A gyermekkori Nephrosis syndroma

Az előadások a következő témára: "A gyermekkori Nephrosis syndroma"— Előadás másolata:

1 A gyermekkori Nephrosis syndroma

2 Nephrosis syndroma (NS)
Incidencia: 2-7/ Prevalencia: 16/ Előfordulás: 1-4 éves a betegek 50%-a 10 év alatti 75%-a fiú : lány arány = 2:1 Definíció: Proteinuria - a glomeruláris bazálmembrán szelektivitásának elvesztése miatt az albumin nagy mennyiségben ürül.

3 Diagnosztikus kritériumok
Glomeruláris proteinuria: Fehérjeürítés: 50 mg/kg/24 óra felett, 2,5-3 g/die. Vizelet albumin/kreatinin arány: mg/mmol (reggeli első vizeletből): Normális < 2,0 Kóros > 2,0-2,5 Nephrotikus > 3,5.

4 Diagnosztikus kritériumok
Hypalbuminaemia < 20 g/l. Generalizált oedema: - periorbitális, szimmetrikus, - herezacskó, nagyajkak, mons pubis, - ascites, mellkasi folyadék. Hypercholesterinaemia > 5,1 mmol/l.

5

6

7

8 A proteinuria keletkezése
Pórus szelektív (szerkezeti hiba) Töltés szelektív (immunológiai zavar) Protein filtrációt a pórusok és a GBM töltései szabályozzák. A negatív töltésű proteinglycan polymerek biztosítják a töltés barriert. Az albumin rendelkezik a legnagyobb filtrációs koefficienssel.

9 A proteinuria oka a filtrációs barrier integritásában bekövetkező változás.

10 A proteinuria keletkezése
GLOMERULARIS: markere az albumin. Oka: membránszerkezet permeabilitásának kóros fokozódása, polyanionos negatív töltés csökkenése, GBM-laesio. Szelektivitási vizsgálat: - Szelektív proteinuria: albumin és transferrin ürül. Szövettanilag minimal change. Nem szelektív proteinuria: nagy molsúlyú globulinok is ürülnek. Szövettanilag immuncomplex lerakódás, infiltráció, kifejezett GBM laesio. Steroid resistencia várható.

11 Az oedema képződés két fő mechanizmusa
1.) Underfilling teória: Proteinuria → hypoproteinaemia→ csökkenő kolloid ozmotikus nyomás→ oedema → artériás hypovolaemia → renalis Na- retentio = Nephrosis syndroma. 2.) Overflow teória: Renalis Na-retentio → hypervolaemia → kapillaris hiperfiltráció → oedema Acut glomerulonephritis.

12 Másodlagos leletek Hypercoagulacio: APTI ↓
Oka: - thrombocytosis, fokozott thrombocyta aktiváció - Antitrombin III., Protein S, Plasminogén ↓ (veszteség vizelettel) - Fibrinogén, V. és VIII. faktor ↑ Lipoprotein ↑, triglicerid ↑ Hypocalcaemia: < 2,25 mmol/l Hyponatraemia: < 136 mmol/l IgG csökken – infekcióra hajlamosít!

13 A nephrosis syndroma osztályozása (klinikailag és genetikailag heterogén csoport!)
1. Etiológiája alapján: elsődleges (idiopathiás) gyermekkorban kb. 90%, másodlagos (SLE, Henoch Schönlein purpura, fertőzések, gyógyszerek, rosszindulatú daganatok, egyéb), - kongenitális (genetika!).

14 A nephrosis syndroma osztályozása
2. Szövettani típus alapján: MCNS (kb. 80%), FSGS (kb. 10%), diffúz mesangiális proliferatív GN, membranoproliferatív GN és membranosus GN (<2%). 3. A szteroid kezelés eredményessége alapján: szteroid szenzitív (SSNS, kb %) és szteroid rezisztens (SRNS, kb %) nephrosis syndroma.

