A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében

Az előadások a következő témára: "A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében"— Előadás másolata:

1 A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében
Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, klinika igazgató, centrumelnök DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

2 A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében
Dr. Paragh György Debreceni Egyetem OEC I.sz. Belgyógyászati Klinika

3 Krónikus vesebetegség előrejelzője CVD
Age-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr) Premature cardiovascular death, not just ESRD, is a major risk for people with CKD. Recent studies have tightened the epidemiological link between CKD and CVD. These studies have reported a graded, inverse relation between initial renal function and subsequent risks of death and complications from cardiovascular disease. Some say, “Only the lucky CKD patients reach ESRD.” Becsült GFR (mL/min/1.73 m2) Go AS: N Engl J Med 2004;351:

4 A legtöbb krónikus vesebetegben nem alakul ki veseelégtelenség, mert a veseelégtelenség kifejlődése előtt meghal kardiovaszkuláris betegségben. CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

5 Speciális rizikófaktorok: calcium foszfor parathormon homocystein
hypertonia dohányzás diabetes mellitus hyperlipidaemia Speciális rizikófaktorok: calcium foszfor parathormon homocystein systémás gyulladás NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:

6 Lipid rendellenességek gyakorisága vesebetegségben
Összes koleszterin >6,2 mmol/l LDL-C >3,3 mmol/l HDL-C <0,9 mmol/l Triglycerid >2,3 mmol/l Átlagpopuláció 20% 40% 15% CKD+nefrózis 90% 85% 50% 60% CKD 1-4 stádium 30% 10% 35% CKD-5 HD 45% CKD-5 PD 25% Appel GB: Kidney Int 1991;39: Kasiske BL: Am J Kidney Dis 1998;32:S142-S156.

7 Krónikus veseelégtelenség
1/VLDL szintézis nő 2/Csökkent TG lebontás 3/LPL aktivitás csökken 4/HL aktivitás csökken 5/LCAT aktivitás csökken 6/apoCII/apoCIII csökken 7/Hyperparathyreosis Máj Extra- hepatikus sejt Lipoprotein lipáz triglicerid koleszterin HDL Beisiegel U. Eur Heart J. 1998, 19 (Suppl); A20-A23 Attman P.O.: Nephron. (1991) Parsy D.:Nephrol. Dial. Transplant (1988)

8 A triglyceridben gazdag apolipoproteinB-t tartalmazó
lipidszintek növekedése szoros korrelációt mutat a vesebetegség progressziójával. A HDL csökkenése és az atherogén lipidfrakció növekedése jellemző krónikus veseelégtelenségben. Ennek a kialakulásában a proteinuria jelentős szerepet játszik. Fokozza a máj lipoprotein termelését, főleg az apoB tartalmú lipoproteinekét. A másik tényező az inzulin rezisztencia, mely a veseelégtelenség korai szakaszában fejlődik ki. Yang WQ: Clin Lab Sci 1999;12:

9 Legalább két primer lipidbetegség társul vesekárosodással
LCAT hiányban nagy lipidben gazdag lipoproteinek alakulnak ki. Glomerularis lipid depozitumok figyelhetők meg, melyek következményes glomerulosclerosist és vesekárosodást okoznak. A kóros apoE japán betegekben progresszív vesebetegséget okoz. Mivel az apoE egyik fő funkciója hogy az apoB tartalmú részecskék receptor mediált endocytosisát elősegítse ennek a genetikus, vagy szerzett károsodása mind a makro-, mind a mikrovaszkuláris károsodás fokozódását jelentheti. Saito T: J Exp Med 1997;181: , Oikawa S: J Am Soc Nephrol 1997;8: , Ando M: Kidney Int 1999;56: , Keane WF: Wien Klin Wochenschr 1996;14:

10 Keringés LDL koncentráció  oxLDL
Növekedett glomeruláris LDL oxLDL Magil AB: Kidney Int 43: , 1993 Lee Hs: Kidney Int 54: , 1998

11 LDL VLDL Cytokin mediálta Glomeruláris monocyta infiltráció MCAP-1
Keane WF: Am J Nephrol 8: , 1988, Kamanna VS: Curr Opin Nephrol Hypertens 6: , 1997 Vaziri ND: Kidney Int 50: , 1996, Vaziri ND: Kidney Int 48: , 1995, Kamanna VS: Lab Inves 74: , 1996

