Méregtelenítés A szervezetbe kerülő anyagok sorsa: 1. Energiaforrások

Az előadások a következő témára: "Méregtelenítés A szervezetbe kerülő anyagok sorsa: 1. Energiaforrások"— Előadás másolata:

1 Méregtelenítés A szervezetbe kerülő anyagok sorsa: 1. Energiaforrások 2. A szervezet nem képes energiát nyerni belőlük: képes átalakítani őket és ezáltal kiválasztani. A folyamatok összessége: biotranszformáció Helye: elsősorban a májsejtek Enzimei: Széles szubsztrátspecificitással Alacsony KM értékkel jellemezhetőek

2 A biotranszformáció folyamata
Előkészítő 1. fázis: konjugációra alkalmas molekulák kialakítása, 90 %-ban monooxigenázok katalizálják Konjugációs 2. fázis: a reaktív molekulákhoz valamely általában vízoldható molekula kötése Transzport 3. Fázis: a vízoldékonnyá tett molekula transzportja a sejtből A már vízoldékony molekula a vérpályán keresztül a vesébe jut, majd a vizelettel ürül, vagy a bélbe jut és a széklettel ürül.

3 1. Előkészítő szakasz citokróm p 450 enzimek
Konjugációra alkalmas csoportok: - karboxil (COOH) - tiol (SH) - amino (NH2) - hidroxil (OH) Ezek a következőképpen alakulhatnak ki: 1. Oxidáció (oxigenáció) 2. Redukció 3. Hidrolízis

4 Az oxidációs folyamatokat többkomponensű enzimrendszer katalizálja
Az oxidációs folyamatokat többkomponensű enzimrendszer katalizálja. Helyszíne az endoplazmás retikulum. Membránhoz kötött, hasonlít a légzési láncra mikroszómális légzési láncnak nevezték el. Citokróm P 450 enzimek

5

6

7 Mit igényel a mikroszómális oxigenációs rendszer?
- NADPH - O2 Növekvő terhelésnél (pl.: gyógyszer) növekvő NADPH, O2 igény

8 Citokróm P450 Izoenzimek, szubsztrátspecificitás
Izoenzimek: azonos reakciót katalizáló, de (különböző fehérjeszerkezettel rendelkező) eltérő enzimek. Jelenleg nagyjából 650 citokróm P450 izoenzim ismert. A differenciálódás alapja a növényvilág. A növényi táplálékkal nem hasznosítható vegyületek is a szervezetbe jutnak Ki kell üríteni Versengés a növények és az állatok között A növények védekezése az őket pusztító állatokkal szemben. Citokróm P450 enzimek védelem ezekkel a növényi „mérgekkel” szemben. Különböző növények (vegyületek) különböző citokróm P450 enzimek szintézisét fokozzák.

9 Indukálódás: a fehérjeszintézis fokozása valamilyen behatásra.
Növények Vegyületek Fokhagyma, zeller, kelbimbó indol-3-karbinol, diallil-szulfid káposzta, répa, petrezselyem psoralen Néhány citokróm P450 család és induktoraik CYP1 benzpirén, teofillin, dioxinszármazékok CYP2 szteroid gyógyszerek, paracetamol, etanol, aceton CYP3 több antibiotikum, fogamzásgátló CYP4 klofibrát (hiperlipidémiás gyógyszer)

10 Második konjugációs szakasz
Cél: vízoldható molekula Konjugációs kofaktorok: glukuronsav, metil-, acetil-, szulfát csoport, glutation, aminosavak Folyamat Enzimek Glukuronidáció UDP-glukuronoziltranszferázok Szulfatálás szulfotranszferázok Konjugáció glutationnal glutationil-S-transzferáz Viszonylag aspecifikus folyamatok: egyazon vegyület ugyanazon csoportja több féle anyaggal is konjugálódhat

11 Harmadik transzport szakasz
Szalicilsav glicinnel történő konjugációja Szalicilsav glukuronsavval történő konjugációja Harmadik transzport szakasz A konjugálódott vízoldékonnyá tett anyagok transzporterligandokká válnak és kikerülnek a sejtből

