Elhízás és hypertriglyceridaemia idült vesebetegségben

Az előadások a következő témára: "Elhízás és hypertriglyceridaemia idült vesebetegségben"— Előadás másolata:

1 Elhízás és hypertriglyceridaemia idült vesebetegségben
Dr. Harangi Mariann egyetemi adjunktus DE OEC Belgyógyászati Intézet, I.sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

2 Elhízás és hypertriglyceridaemia idült vesebetegségben
Harangi Mariann DE OEC I. Belklinika Anyagcsere Betegségek Tanszék DNN 2012

3 Krónikus veseelégtelenség és az érelmeszesedés
Krónikus veseelégtelenség, Dialysis NO Hypertonia AGEs Oxidatív stressz Homo- cisztein PTH Inzulin rezisztencia NO, kemotaxis Adhéziós molekulák, ECM SMC proliferatio Mo adhézió Kalcifikáció, Dyslipidaemia AGEs,RR, Dyslipidaemia SMC, M Vazokonstrikció SMC, Thr, M TG LDL Endothel Dysfunctio, prokoaguláns Endothel dysfunctio A számos tényező Egymást erősítve vezet az atherosclerosis kialakulásához Glikolizált, Oxidált LDL Atherogenesis Anysmans K et al.

4 A lipoproteinek mennyiségi és minőségi változásai krónikus veseelégtelenségben

5 A lipidszintek változásának okai krónikus veseelégtelenségben
VLDL szintézis   Tg lebontás LPL aktivitás  HL aktivitás  LCAT aktivitás  Apo-CII/ Apo-CIII  Hyper- parathyreosis Triglicerid koleszterin

6 Elhízás és hypertiglyceridaemia

7 A lipidszintek változásai inzulin rezisztenciában

8 Milyen irányú a kapcsolat?
elhízás steatosis hepatis inzulin rezisztencia hyper- triglyceridaemia veseelégtelenség ?

9 A túlzott kalóriabevitel következményei a májra és a vesefunkcióra
elhízás FFA túlkínálat Triglicerid szintézis ↑ Fokozott zsírakkumuláció a májban AMPK↓ máj magas fetuin A Adiponektin ↓ Albuminuria és Csökkent GFR Steatosis hepatis és cirrhosis With caloric excess, there is fatty acid excess and insulin resistance fueling hepatic triacylglycerol synthesis and steatosis. Caloric excess and/or a fatty liver may lead to greater serum fetuin-A levels. Higher fetuin-A levels lead to suppression of adiponectin transcription in adipocytes through direct mechanisms and potentially indirectly through an expansion of adipose tissue. Excess caloric intake and lower adiponectin reduces AMPK activation, promoting hepatic stellate cell proliferation and generation of reactive oxygen species in the liver, leading to conversion from hepatic steatosis to steatohepatitis and ultimately cirrhosis. Through similar pathways, lower adiponectin levels reduce AMPK in podocytes to promote podocyte foot process effacement and albuminuria. AMPK↓ a podocytákban AMPK: 5′-AMP activated protein kinase Ix J H , Sharma K JASN 2010;21:

10 apoB-független abszorpció apoB45
micella Kefeszegély NPC1L1 UC, Sito enterocyta ACAT2 DGAT2 NPC1L1 UC MTP apoA4 ER apoB48 TG, CE apoA4 apoB48 UC, Sito ABCG5/G8 Preformált apoB48 3’ 5’ APOBEC1 apoB RNS riboszóma Golgi UC, Sito lefűződés NPC1L1 nucleus apoB48 apoA4 Transzport vezikula apoA4 apoA4 apoA4 apoB48 apoA4 fúzió apoA4 SARB1 szekréció CM apoB-független abszorpció apoB45 ABCA1 apoA1 apoA1 apoA1 apoA1 Nascent HDL HDL3 HDL2

11 Lymphaticus transzportja
Máj UC, PL és epesav szekréció Zsírszövet Energia raktározás NEFA Táplálék-bevitel Hasnyálmirigy lipáz szekréció NEFA Harántcsíkolt izom elégetés A lipidek micellákká alakulása A Tg-ben gazdag CM Lymphaticus transzportja Szisztémás keringés Periféria Bél lumen

12

13 Az apoA-V feltételezett extracelluláris hatása a trigliceridben gazdag lipoproteinek metabolizmusára
Postulated extracellular effects of apoA-V on TG-rich lipoprotein metabolism. ApoA-V interaction with HSPGs can facilitate apoC-II activation of LPL, resulting in accelerated TG hydrolysis. Catabolism of TG-rich lipoproteins [VLDL and chylomicrons (CM)] to a remnant particle may result in apoA-V dissociation from TG-rich particles and transfer to plasma HDL, where it remains poised to exchange onto nascent plasma TG-rich lipoproteins. ApoA-V binding to GPIHBP1 could facilitate hydrolysis of TG in CM. It has been proposed that the GPIHBP1 protein forms a homodimer whose negatively charged domains bind LPL and apoA-V, leading to efficient lipolytic processing of CM (45). ApoA-V interaction with LDLR family members could facilitate endocytosis of remnant lipoproteins. Solid arrows represent the path of lipoprotein particles; dashed arrows represent the path of apoA-V. Adapted from Wong and Ryan (46) with permission. Forte T M et al. J. Lipid Res. 2009;50:S150-S155

14 A GPIHBP1 és LPL koexpressziója és koaktivációja
J Lipid Res Nov;52(11):

15 A triglicerid tartalmú részecskék metabolizmusa fehér és barna zsírszövetben és a májban
Williams KJ & Fisher EA. Curr Opin Lipidol Feb;23(1):35-42.