12 Sejtproliferáció  fokozott DNS synthesis jelzője.
Mesangiális sejt 24 óráig inkubálták 2.5 g/ml  20 g/ml Különböző cc. LDL-lel oxLDL-lel 3H-tymidin felvétel nő. Sejtproliferáció  fokozott DNS synthesis jelzője. Bassa BV: J Am Soc Nephrol 9: , 1998

13 A nem diabeteses primer krónikus vesebetegségben szenvedő egyéneknél
A lipoproteinek közül az apoB-t tartalmazó lipoproteinek a legnephrotoxikusabbak. Keane WF: Kidney Int 1994;46: A nem diabeteses primer krónikus vesebetegségben szenvedő egyéneknél végzett prospektív tanulmány azt mutatta, hogy az apoB és az LDL-C koncentráció növekedése változatlan apoA1, vagy HDL-C szint mellett. A veseelégtelenség progressziójának a felgyorsulását eredményezte. Samuelsson O: Nephrol Dial Transplant 1997;12:

14 MEGVÁLTOZOTT MC MÁTRIX
OXIGÉN SZABAD GYÖKÖK MC SÉRÜLÉS MC MC PROLIFERÁCIÓ MONOKINEK (IL-1,TNF,PDGF) MEGVÁLTOZOTT MC MÁTRIX CHOLESTERIN MEGVÁLTOZOTT GLOMELURÁLIS EIKOZANOID EGYENSÚLY OXIGÉN SZABAD GYÖKÖK GMO ABNORMÁLIS GLOMERULÁRIS HEMODINAMIKA Diamond J.R. : Kidney Int.,1991.

15 Nem vesebetegek körében végzett nagy tanulmányok post hoc analízisei
Vizsgálat Esetszám Vesefunkció CARE, LIPID, WOSCOPS 18569 8% GFR javulás mérsékelt vesefunkció beszűkülésnél 34% javulás HPS 4.400 DM nem DM vese funkcióromlás csökkent creatinin alacsonyabb statin szedőknél Rosuvastatinnal végzett vizsgálat 7456 8 hét után GFR szignifikánsan emelkedett, 3.8 évig adva a statint az emelkedés még kifejezettebb MRC/BHF Heart Protection Study 5903 DM 14573 nem DM Mindkét csoportban kisebb mértékben emelkedett a szérum kreatinin szint a simvastatinnal kezelt csoportban. A diabeteses csoportban nagyobb volt ez a protektív hatás. Lescol Intervention Prevention Study 310 vesekárosodás 1248 nincs vesekárosodás Vesefunkció stabil. A kiindulási értékhez képest nem változott a clearance. Greek Atorvastatin and Heart Disese Evaluation study 1600 koronária beteg Az atorvastatin kezelt csoportban 12,2%  a kreatinin clearance Placebo csoportban 5,2%-kal . Ugyanilyen eredményt találtak a diabeteses alcsoportban is. CARE (Cholesterol and Recurrent Events) 4159 myocardialis infarctussal, pozitív anamnesissel Vesekárosodás  akiknek mérsékelttől súlyos vesekárosodása volt, még a proteinuriaban is. Tonelli M: J Am Soc Nephrol 2003;14: , Heart Portection Sutdy Collaborative Group. Lancet 2002;360:7-22. , Vidt D: Cardiology 2004;102: , Colling R: Lancet 2003;361: , Lemos PA: Am J Cardiol 2005;95: , Athyros VG: Curr Med Res Opin 2003;19: , Tonelli M: J Am Soc Nephrol 2003;14:

16 TNT (Treating to New Targets) Study
ISZB-s beteget randomizáltak. 80 mg/nap atorvastatin 10 mg/nap atorvastatin CKD definíciója GFR<60 ml/min/1.73 m2 9656 betegnek volt vesefunkcióra vonatkozó adata. 3107-nek volt CKD-ja és ezeknek nagyobb volt a kardiovaszkuláris megbetegedése, mint a normál GFR-el rendelkező betegeknek. GFR <60 ml/min/1,73 m2 GFR norm. MACE 5 éves követés 11,3% 8,6% MACE 80 mg atorvastatin 32%  15% James Shepherd: Jorunal of the American College of Cardiology;2008:51(15):

