 Nátriuretikus Peptidek (NP) egy laboratóriumi orvos szemszögéből
dr. Sikos Zita Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet Központi laboratórium

2 Nátriuretikus peptidek fajtái
Atriális-NP (ANP) Elsősorban a pitvarokban termelődik 28 aminósav AS szekvenciáját ben írták le Brain vagy B tipusú NP (BNP) Többnyire a kamrákban szintetizálódik 32 amnósav Sertésagyból izolálták ban

3 Nátriuretikus peptidek fajtái
C típusú NP (CNP) A központi idegrendszerben és az endothel sejtekben termelődik 22 aminósav Urodilatin Vesetubulusok sejtjeiben termelődik 32 aminósav Humán vizeletből izolálták ben

4 A NP-ek szerkezete

5 Élettani hatásaik A folyadékterek homeosztázisának fenntartása
Megóvják a cardiovascularis rendszert a volumen túlterheléstől Antagonistái a Renin-Angiotensin-Aldosteron Rendszernek Vazodilatációt, nátriurézist és diurézist okoznak Növelik a GFR-t Javítják a myocardium relaxációját

6 Hatásukra bekövetkező változások
Vénás visszaáramlás csökken Vérnyomás csökken Nő a vénás rendszer befogadóképessége Nő az endothel permeabilitása A folyadék kijut az extravascularis térbe

7 Nátriuretikus Peptid Receptorok
Hatásukat NP receptorokon keresztül fejtik ki 3 féle receptor: NPR-A - ANP és BNP tud kötődni NPP-B - CNP tud kapcsolódni NPR-C - a NP-k eltávolításában van szerepe

8 A BNP szintézise és lebontása
Szívizomsejt Serin-proteáz A BNP a C-terminális. Mindkét hormon-t használják diagnosztikus markerként. BNP ( aa) Vér NT-proBNP (1-76 aa) Biológiailag inaktív A vese választja ki Féléletidő: min Biológiailag aktív Endopeptidázok bontják Féléletidő: 20 min Adopted from J. Mair, Clin Chem Lab Med; 39(7):

9 Clearence mechanizmus Renális filtrációval
NT-proBNP BNP Molekula mérete 76 AS 32 AS Biológiai szerepe Inaktív Aktív Féléletidő 120 perc 20 perc Clearence mechanizmus Renális filtrációval NPC-rec. felvétel a sejtekbe, és Enzimatikus hasítás neutrális endopeptidázokkal Elimin. GFR függő Igen Nem Válasz a hemodin. hatásra 12 óra múlva 2 óra múlva Referencia tartomány Életkor függő Egységes Diagnoszt. határérték 100 pg/ml Mintatípus Natív vér-szérum EDTA - plazma Mérési tartomány pg/ml Gyártók Roche Abbott OEP térítés 6800 pont

10 Irodalom: ha >4 óra - proteáz inhibitor kell
PREANALITIKA MINTA BNP NT-proBNP TÍPUS Kizárólag EDTA Műanyag cső Sima vagy géles Natív Heparinos plazma EDTA-s plazma STABILITÁS Teljes vér, Plazma szobahőn: 4 óra Szérum vagy plazma: Teljes vér, Plazma C: óra Szobahőn: 3 nap Plazma C: hónap 2 - 8 C: 6 nap Irodalom: ha >4 óra - proteáz inhibitor kell -20 C: 24 hónap

11 NP szint emelkedéssel járó betegségek, állapotok 1
Szívelégtelenség Acut coronaria syndroma Bal kamrai dysfunkció Diastoles dysfunkció Hypertónia Primer pulmonális hypertónia Restrictív cardiomyopathia Billentyű betegségek Pitvar fibrilláció

12 NP szint emelkedéssel járó betegségek, állapotok 2
Akut veseelégtelenség – okai a csökkent filtráció, csökkent NPR-C receptor általi clearance és csökkent endopeptidáz aktivitás a veseszövetekben Cirrhosis Sepsis Hyperthyreosis – oka nem ismert Hyperaldoszterinizmus Amyloidosis COPD Tüdőbetegség jobb szívfél elégtelenséggel Tüdőembólia