15 A SRNS jellemzői 4 hetes /max. 6 hetes/ folyamatos 2 mg/ttkg, illetve 60 mg/m2 steroid terápia (prednisolon) ellenére sem alakul ki remisszió. 10 éven belül 30-40%-ban ESRF. Tx után a kiújulás rizikója 25%.

16 Elsődleges nephrosis syndroma (szövettani kép)
Idiopathiás minimal change (79%) FSGS – fociális segmentalis glomerulosclerosis (10-15%) Membranosus glomerulonephritis (<2 %) Membranoproliferatív GN (5%) Mesangiális proliferatív GN IgA nephropathia

17 A vese patológiai elváltozásai gyermekkori nephrosis syndromában
1-12 éves korban 13-19 éves korban Minimal change nephrosis syndroma 76 % 43% Fokális szegmentális glomerulonephropathia 7% 13% Membranoproliferatív glomerulonephropathia 14% Membranosus nephropathia 2% 22% Egyéb 8%

18 Glomeruláris minimal change
Ép glomerulus Glomeruláris minimal change

19 Ép glomerulus részlet elektron mikroszkópos képe
Glomeruláris minimal change

20 FSGS szövettani típusai
                                                                                                                                                                                                                                                                               UNC Kidney Center, Focal Segmental Glomerulosclerosis

21 MCNS versus FSGS: klinikai vonatkozás
Terápia Prognózis Steroid kezelésre adott válasz Calcineurinhibitor (CNI) kezelésre adott válasz MCNS >90% >85% (Ha elhagyjuk, gyakran relapsus) A pubertással párhuzamosan megszűnik. Az esetek kb. 20%-ában a felnőttkorig perzisztál. SDNS, vagy perzisztáló betegség esetén magas rizikó az osteoporosisra, a hypertoniára, a cataractára és a spermium abnormalitásra. FSGS 25-30% 40% A betegek 1/3-a komplett relapsusba kerül. A betegek 1/3-ánál a proteinuria perzisztál. A betegek 1/3-ánál a betegség végstádiumú veseelégtelenségig progrediál (5-10 éven belül).

22 Elsődleges nephrosis syndroma
Veleszületett, finn típusú nephrosis syndroma 19-es kromoszómán levő nephrin gén genetikai mutációja okozza. A nephrin a GBM sajátos fehérjéje, amely az anion gazdag oldal kialakításában vesz részt, ezzel a plazmafehérjék taszítását idézi elő.

23 Genetikai alapfogalmak SRNS-ben kimutatott génmutációk
Nephrin: a glomeruláris filtrációs barrier fehérjéje, alapvető eleme a slit-diaphragmának, amely a podocyták közti résmembrán, vagy távtartó protein. A nephrin gén NPHS1 mutációt összefüggésbe hozzák a veleszületett finn típusú nephrosis syndromával (1998). NPHS1 gén lokalizációja 19q13,1. Podocin – a slit-membrán cytoplasmatikus oldalán lévő, hajtűszerű struktúra, ezt a fehérjét kódolja a podocin gén (2000). - NPHS2 gén lokalizációja 1q25-31. SRNS 28-30%-ban pozitív. AR öröklődésű FSGS-t okoz.

24 Genetikai alapfogalmak SRNS-ben kimutatott génmutációk
α-Actinin - a lábnyúlvány stabilitásáért felel - ACTN 4 gén - a lokalizációja 19q,13. A mutációja AD FSGS-t okoz. A 2-3 éves korban kezdődő sporadikus NS 11-17%. 4 év feletti familiáris esetek 42%-ban pozitív. PLCE1 (Foszfolipáz C1) - NPHS3 gén – DMS. INF2 ( invertet formin 2) - ez egy, az aktin citoszkeleton felépítésében lévő fehérjét kódol.