17 Vesebetegek körében végzett prospektív tanulmányok
Vizsgálat Betegek Vesefunkció Fried és mtsai metaanalízis ( között tanulmányok) Diabeteses nephropathia és glomerulonephritis GFR csökkenés szignifikánsan mérséklődött statin kezelt csoportban Bianchi és mtsai 56 beteg, kiindulási GFR 50 ml/perc, napi 2.2 g fehérjeürítés, ACE gátló, vagy ARB kezelés + statin vagy placebo GFR csökkenés mértéke szignifikánsan alacsonyabb volt a statint szedő csoportban, proteinuria 57%-kal csökkent Dijk és mtsai 10 normocholesterinaemias beteg, simvastatin, vagy placebo statint szedő csoportban GFR szignifikánsan nőtt Tonolo és mtsai 26, 2-es típusú DM microalbuminuriaval, 10 hónapos kezelés, simvastatin, statin abbahagyása cholesterinamin kezelés, azonos mértékű lipidcsökkentés statin mellett csökkent a proteinuria, GFR szignifikánsan nem változott Lee és mtsai Kano és mtsai 63 proteinurias, normolipidaemias beteg, pravastatin kezelés, 6 hónap 30 IgA nephropathias gyerek, és 36 minimal change glomerulonephritis proteinuria csökkent proteinuria, hematuria csökkent, vesefunkció javult Fried és mtsai 13, kis kontrollált tanulmányban, mely 384 krónikus vesebeteget foglalt magába, több, mint a felének volt diabetese a statin kezelés renoprotektív és jelentős mértékben csökkenti a proteinürítést és gátolja a GFR csökkenést. Van Dijk és mtsai Policystás vesebetegeknél a 4 hetes simvastatin kezelés szignifikánsan javította a vese átáramlást a placebohoz képest. fokozzák a podocyta monolayer-ben az albumin diffúziót, melyek a statinok proteinuria gátlását segítik elő. Fried LF: Kidney Int 2001;59:260-9., Ruggenenti P: Lancet 2001;357: , Bianchi S: Am J KIdney Dis 2003;41: , Lee TM: Hypertension 2002;40:67-73., Kano K: Clin Nephrol 2003;60:85-9. , Kano K: Clin Nephrol 2005;63:74-9.

18 Végstádiumú vesebetegségek és a statinok
Vizsgálat Betegek Kardiovaszkuláris változás Seliger és mtsai hemodializált 36%-kal csökkent a kardiovaszkuláris halálozás a statint szedők körében a nem szedőkhöz képest German Diabetes and Dialysis Study 4 éven keresztül 20 mg atorvastatin, szignifikáns LDL kardiovaszkuláris halálozás, AMI, stroke, nem változott szignifikánsan, az 1.6 és 4 mmol/l közötti LDL-nél nem javasolják a kezelést 4D 1255 dializált 2-es típusú diabeteses beteg 3,9 éven keresztül 20 mg atorvastatin 41%-os LDL Primer végpont: kardiális halálozás, nem halálos AMI, stroke. Szekunder végpont: összes halálozás és összes szív és cerebrovascularis esemény. Egyik sem volt szignifikáns. Aurora 2776 dializált beteg 3,8 éven keresztül 10 mg rosuvastatin 43%-os LDL Primer végpont: kardiális halálozás, nem halálos AMI, nem halálos stroke. Szekunder végpont: összes halálozás és összes az kardiális és vascularis esemény. Seliger SL: Kidney Int 2002;61: Wanner C: N Engl J Med 2005;353: Christoph Wanner: N Engl J Med 2005;353: Bengt C. Fellstrom: N Engl J Med 2009;360:

19 A predialízis előtt álló, illetve dializált betegeknél alkalmazott statin kezelés kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt hatása kevésbé várható, mivel ezen események kialakulását nem elsősorban a szérum cholesterin szint, hanem az ureamias kardiomyopathia, anaemia és az előrehaladott arteriosclerosis befolyásolja. Ezért a mérsékelt vesekárosodásnál várható a statinok igazi kedvező hatása azáltal, hogy késleltetik a vesebetegség progresszióját. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2010.

