Ioncsatornák szerepe a pancreas excreciós funkciójának szabályozásában

Az előadások a következő témára: "Ioncsatornák szerepe a pancreas excreciós funkciójának szabályozásában"— Előadás másolata:

1 Ioncsatornák szerepe a pancreas excreciós funkciójának szabályozásában
Venglovecz Viktória

2 A pankreász morfológiája
exokrín/endokrín mirigy acinusok és duktuszok acinus: durva ER sima ER sejtmag Golgi apparatus szekréciós granulumok a lobulusok a centroacináris sejtekkel végződnek centroacinar sejt interkaláris duktusz intra/interlobular duktusz Wirsung-vezeték

3 Pankreász nedv összetétele
1–2 liter/nap acinusok izotónikus folyadékot szekretálnak duktuszok a Cl- nagy részét abszorbeálják és HCO3--ot szekretálnak Humán, 140 mM HCO3- Egér és patkány, 50–70mM HCO3- A kation összetétele nagyrészt állandó

4 Az acinusok folyadék és elektrolit szekréciója

5 Na+/K+ ATPáz 3 Na+ cseréje 2 K+-ra Na+ and K+ gradiens
electrochemical gradiens membrane potential

6 K+ csatornák Ca2+ -aktiválta K+ csatorna BK csatornák IK csatornák

7 Na+/K+/2Cl- kotranszporter
NKCC1 minden sejtben expresszálódik sejt zsugorodás aktiválja sejttérfogat visszaállítása furosemide és bumetanide gátolja Cl- transzport 70% Na+ -ot biztosítja a Na+/K+ ATPáz működéséhez

8 Na+/H+ and Cl-/HCO3- NHE1 és AE2 citoplazmikus pH szabályozás
sejten belüli pH változás aktiválja NHE1 savas pHi AE2 lúgos pHi acinus sejtek folyadék- és ionszekréciójában van fontos szerepe

9 TMEM16A apikális Ca2+ -aktiválta Cl- csatorna

10 AQUAPORINOK 13 tag víz csatornák gliceroporinok
Funkció: proliferáció, migráció, túlélés Betegségek: Sjögren’s syndrome , pankreatitisz AQP5 hiánya károsítja a tight junctiont és csökkenti a paracelluláris víztranszportot

11 Az acinusok folyadék és elektrolit szekréciója

12 A duktális sejtek folyadék és elektrolit szekréciója

13 BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

14 Na+/H+ kicserélő 1 (NHE1)
elektroneutrális NHE1 minden sejtben pHi homeosztázis bazális membrán HCO3- influx NHE2 and NHE3 luminal membrán HCO3-

15 BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

16 Na+/HCO3- KOTRANSZPORTER (NBC)
sav-bázis homeosztázis, sejttérfogat és pHi szabályozása NBC1 NBC3 bazolaterális elektrogén 1 Na+-2 HCO3- stoichiometry bazolaterális HCO3- felvétel luminális elektroneutrális 1 Na+-1 HCO3- stoichiometry luminális HCO3-

17 BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

18 BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

19 LUMINÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

20 CFTR cystic fibrosis ATP-binding cassette (ABC) transporters superfamily anion csatorna aktivitás kis-konduktancia (5–10 pS) cAMP/PKA útvonal aktiválja kis permeabilitás HCO3- -ra

21 CFTR makromolekuláris komplex nuclear binding domén (NBD) R-domén
CF NBD1 CFTR aktiváció: R domén foszforilációja ATP kötődése az NBD-hez

22 LUMINÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

23 ANION KICSERÉLŐK Slc26a1-11 10 TAG
Cl- , HCO3-, I-, oxalate, formate, hydroxyl Csoport 1: szelektív szulfát transzporterek (i.e. SLC26A1 és SLC26A2), Csoport 2: Cl-/HCO3-  kicserélők (i.e. SLC26A3, SLC26A4, SLC26A6) Csoport 3: ion csatornák (i.e. SLC26A7 és SLC26A9) Élettani szerepe: Cl-/HCO3- transzepitél szekréció/abszorpció skeletal development  thyroid hormon szintézis Genetikai megbetegedések: SLC26A2 - chondrodysplasias, SLC26A3 - chloride-losing diarrhea, SLC26A4 - Pendred szindróma és hereditary deafness