25 Genetikai alapfogalmak SRNS-ben kimutatott génmutációk
Transzkripciós faktorokat kódolók /a DNS információ RNS-be való átírása/, - WT1 gén (11p13) Denys-Drash syndroma, - LMX1B gén – Nail - Patella syndroma. A GBM-t felépítő fehérjék: - LAMB2 (Laminin béta)- a GBM-ben lévő glikoprotein Lizoszomális, Mitokondriális cytopathiák: extrarenalis tünetek is vannak! De hónapokon át a proteinuria lehet az egyetlen tünet! A sejtmag szerkezetét módosító fehérje molekulákat kódoló gének mutációi miatt.

26

27 Az ajánlott genetikai vizsgálati protokoll
Kongenitális NS és gyermekkorban kezdődő SRNS esetén szükséges molekuláris genetikai vizsgálat elvégzése. Figyelni kell az extra-renalis tünetekre is (különös tekintettel a genitalis anomáliákra, szemészeti és agyi elváltozásokra), Elektronmikroszkópos vizsgálat során észre kell venni a mitokondriumok esetleges kóros formáit! Ajánlott molekurális screening:

28 Secunder nephrosis syndroma
Szisztémás betegségek: SLE, Schönlein – Henoch, periartarteritis nodosa, Wegener granulomatosis. Infekciók: HBV, HCV, HIV, Parvovírus B19, varicella-zooster vírus, bacteriális endocarditis, ventriculoperitonealis shunt. Metabolikus: diabetes mellitus (bár a NS megjelenés a felnőtt korban várható) Gyógyszerek: NSAID, heroin. Hereditaer betegségek: Alport syndroma.

29 Következtetések A glomeruláris filtrációs barrier biztosításában és fenntartásában a podocytáknak igen fontos szerepe van, A nephrosis sy-t genetikai heterogenitás jellemzi, NPHS1 (nephrin) és NPHS2 (podocin) génmutációk úgy congenitális, mint SRNS-ben kimutathatók, Focalis segmentalis glomerulosclerosis vs. Diffuz mesangiális sclerosis Ugyanannak a pathofiziológiai mechanizmusnak extrém fenotípusai. A molekuláris screening jelentősége: lényeges a korrekt genetikai tanácsadáshoz, a kezelést segítheti, kémiai chaperonokkal bizonyos mutációk befolyásolhatók A glomeruláris filtrációs barrier biztosításában és fenntartásában a podocytáknak igen fontos szerepe van. A nephrosis syndromát genetikai heterogenitás jellemzi. NPHS1 (nephrin) és NPHS2 (podocin) génmutációk úgy kongenitális, mint SRNS-ben kimutathatók, Focalis segmentalis glomerulosclerosis vs. Diffúz mesangiális sclerosis ugyanannak a pathofiziológiai mechanizmusnak extrém fenotípusai. A molekuláris screening jelentősége: lényeges a korrekt genetikai tanácsadáshoz, a kezelést segítheti. 29

30 Nephrosis syndroma kezelése
Oki kezelés nem ismert! Tüneti kezelés: - vízterek helyreállítás, - diéta, proteinbevitel kérdése, proteinuria csökkentése, - lipid anyagcsere befolyásolása, - intraglomeruláris nyomás csökkentése, - immunológiai helyreállítás.

31 Nephrosis syndroma kezelése
1.) Szteroid: Prednisolon: - 60 mg/m2 vagy 2 mg/kg naponta, 6 héten keresztül; majd - 60mg/m2 vagy 2 mg/kg másnaponta, 6 héten keresztül, majd fokozatos csökkentés. 2.) Diuretikum: Furosemid - 0,5-2,0 mg/kg/adag intravénásan Spironolacton - 1-3 mg/kg/adag per os. 3.) Fehérjepótlás (gravis hypalbuminaemia, hypovolaemia, oliguria): Sómentes albumin (20%-os Human Albumin): 1,0 g/kg intravénás lassú infúzió formájában (4 óra alatt), Effektivitását a kacsdiuretikummal való kombináció növeli.