20 Veseátültetett betegek körében végzett statin tanulmányok
Vizsgálat Betegek Vesefunkció Katznelson és mtsai 24 beteg, 4 hónapos pravastatin kezelés cholesterin, és biopsziával igazolt rejekciószám csökken Holdaas és mtsai 182 beteg, 40 mg fluvastatin, vagy placebo cholesterin csökken a fluvastatin csoportban, rejekcióban nincs szignifikáns különbség ALERT vizsgálat 2102 beteg, 5.1 évig fluvastatin kezelés, LDL 32%-kal csökkent szíveredetű halál, nem halálos AMI, a coronaria intervenció, GFR, rejekció nem változott szignifikánsan Kobashigawa JA: N Engl J Med 1995;333:621-7., Johnson BA: Am J Respir Crit Care Med 2003;167: , Katznelson S: Transplantation. 1996;61: , Holdaas H: Kidney Int 2001;60: , Holdaas H: Kidney Int 2001;60: , Fellstrom B: Kidney Int 2004;66:

21 A sztatinok pleiotróp hatásai
↓ sejtes infiltráció ↑ kollagén, simaizomsejt Plakkstabilitás ↓ endothelin-1 ↑ eNOS, miokardiális perfúzió, a vasa vasorum védelme Endothel diszfunkció ↓ szöveti faktor, PAI-1 ↑ EC fibrinolitikus aktivitás, tPA, eNOS, adenozin Antithrombotikus ↓ NF-kB, IL-1, TNF, Leukocyta EC aktiváció, CRP Antiinflammatorikus ↓ IFN indukálta MHC II, Makro/T-sejt aktiváció, LFA-1 aktivitás Immunmoduláns ↓ NAD(P)H oxidáz, Szuperoxid anion, LDL oxidáció ↑ szabadgyökkötők Antioxidáns ↓ CRP, komplement károsodás ↑ eNOS, PI-3/Akt Citoprotektív ↑ PI-3 kináz/Akt Keringő EPC Angiogenezis SZTATIN DeGraba TJ: Srtoke 2004, 35:

22 HELSINKI HEART Study(1)
Gefibrozil nem volt hatással a vesefunkcióra a vizsgálat ideje alatt a hyperlipidaemias férfiakra. DAIS(2) (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) 2-es típusú diabetes mellitusos és koronária betegeket vizsgáltak. A betegek fenofibrátot vagy placebot kaptak. A fenofibrát csoportban a 38 hónapos követési idő alatt csökkent a microalbuminuria. VAHIT (3) (Veterans Affairs High Density Lipoprotein Trial) Koszorúér betegségben és alacsony HDL-el rendelkező betegeket vizsgáltak. Gemfibrozil kezelést vagy placebo-t kaptak a betegek. 399 betegnek mérsékelt krónikus veseelégtelensége volt. A 61,4 hónapos átlagos követési idő alatt a gemfibrozil nem változtatta szignifikánsan a vesefunkciókat a placebo csoporthoz képest. A gemfibrozil nem befolyásolta szignifikánsan a veseelégtelenséget a GFR >6 ml/min/1.73 m2-el rendelkező betegeknél. 1. Manttari M: Hypertension 1995;26: 2. Ansquer JC: Am J Kidney Dis 2005;45: 3. Tonelli M: Am J Kidney Dis 2004;44:

23 A PPAR-alfa agonista fibrátok vesekárosodást csökkentő hatásai
PPAR-alfa expressziót mutattak ki a proximális tubulus, illetve a henlekacs felszálló szárának sejtjeiben. A/ A fibrátok a p450 4A enzim aktivációján keresztül befolyásolják a vérnyomást A zsírsavak béta oxidációját szabályozó gének aktivációján keresztül befolyásolják a vese energia felhasználásának és termelésének egyensúlyát. - megvédik a vesét az ischaemia reperfúziós károsodástól - ezáltal csökkentik a kortikális necrosist és a vesefunkció romlásának esélyét. B/ A fibrátok antiinflammatorikus hatást fejtenek ki - az NFB és az aktivátor protein-1 transzkipciós faktorok gátlásán keresztül csökkentik számos gyulladásos cytokin és egyéb gyulladásos faktor expresszióját (IL-6, prostaglandinok) - csökkentik a fibrinogén plazmakoncentrációját Guan Y: Kidney International 2001;60:14-30.