24 SLC26A6 SLC26A3 Gene name Aliases Locus Substrates Distribution
Related diseases SLC26A1 Sat-1 4p16.3 Liver, kidney SLC26A2 DTDST 5q31-34 SO42-, Cl- Widespread Chondrodysplasia SLC26A3 DRA, CLD 7q31 SO42-, Cl-,HCO3-, OH-, oxalate Intestine, sweat gland, pancreas, prostate Congenital chloride-losing diarrhea SLC26A4 Pendrin Cl-, HCO3-, I-, formate Inner ear, kidney, thyroid Pendred syndrome, DFNB4 SLC26A5 Prestin 7q22 Inner ear Non-syndromic hearing loss SLC26A6 CFEX, PAT-1 3p21.3 SO42-, Cl-,HCO3-, OH-, oxalate, formate SLC26A7 8q22.2 SO42-, Cl-, oxalate Kidney, GI tract SLC26A8 Tat1 6p21.3 Sperm, brain SLC26A9 1q31-32 Lung, Kidney, GI tract SLC26A11 17q25 SO42-

25 HCO3- SZEKRÉCIÓ MECHANIZMUSA

26 ACINUSOK ÉS DUKTÁLIS SEJTEK KÖZÖTTI KAPCSOLAT

27 Physiology Pathophysiology
STRESS enzymes Alcohol 45% Bile 45% Others % activating enzymes fluid and HCO3- AUTODIGESTION INFLAMMATION DIGESTION CELL DEATH

28 SPECIFIKUS TERÁPIA HIÁNYA
Acute Pancreatitis Indukáló faktor Acinus Immun válasz - Epesav - Ethanol egyéb faktorok -Patológiás Ca2+ szignál Lizoszómális enzimek és Zimogének kolokalizációja Leukocita aktiváció Citokinek (IL-6, TNFα, etc.) ROS -Intrapancreatic tripszinogén aktiváció -önemésztődés, gyulladás SPECIFIKUS TERÁPIA HIÁNYA AKUT PANKREATITISZ

29 (elégtelen folyadékszekréció) Acinus sejt károsodás
Cisztás fibrózis (elégtelen folyadékszekréció) Acinus sejt károsodás Zimogén granulumok ürülése gátlódik Pankreász vezeték elzáródás A luminális pH alkalizációja nagymértékben helyreállítja a plazmamembrán szerkezetét elősegítve ezáltal a granulumok ürülését. Freedman SD, Gastroenterology, 2001 Modell of post-ERCP pankreatitisz patkányban CFTR nem megfelelő lokalizációja AIP-ben Elégtelen duktális működés pH 6.0 Pankreász károsodás Helyreállítás kortikoszteroid kezeléssel Ko SB, Gastroenterology, 2010 pH 6.9 Alacsony extracellular pH Bhoomagoud M , Gastroenterology, 2009 pH 7.3 Fokozza a szekretagóg-indukálta zimogén aktivációt Noble MD, Gut, 2008

30 A pankreász duktális folyadék és bikarbonát szekrécióban beálló változás megnövelheti az akut pankreatitisz kialakulásának az esélyét A duktális folyadékszekréció helyreállítása terápiás lehetőséget jelenthet az akut pankreatitisz kezelésében

31 ETIOLÓGIAI FAKTOROK AKUT PANKREATITISZBEN
EPEKŐ Alkohol Trypsinogen → Trypsin ?

32 Venglovecz V et al. Gut 2008;57:1102-12.
Ignath I. et al. Pancreas 2009;38:921-9. Venglovecz V, et al. Gut 2011;60:361-9. Maleth J et al. Gut 2011;60:136-8.

33 Hegyi P. et al. Gut 2011;60: Maléth J. et al.unpiblished

34 TRIPSZIN ÖRDÖGI KÖR Pallagi et al, Gastroenterology 2011 Dec;141(6): 34

35 HCO3- Mi a HCO3- szekréció szerepe
Az acinusok által szekretált savas folyadék neutralizálása Tripszinogén autoaktiváció megakadályozása A gyomor felől érkező savas kémhatást neutralizálja Toxikus ágensek kimosása a pankreászból HCO3- HCO3- HCO3- A Pankreatitisz-t indukáló faktorok (epesavak és ethanol) erőteljesen gátolják a duktális HCO3- szekréció-t HCO3- HCO3- HCO3-