13 NP meghatározás klinikai alkalmazása
Szívelégtelenség Diagnosztikája Súlyosságának megítélése Therápia monitorozásra Akut nehézlégzés differenciál diagnosztikája Eredmények értékelése prediktív és prognosztikus célokra

14 NP szintet befolyásoló tényezők
Életkor: emelkedik (NPR- C receptor öregedésével magyarázzák) Nem: nőknél magasabb Testsúly: elhízottaknál alacsonyabb (csökkent szintézis vagy szekréció?) Veseműködés: NT-proBNP eliminációja GFR függő

15 Elhízás hatása az NTBNP szintjére
Bayes-Genis A, Arch Intern Med Feb 26;167(4): A BMI hatása az NTBNP Diagnosztikus és Prognosztikus használhatóságára Acut dyspnoes betegekben 1103 beteg az ICON study-ból (2006.) Sürgősségi osztályra - akut nehézlégzés 3 BMI kategóriába sorolták: Sovány < 25 Túlsúlyos – 29,9 Elhízott > 30

16 Határértékek ICON vizsgálatból NTBNP határértékek:
A szívelégtelenség megerősítéséhez: Életkor függő bennfoglaló: < 50 év pg/ml 50 – 75 év pg/ml > 75 év pg/ml A HF kizáráshoz: egységes pg/ml

17 1

18 Fig 2. Mindhárom súlycsoportban szinte azonos AUC

19 A túlélők és a meghaltak medián NTBNP értékei 1 éves követés után Fig

20 Fig.4. Az 1 éves túlélés a 3 BMI kategóriában 986 ng/l prognosztikus cut off alatt és felett

21 Konklúzió Akut szívelégtelenséggel vagy anélkül: az NT-proBNP koncentráció relatíve alacsonyabb a túlsúlyos és az elhízott akut dyspnoes betegeknél. Ennek ellenére az NT-proBNP megőrizte diagnosztikus és prognosztikus képességét mindhárom BMI kategóriában.

22 Idősek szívelégtelenség dg-ja
Nagy kihívást jelent Kevés klinikai vizsgálat Nehezíti a tesztek visszafogott használata Atípusos tünetek és panaszok A kísérő betegségek (légzőszervi betegségek, kövérség, vénás elégtelenség) elfedhetik a tüneteket

23 Systolés dysfunkció kizárása idős embereknél
Hildebrandt P, Eur Heart J Aug;31(15): Az alapellátás számára vizsgálták az életkor függő NTBNP döntési határértékeket a systolés dysfunkció kizárására tünetes betegeknél.

24 Módszer 5 508 beteg Mindnek NT-proBNP és Szív Echo
Átlag életkor 62 év (18–100 év) 18 %-nak volt csökkent EF (< 40 %) 19 % 75 év feletti

25 Eredmények A ROC görbék AUC értékei
Összes betegre együtt számolva: 0,89 Korcsoportok szerint külön számolva : < 50 év ,95 kitűnő 50 – 75 éves ,90 megfelelő > 75 éves ,82 alacsony

26 ROC görbék a kor függvényében

27 Korfüggő határértékek
Ha Optimalizált, kor függő döntési értékeket használtak: Sens Spec. NPV <50 years (50 ng/L): % 50-75 years (75 ng/L): % >75 years (250 ng/L): %

28 Egységes határérték Ha az egységes 125 ng/L határértéket használták minden életkorban: Sens. Spec. NPV <50 év: % 50-75 év: % >75 év : %

29 A korfüggő értékeket HF kizárásra ajánlják az alapellátás számára

30 Konklúzió A kor függő döntési értékek használata az alapellátásban
Optimalizálja a diagnosztikus pontosságot Minimalizálja a hibás diagnózis lehetőségét Csökkentheti az Echo vizsgálatok számát

31 PROTECT vizsgálat Az NTBNP vezetett therápia haszna idősekben
Gaggin H, et al. J Cardiac Fail. 2012;18: Az NTBNP vezetett therápia haszna idősekben 151 járóbeteg Akut dekompenzált szívelégtelenséggel NYHA II-IV, EF: =/< 40 % Randomizálva két csoportba Standard th (SOC) NTBNP-vel vezetett th – CÉL: NTBNP < 1000 pg/ml 10 hónapos követés Primer végpont: összes CV esemény két korcsoportban 75 év alatt és felett

32 PROTECT eredmények Fig. 1.

33 PROTECT – A CV események száma Fig. 3.

34 PROTECT Konkluzió A 75 év feletti betegeknél az NTBNP-vel
vezetett kezelés, az pg/ml alatti célértékkel jobb volt mint a Standard therápia: Cardiovascularis esemény ráták: szignif. alacsonyabbak voltak Az NTBNP értékeik pedig szignif. csökkentek az NTBNP-vel vezetett therápia mellett.