24 National Kidney Fundation szakértői csoportja 1998, 2002:
Valamennyi CKD-s beteget alapbetegségétől és az egyéb kardiovaszkuláris tényezők jelenlététől függetlenül a legnagyobb rizikócsoportba sorolta a kardiovaszkuláris betegségek szempontjából. 2003-ban krónikus vesebetegségben történő lipidcsökkentő kezelésre vonatkozó ajánlásban az NFK tényként fogadja el azt, hogy a vesebetegek a legnagyobb kardiovaszkuláris rizikócsoportba tartoznak. III. Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia: A GFR<60 ml/min/1,73m2 betegeket a nagyrizikójú csoportba sorolja. National Kidney Fundation. Am J Kidney Dis 2002;39(S1): S1-S266. National Kidney Fundation. Am J Kidney Dis 2003;41(S1): S1-S91. Pados Gy: Hypertonia Nephrologia 2007;11:

25 Célértékek lipidanyagcsere vonatkozásában (mmol/l)
Igen nagy kockázatú állapot CV-betegség plusz: diabétesz, vagy „erős” dohányzás, vagy metabolikus szindróma Koleszterin (Ch) <3,5 mmol/l LDL-Ch <1,8 mmol/l Nagy kockázatú állapot Kardiovaszkuláris betegségek Diabetes mellitus Krónikus veseelégtelenség Koleszterin <4,5 mmol/l LDL-Ch <2,5 mmol/l Triglicerid <1,7 mmol/l HDL-Ch >1,0 mmol/l (ffi) >1,3 mmol/l (nő) Kardiovaszkuláris tünetektől mentes nagy kockázatú állapot Koleszterin <5,0 mmol/l LDL-Ch <3,0 mmol/l Triglicerid <1,7 mmol/l HDL-Ch >1,0 mmol/l (ffi) >1,3 mmol/l (nő) Ha életmód-változtatás után a Ch és LDL-Ch érték a célérték felett marad, vagy a kardiovaszkuláris Tünetektől mentes állapotban a kockázat ≥5% (SCORE táblázat), akkor gyógyszeres kezelés Javasolt (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, ω-3, vagy kombinációik). A célérték elérésének prioritása mellett kívánatos az LDL-Ch szint >50%-os és 2 mmol/l alá csökkentése az ateroszklerózis regressziójának eléréséhez. Akut koronária szindróma és stroke esetén a Ch-értéktől függetlenül statin javasolt. Szollár L: Metabolizmus 2010;5:3-7.

26 Statinok és ezetimib teljes adagja veseelégtelenség súlyossága szerint
Hatóanyag eGFR ml/perc/1,73 m2 eGFR ml/perc/1,73 m2 eGFR <15 ml/perc/1,73 m2 Simvastatin 80 mg 40 mg 20 mg Fluvastatin Atorvastatin Lovastatin 10 mg Rosuvastatin Pravastatin Ezetimib Mátyus J: Metabolizmus 2010;2:72-76.

27 Fibrátok adagolása veseelégtelenségben
Hatónyag eGFR ml/perc/1,73 m2 adag (teljes 5%-a) eGFR ml/perc/1,73 m2 eGFR <15 ml/perc/1,73 m2 Gemfibrozil 100% 50-100% 50% Fenofibrát 25% Nem adható Bezafibrát Ciprofibrát Mátyus J: Metabolizmus 2010;2:72-76.

28 A kombinált terápia dózisfüggő modellje: Terápiás és toxikus hatás
statin + nikotinsav statin + fibrát statin + ioncserélő gyanta Gyógyszer A+ Gyógyszer B Terápiás hatás (összegződés) statin + ezetimib % Maximális hatás Gyógyszer B Toxikus hatás (nem összegződik) Gyógyszer A Gyógyszer B Gyógyszer A Dózis, önkényesen választott egység Adapted from Braunwald. Heart Disease (5th Ed) 1997;847.

29 SHARP (The Study of Heart and Renal Protection)
Nagy randomizált placebo-kontrollált tanulmány, melyben a 20 mg simvastatin+ezetimib koleszterin csökkentő hatását vizsgálják a major kardiovaszkuláris eseményekre krónikus vesebetegekben. Olyan krónikus vesebetegekben, akiknek nincs ismert kardiovaszkuláris betegsége. A tanulmányba 9000 beteget vonnak be, 6000 krónikus vesebeteg, 3000 dializált vesebeteg. 2010. Novemberében fejeződik be a tanulmány. Colin Baigent: Kidney International (2003) 63, S207–S210

30 SHARP (The Study of Heart and Renal Protection)
1. Az elsődleges végpont: Az első kardiovaszkuláris esemény (myocardialis infarctus, szívhalál, stroke, koszorúér, vagy nem koszorúér revaszkularizáció. 2. Másodlagos végpont: A vesebetegség progressziója. Colin Baigent: Kidney International (2003) 63, S207–S210

31