32 Nephrosis syndroma kezelése
További teendők: 1.) Heparin (LMWH) adása magas thrombosis rizikó esetén: - serum albumin 20 g/l alatt, - fibrinogén szint 6 g/l felett, - antithrombin III. szint < a normális 70%-a. 2.) Az endogén albuminszintézishez elegendő fehérjebevitel: az életkornak megfelelő kalória bevitel mellett! 3.) Hozzáadott sótól mentes étrend a folyadék-visszatartás csökkentése: 2-3 g/nap az 5-7,5 g/nap só bevitel helyett! 4.) A fizikai aktivitás mérséklése csak az akut és súlyos esetekben (hypotensio, tüdőoedema). Preventív hatás: thromboembolia, osteoporosis és obesitas.

33 A nephrosis syndroma kezelése
4-6 hét 60 mg/m2 Prednisolon Steroidra reagál 80% Steroidra nem reagál 20% Nincs relapszus 33% Relapszus 66% 3-5x i.v. 10 mg/kg steroid lökés Biopszia Cylosporin A 3 hónap Nem frekvens Prednisolon 3-5 nap neg.viz. Frekvens Cyclophosphamid 8-12 hét Nem reagál Genetikai háttér Részlegesen reagál Frekvens Prednisolon 33% reductio 7-10 naponta Biopszia, Cyclosporin A VESEELÉGTELENSÉG

34 Kezelés nem steroid készítményekkel
Cylophosphamid: -2 mg/kg/nap, hétig; Cholarambucil: -0,2 mg/kg/nap, hétig Cyclosporin: -5 mg/kg/nap legfeljebb 4 éven át Levamisol: -2,5 mg/kg/nap, a remisszió alatt ACE-gátlók: - 0,5-1 mg/kg/nap, tartósan Indomethacin: -50 mg/kg; rövid ideig (<3 hónap) Mycophenolat-mofetil: -25 mg/kg/nap, két részletben, legfeljebb egy éven át

35 Cyclosporin-A kezelés helye a gyermekkori primer nephrosis syndromában
Steroid dependes NS Magas remisszió arány (70-100%), de a gyógyszer elhagyása után magas a relapszusok száma. Steroid rezistens NS MCNS: 40% a remissziós arány. FSGS: 20% a remissziós arány.

36 Cyclosporin mellékhatás: hypertrichosis.

37 Steroid rezisztens NS FSGS
Genetikai vizsgálat= pozitív Podocin mutáció igazolható Antiproteinuriás kezelés ACE gátló Szupportív kezelés FSGS Genetikai vizsgálat= negatív Cyclosporin(CsA) Prednisolon 6 hónapig Relapsus CsA folyamatos kezelés (maximum 4 év)

38 Nephrosis syndroma kezelése
Membranoploriferatív glomerulonephritis (MPGN): Steroid (alternáló) Mycofenolate mofetil (MMF) Eculizumab (anti-CD20): - a komplement rendszer alternatív úton történő aktivációja miatt. Kongenitális nephrosis syndroma: Intenzív tüneti kezelés Az immunszuppresszív kezelés eredménytelen Bizonyos genetikai eltérések esetén szelektív kezelés (pl. konezim Q10 kezelés) Kétoldali nephrectomia Vese txp általában szükséges

39 A vesebiopszia javallata a nephrosis syndroma kezdeti szakában
Szteroidrezisztens nephrosis syndroma, melyet a teljes dózisú 1 hónapos prednizolon-kúra ellenére is proteinuria és oedema kísér. Szteroiddependens nephrosis syndroma, mely 6 hónapon belül legalább 2 alkalommal kiújul („gyakori visszaesés”) A nephrosis kezdeti szakaszában alacsony komplementszint. A biopszia célja a hypocomplementaemiával járó membranoproliferatív glomerulonephropathia kizárása. Hipertóniával kísért nephrosis syndroma, melyben nagyobb eséllyel alakul ki FSGS.