35 NTBNP erőteljes mortalitás prediktor hypertóniában
Paget V, Hypertension Apr;57(4):702-9. Prospektíven vizsgálat az NTBNP és a bármely okból bekövetkező halálozás kapcsolata 684 Hypertoniás beteg Nem volt szívelégtelenség tünetük és anamnézisük Átlagos követési idő: 5,7 év

36 Módszer Az NTBNP értékek szerint három tartományba sorolták a betegeket 1. csoport: < 50, pg/ml 2. csoport ,8 – pg/ml 3. csoport > pg/ml

37 Hypertóniában szenvedő betegek NT-proBNP szinttől függő túlélési görbéje
Hypertension. 2011;57:

38 Az NTBNP prediktív értéke kórházi emisszió után halálozásra és rehospitalizációra nézve
Bettencourt P, Circulation Oct 12;110(15): 182 egymást követő, HF miatt hospitalalizált beteg 6 hónapos követés Primer végpont: elhalálozás vagy rehospitalizáció 3 csoport az NTBNP változása szerint: csökkent 30 %-kal nem változott nőtt 30 %-kal

39 6 hónapos túlélési görbék
FELVÉTELKOR Medián alatti és feletti betegek túlélése Felvételkor Madián NTBNP: 6778 pg/ml HAZAENGEDÉSKOR A medián alatti és Feletti betegek Túlélése Hazaengedéskor Medián NTBNP: 4137 pg/ml Figure 1. Cumulative hospitalization-free survival according to NT-proBNP plasma level at admission (median, pg/mL) and discharge (median, pg/mL). Bettencourt P et al. Circulation 2004;110: Copyright © American Heart Association

40 Fig. 2. 6 hónapos túlélési görbék a három különböző NTBNP változást mutató csoportban
Figure 2. Cumulative hospitalization-free survival according to patterns of response of NT-proBNP (decreased by ≥30% of baseline value, changed by <30%, increased by ≥30%). Individual comparisons between pairs of the groups are as follows: decreased by ≥30% of baseline value vs changed by <30%, P=0.006; changed by <30% vs increased by ≥30%, P=0.0002; decreased by ≥30% of baseline value vs increased by ≥30%, P< Bettencourt P et al. Circulation 2004;110: Copyright © American Heart Association

41 Konklúzió A 6 hónapon belül az NTBNP összefüggött a halálozással és a rehospitalizációval Az NTBNP %-os változása fontosabb prediktor volt a hospitalizáció nélküli túlélésre mint az emisszió idején mért abszolút érték.

42 NT-proBNP Prediktív az általános populációban
Linssen GC, Eur Heart J Jan;31(1):120-7. Prevenciós vizsgálatból: személy Prospektív követéses vizsgálat Átlagos követés: 7,5 év Átlag életkor: / év Medián baseline NTBNP: 37,7 pg/ml Az NTBNP szignifikáns prediktor volt halálozásra és különböző CV eseményekre

43 A CV események gyakorisága az 5 NTBNP Baseline csoportban

44 Therápia monitorozás 1 Könnyű mérni…. A sorozat mérés
informál a therápiás változtatások eredményességéről felfedheti a rizikó változásokat

45 Therápia monitorozás 2 Célként alkalmazható a therápia során
Sikeres, ha elérik NTBNP pg/ml BNP pg/ml körüli értéket Ezek a határok egyben prognosztikus küszöböt is jelentenek, ami felett a kedvezőtlen kimenetel valószínűbb.

46 Therápia monitorozás 3 Ha nagyot változik az NP szint nyilvánvaló pathológiai változások nélkül – ilyenkor FONTOS a biológiai variabilitás ismerete ennek a megítéléséhez !! Kb. két héttel a th. változtatás után következik be olyan szint változás, ami már prognosztikus értékkel bír.