12 A máj alkalmazkodik a környezeti változásokra
Növekvő méregbevitelre indukálódnak a méregtelenítő enzimek: - citokróm P450 enzimek 100X-os - UDG-glukuronozil transzferázok 3-5x-ös indukció Nem csak külsődleges anyagok lehetnek induktorok: pl. születés után hormonhatásra indukálódnak a méregtelenítés enzimei. Koordinált enzimindukció: a kofaktorellátásért és más kapcslódó folyamatokért felelős enzimek a méregtelenítő enzimekkel együtt indukálódnak NADPH ellátás glükóz-6-P dehidrogenáz Glukuronsav ellátás Konjugációs enzimek pl.: UDP-glukuronozil-transzferáz hemszintézis

13 Gyakorlati vonatkozások
Gyógyszerek egymás melletti adagolása befolyásolja lebomlásukat átfedő szubsztrátspektrum Induktív hatású gyógyszer adagolásának kezdete Együtt alkalmazott gyógyszer hatása csökken Induktív hatású gyógyszer adagolásának befejezése Együtt alkalmazott gyógyszer túladagolása

14 Újszülöttekben nem indukálódtak még a méregtelenítő enzimek
Kis fokú sárgaság (a bilirubin eltávolítása nem tökéletes) Érzékenyek a gyógyszeres kezelésre (terhes nő kezelése!) Fötális alkohol szindróma

15 Alkohol metabolizmus Az alkohol hatása az agyra, idegrendszerre Az idegrendszer alapegységei az idegsejtek

16 Az idegsejtek hálozatot alkotva kapcsolódnak egymáshoz és típusú célsejtjeikhez
Egymáshoz és célsejtjeikhez kis réseken, szinapszisokon keresztül kapcsolódnak. Az ingerület, az információ a szinapszisokon különböző vegyületek közvetítésével jut át.

17 A szinapszisokban található közvetítő vegyületeket ingerületátvivő anyagoknak nevezzük.
Az idegi ingerület hatására a neurotranszmitterek a szinaptikus résbe kerülnek (exocitozissal), majd a rés másik felén található idegsejt receptorai megköti őket.

18 Az alkohol ezen ingerületátvivő anyagok hatását, receptorait befolyásolja.
Ez által váltja ki a jól ismert idegrendszeri tüneteket.

19 Az alkohol lebontása Helye: elsősorban a máj Résztvevő enzimek Alkohol dehidrogenáz CH3CH2OH + H2O + NAD CH3CHO + NADH + H+ ADH: citoplazmában található, alacsony KM érték (0,2-2 mM), az alkohol nem indukálja Alacsony véralkohol szint esetén ez a fő alkohol oxidáló enzim. Az összes lebontás kb. 60%-áért felelős. Dél-kelet-ázsiai emberek esetében fokozott alkohol-dehidrogenáz aktivitás figyelhető meg.

20 2. Mikroszómális etanol oxidáló rendszer
CH3CH2OH + O2 + NADPH +H+ CH3CHO + 2H2O + NADP+ Endoplazmás retikulum membránjában található egy citokróm P450 izoenzim (citokróm P450 IIE1) tulajdonképpen az alkohol mellett számos gyógyszer a szubsztrátja magas KM érték (8-10 mM). Az etanol indukálja. Alacsony véralkohol szintnél 30-35%-ban, magas véralkohol szintnél 65-70%-ban felelős az etanol lebontásáért.

21 3. Kataláz CH3CH2OH + H2O2 CH3CHO + H2O A peroxiszómában található, normális kis jelentőségű, az alkohol lebontás 5-10%-áért felelős.

22 CH3CH2OH 4. Aldehid dehidrogenáz CH3CH2OH CH3CHO + NAD+ CH3COOH + NADH CH3CH2OH Mitokondriumban található A másnaposságért tulajdonképpen az acetaldehid a felelős. A fokozott működésű alkohol-dehidrogenázú dél-kelet-ázsiaiak ezért nem bírják a szeszt.

23 CH3CH2OH 4. Aldehid dehidrogenáz CH3CH2OH CH3CHO + NAD+ CH3COOH + NADH CH3CH2OH Az enzim gátlása az egyik gyógyszeres alkohol leszoktatási módszer. Gátlószer: disulfiram (Antaethyl). 5. Acetát tiokináz CH3COOH + KoA + ATP CH3CO-KoA + AMP + PPi Citoplazma, mitokondrium, peroxiszóma. Acetil-KoA további sorsa: citrát ciklus, zsírsav és koleszterin bioszintézis

24 Az alkohol metabolizmus átlagos sebessége: 10g/óra