16 A lipolízis hatékonyságának változása GPIHBP1 és LPL gémutációk esetén
J Lipid Res Nov;52(11):

17 A GPIHBP1 és LPL expressziójának változása krónikus veseelégtelenségben
Clin Exp Nephrol (2012) 16:238–243

18 A GPIHBP1 expressziójának változása krónikus veseelégtelenségben
Clin Exp Nephrol (2012) 16:238–243

19 Az abdominális obezitás befolyásolja a hypertriglyceridaemia össz- és kardiovaszkuláris mortalitásra kifejtett hatását haemodializált betegekben A hypertrglyceridaemia a leggyakoribb lipidabnormalitás végstádiumú vesebetegségben. A szerzők a trigliceridszint és a mortalitás közötti kapcsolatot vizsgálták. Mivel az abdominális zsírszövet mennyisége befolyásolja a lipidek érelmeszesedésre kifejtett hatását, a szerzők a lipidszintek, a haskörfogat közötti összefüggéseket vizsgálták. Összesen 537 hemodializált betegből a vizsgálat 29 hónapja során 182 halt meg. Postorino M, et al. Kidney Int Apr;79(7):

20 Az abdominális obezitás befolyásolja a hypertriglyceridaemia össz- és kardiovaszkuláris mortalitásra kifejtett hatását haemodializált betegekben Cox modellekben, melyek tradicionális és nem tradicionális rizikófaktorokat is tartalmaztak, szignifikáns korrelációt találtak a trigliceridszint, valamint a haskörfogat és az össz– és kardiovaszkuláris mortalitás között. 95 cm-es haskörfogat felett a korreláció egyértelműen pozitív volt, míg alatta nem. Sem a HDL, sem a non-HDL koleszterin esetében nem találtak összefüggést az össz– és kardiovaszkuláris mortalitás között. Postorino M, et al. Kidney Int Apr;79(7):

21 A metabolikus szindróma és a krónikus vesebetegség
A study részvevői a metabolikus szindróma komponenseinek száma szerint a NHANES III vizsgálat 6125 részvevője esetén. Chen J, et al. Ann Intern Med Feb 3;140(3):

22 A metabolikus szindróma és a krónikus vesebetegség
Az emelkedett trigliceridszint szignifikáns összefüggést mutatott a CVE és a mikroalbuminuria prevalenciájával Chen J, et al. Ann Intern Med Feb 3;140(3):

23 A metabolikus szindróma és a krónikus vesebetegség
A metabolikus szindróma komponenseinek száma szignifikáns összefüggést mutatott a CVE és a mikroalbuminuria prevalenciájával CVE mikroalbuminuria Chen J, et al. Ann Intern Med Feb 3;140(3):

24 A metabolikus szindróma és a krónikus vesebetegség
Multivariate-adjusted odds ratios Chen J, et al. Ann Intern Med Feb 3;140(3):

25 Plazma lipidszintek és a vesefunkció romásának kockázata (ARIC study)
Muntner P et al. Kidney Int Jul;58(1):

26 Lipidcsökkentő kezelés hatása a vesebetegség progressziójára - metaanalízis
Simva/prava/fluva/lova- gemfibrozil/probucol Fried LF. Kidney Int. 2001; 59(1):260-9.

27      A lipidcsökkentők lipoproteinekre kifejtett hatása
LDL HDL TG Statin (HMG CoA Reduktáz gátlók)       Fibrátok (PPAR- γ Aktivátorok)    Epesavkötők (Rezinek)   Niacin (sima vagy SR)   ezetimib ADA. Diabetes Care 2003;26 (suppl 1):S 83-S 86

28 J Lipid Res Nov;52(11):

29 Comparison between the actual lipoprotein distribution of apoC-III and the distribution inferred from the one-pool concept of plasma apoC-III metabolism. Comparison between the actual lipoprotein distribution of apoC-III and the distribution inferred from the one-pool concept of plasma apoC-III metabolism. There are on average ∼20–50 apoC-III molecules on each VLDL particle. About 50% of VLDL contain apoC-III (CIII+), and the other half of VLDL do not contain apoC-III at all (CIII−). The apoC-III distribution pattern within VLDL has an inverse bell shape (left panel). On the other hand, the one-pool concept of plasma apoC-III metabolism suggests that apoC-III exchanges freely and randomly within VLDL and HDL and also between VLDL and HDL. In this scenario, the vast majority of VLDL and HDL would contain some apoC-III molecules and would have a normal distribution pattern (right panel). There would be few VLDL or HDL containing large numbers of apoC-III molecules and one would be unlikely to find lipoproteins without apoC-III. Sacks F M et al. J. Lipid Res. 2011;52: ©2011 by American Society for Biochemistry and Molecular Biology

30 A veseelégtelenség hatása az egyes lipoproteinekre
HDL A veseelégtelenség önmagában Csökkent Apo A-i szintézis VLDL Csökkent LCAT aktivitás Emelkedett apo C III Emelkedett triglicerid Az érett HDL szint csökkenése gyulladás Az Apo A-I szérum amiloid A-ra történő cseréje Csökkent paraoxonáz aktivitás Az endothel csökkent védelme a citokinek hatásaival szemben Csökkent antioxidáns hatás IDL Emelkedett, az emelkedett apo C III –vel párhuzamosan Csökkent ürülés LDL A small dense LDL felszaporodása

31