47 Biológia variabilitás
Jóval magasabb az alacsonyabb koncentrációk mellett - egészségeseknél A szívelégtelenségben tapasztalható tartományokban NTBNP: 25 % BNP: % Tehát ekkora növekedés vagy csökkenés jelent fiziológiai változást

48 STARS–BNP vizsgálat 220 beteg, NYHA II-III., LVEF < 45 %
Jourdain P, et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:1733–9. A plazma BNP-vel vezett therápia javítja a kimenetelt szívelégtelenségben 220 beteg, NYHA II-III., LVEF < 45 % Randomizáció két csoportba BNP- vel vezetett th - CÉL: BNP < 100 pg/ml Klinikailag vezetett th Átlag életkor: 65 év Átlagos követés: 15 hónap Titrációs fázis: 3 hónap

49 STARS–BNP Primer összetett végpont
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció Szívelégtelenség miatti halálozás

50 STARS–BNP Primer végpont eredménye
Az esemény nélküli túlélés szignifikánsan magasabb volt a BNP-vel vezetett csoportban (15 hónap)

51 STARS–BNP Szekunder végpontok
Teljes halálozás HF miatti halálozás Teljes hospitalizáció HF miatti hospitalizáció Eredménye: A teljes halálozás és a teljes hospitalizáció nem különbözött A szívelégtelenség miatti hospitalizáció azonban szignifikánsan alacsonyabb volt a BNP csoportban (p<0.0001) !!!

52

53 TIME-CHF vizsgálat Az NT-proBNP-vel vezetett és a
Pfisterer M, et al. JAMA Jan 28;301(4): Az NT-proBNP-vel vezetett és a tünetek alapján vezetett therápia összehasonlítása kongesztív szívelégtelenségben szenvedő idős embereknél Randomizált, kontrollált vizsgálat 15 járóbeteg centrumban beteg 18 hónap után értékelték a primer végpontot

54 Beválasztási kritériumok
> 60 éves Systoles szívelégtelenséggel (EF< 45 %) NYHA II vagy nagyobb stádiumban 1 éven belüli hospitalizáció HF miatt NTBNP legalább 2 vagy több alkalommal a normál felett 60 – 74 éves NT-proBNP > 400 pg/ml > 75 éves NT-proBNP > 800 pg/ml

55 Módszer Két kezelési stratégiába randomizáltak
NT-proBNP vezetett therápia Tünetek alapján kezelt Mindegyik csoportban 2 korosztály 60 – 74 éves > 75 éves

56 Végpontok Primer végpont
18 hónapos túlélés bármilyen hospitalizáció nélkül Életminőség Egyik Szekunder végpont Szívelégtelenség miatti halál vagy hospitalizáció

57 Fig. 3. A tünetek javulása a két korcsoportban a kétféle kezelés mellett Az NTBNP Baseline és 6 hónapos szintek a két korcsoportban

58 TIME-CHF Fig.5. A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, szignifikánsan kevesebb volt az NTBNP-vel vezetett csoportban.

59 TIME-CHF Fig.6.

60 TIME-CHF EREDMÉNY Az NTBNP-vel vezetett kezelés nem javította
a teljes hospitalizáció mentes túlélést és az életminőséget (primer végpont) összehasonlítva a tünetek alapján történt kezeléssel.

61 Klinikai vizsgálatok összegzése
Felker et al. Am Heart J 2009;158: Biomarker-guided therapy in chronic heart failure: A meta-analysis of randomized controlled trials 6 vizsgálat Konklúzió: A NP-ek sorozat mérése a therápia titrálása során csökkentette a teljes mortalitást a krónikus szívelégtelen betegeknél.

62 HF kizárására az optimális köszöb érték:
ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 HF kizárására az optimális köszöb érték: Akut kezdet vagy rosszabbodás estén NT-proBNP pg/ml BNP pg/ml Nem akut esetben NT-proBNP pg/ml BNP pg/ml A diagnosztikus Szenzitivitás és Specificitás a nem akut eseteknél ALACSONYABB. European Heart Journal (2012) 33, 1787–1847

63 Köszönöm a figyelmet !