40 Egyévesnél fiatalabb gyermekben jelentkező nephrosis esetén azért javasolt biopszia, mert nagy a valószínűsége a kongenitális nephrosis syndromának. Tízévesnél idősebb életkorban fellépő betegségekben a minimal change nephrosisnál súlyosabb kórfolyamat kizárására indokolt a biopszia végzése. Proteinuriával vagy nephrosis syndromával járó SLE. A szérum emelkedett karbamidnitrogén- és kreatinin szintje miatt egyértelmű krónikus veseelégtelenség esetén.

41 A nephrosis syndroma szövődményei
1.) Fertőzés (1940 előtt a NS mortalitása 40% volt – a fertőzéseknek köszönhetően! Most is a vezető haláloki tényező!) Oka: Csökkent serum IgG szint, Specifikus antitest válasz zavara, A komplement rendszer alternatív útjának csökkent B és D faktor szintje, Immunszuppresszív kezelés. a.) Bakteriális fertőzés: - főként tokkal bíró baktériumok által – csökkent opszonin szint ! - az ascites és a pleuralis folyadék természetes táptalaj - leggyakoribb kórokozók: 1. Streptococcus pneumoniae (Védőoltás fontossága!!!) 2. E. coli - formái: 1. felső légúti fertőzések 2. húgyúti fertőzések 3. peritonitis 4. pneumonia, empyema 5. meningitis 6. sepsis 7. cellulitis. b.) Virális fertőzés: Varicella – jelentős morbiditási és mortalitási tényező!

42 A nephrosis syndroma szövődményei
2.) Thromboembolia (2-3% - de a tünetmentes eset ennél lényegesen több): Oka: Haemokoncentráció, a vér viszkozitása ↑ Immobilitás Fertőzés CVC Genetikai thrombophilia. Formái: a.) Mélyvénás thrombosis. b.) Tüdőembólia: a legtöbb tünetmentes! c.) Vesevéna thrombosis: a kongenitális nephrosis syndroma miatt kezelt csecsemőkben gyakoribb. A felnőttekkel összehasonlítva azonban a NS miatt kezelt gyermekeknél ritkábban fordul elő. Hirtelen fellépő makroszkópos haematuria, deréktáji fájdalom, kétoldali formában akut veseelégtelenség!

43 A nephrosis syndroma szövődményei
3.) Veseelégtelenség: a.) Prerenalis: a hypovolaemia miatt. b.) Renalis: glomerulus károsodás miatt Primer vesebetegség: MPGN Secunder vesebetegség: Postinfectios GN, vagy Lupus nephritis. 4.) Anasarca (generalizált, masszív oedema) 5.) Hypovolaemia: hypotensio, tachycardia, hasi fájdalom, hűvös végtagok, oliguria, GFR ↓, RAAS ↑. Ritkán shock. 6.) Növekedési zavar (kifejezett alacsony növés): Oka: IGF-kötő fehérje csökkenése Szérum IGF-I ↓ Szérum IGF-II ↓ IGF-receptor mRNS ↓ 7.) Egyéb: - endokrinológiai: csökkent T3, T4, de normális fT3, fT4 és TSH szint - fokozott atherosclerosis rizikó a hyperlipidaemia miatt.

44 A steroid terápia mellékhatásai
Cushingoid elhízás Hipertónia Gatrointestinális fekély Hypokalaemia Steroid osteoporosis Myopathia Növekedésbeli elmaradás Steroid diabetes Cataracta, Glaucoma Pszichés tünetek.

45 Prognózis Minimal change halálozási aránya: 2%.
A relapsusok 5 éven belüli gyakorisága: 50%. Steriod rezisztens nephrosis: 30%. FSGS → végstádiumú veseelégtelenség. TXP után a kiújulás rizikója 25%! A gyógyulás akkor tekinthető tartósnak, ha a gyermek gyógyszer nélkül 3 éven túl is tünetmentes.

46