Szomor Árpád PTE KK I. Belklinika

Az előadások a következő témára: "Szomor Árpád PTE KK I. Belklinika"— Előadás másolata:

1 Szomor Árpád PTE KK I. Belklinika
Őssejt mobilizálás Szomor Árpád PTE KK I. Belklinika Belgyógyászati Szakvizsga előkészítő tanfolyam Pécs,

2 Az őssejt 3,8x106/l az abszolút CD34+ sejt
► Perifériás vérben 0,06 % a CD34+ sejt, 3,8x106/l az abszolút CD34+ sejt ► Citokinek: G-CSF, G-CSF+GM-CSF, stem cell factor, flt3 ligand+G-CSF, rhTPO+G-CSF, IL-3 és G-CSF ► Csontvelő 1990-es években döntő többség ► Perifériás vér 2000-ben már 81 %-ban 2007-ben auto: 98 %, allo: 71% ► Embrionalis sejtek (köldökvér, máj) Őssejt forrás

3 Őssejt transzplantáció indikációi
ALLOGÉN AUTOLÓG SAA NHL AML (1.CR) Myeloma ALL (HR, 2.CR) Hodgkin CML Solid tumorok MDS Autoimmun kórképek SCID, Thalassaemia AL (1.CR, későbbi) Sarlósejtes anaemia

4 Autológ transzplantáció
► Donor = beteg TRM (transplant related mortality): 5- 10% ► Előnyei: nincs szükség donorra nincs GVHD (nem kell immunszuppresszió) nincs CMV reaktiváció nincs rejekció ► Hátrányai: nincs GVT (GVL, GVM) hatás tumor kontamináció a graftban magasabb relapsus arány

5 CD34 pozitív és negatív tumorok
betegség CD34 pozitivitás AML + (40 %) CML + B-ALL + (60-70 %) T-ALL + (5-20 %) Vascularis tumor (angiosarcoma, Kaposi) Hodgkin - NHL CLL Myeloma Szolid tumorok (kivéve squamous tüdő cc)

6 Autológ őssejtátültetés

7 Őssejt mobilizáció sikeressége függ
Életkor Alapbetegség (tumoros csontvelői érintettség) Csv-i őssejt pool csökkenése (károsodás) előző kemoth-k száma, hossza, összetevők, dózisok „sejtvisszatérések” hossza korábban korábbi csontvelőt érintő besugárzás

8 Drake-score Gyógyszer
Számítás: toxicitási faktor x ciklusok számával. 60 pont felett magas. Mediast. irradiáció: 2 pont Gyógyszer Toxicitási faktor (0-4) Prednisolon, Dexamethasone, Methylprednisolon Vincristine, Vinblastin, Bleomycin, Methotrexate, Alpha-interferon, Cytosine arabinoside 1 Cyclophosphamide, Ifosfamide, Cisplatin, anthracyclinek, Mitoxantrone, Etoposide Mitoguazone 2 Chlorambucil, Procarbazine, Fludarabine, Dacarbazine 3 Melphalan, Carmustine, Lomustine Metchlorethamine, 4 Drake és mtsai. Br J Hematol 1997;98:745-9

9 Tumor purging technikák
► immunológiai (immunmágneses, high density microparticulum) ► farmakológiai ► fotoszenzitizáló anyagokkal ► fizikai hatás, membránaktív anyagokkal ► molekuláris biológiai és gén transzdukciós eljárásokkal (anti sense technika) ► immuneffektor sejtekkel ►”long term” csontvelő kultúra Nem bizonyított a purging előnye (EBMT study)

10 Baxter CS-3000 1979 első zárt rendszerrel rendelkező gép
folyamatos szeparálás konténerekben gyűjtés a centrifuga térben donor TCT és leukocyta szeparálás, terápiás célra, őssejtgyüjtésre és csontvelő tisztításra alkalmas

11 BAXTER CS-3000 PLUS 1994 Access management system (AMS)
Pontos antikoaguláns és szubsztitució adagolás lehetősége

12 AUTOLOG PERIFÉRIÁS VÉR ŐSSEJT GYŰJTÉS APHERESIS TECHNIKÁVAL
BAXTER CS-3000 PLUS 1994. Baxter CS3000 sejtszeparátor

13 AUTOLOG PERIFÉRIÁS VÉR ŐSSEJT GYŰJTÉS APHERESIS TECHNIKÁVAL 2.
Baxter CS3000 sejtszeparátor szeparáló kék és gyűjtő SVCC konténerei Legyűjtött perifériás vér őssejt (50 ml-es végvolumen)

14 A legyűjtött sejtmennyiség x 10ˆ6/tskg
A transzplantált sejtmennyiség x 10ˆ6/tskg

15 Perifériás vérőssejt mobilizálás (chemotherapia utáni rebound)
apheresis chemopriming

16 In vivo purging (pl.: anti CD20 antitesttel)
Arcaini BMT 2004;34: FL és 2 MCL-es beteg. (Pavia)

17 Cryopreservatio 1970-ben írták le a csontvelőgyűjtést (ACD vagy heparin) Volumen redukció: hydroxyethyl starch ülepítés: VVT 200 x 106 magvas sejt/ml az ideális végkoncentrátum DMSO – cryoprotectans: jégkristály kialakulás ellen Cső, vagy polyolefin zsák Fagyasztás: 1 oC/perc oC-ig 4 oC/perc oC-ig Tárolás folyékony nitrogénben ( oC)

18 Transzplantáció lymphomában
► Komplett remisszió: MCL, perifériás T-sejtes lymphoma (IPI>1) Köpeny sejtes lymphoma: MD Anderson study 25 betegnél 4 ciklus Hyper CVAD után HSCT (21 autológ, 4 allogén) 3 éves EFS: 72 % EBMT study: 5 éves OS: 61 % Khouri és mtsai J Clin Oncol 1998;16:3803-9

19 Transzplantáció lymphomában 2
► Kemoszenzitív relapsus: PARMA STUDY: relapsus – 2 DHAP salvage - CR, PR - randomizálás HDT+ASCT vagy 4 további DHAP HDT±radioth CT±radioth 5 éves EFS: 46% vs % 5 éves OS: 53% vs. 32% IPI 0 esetén nem volt szignifikáns különbség Philip és mtsai NEJM 1995;333:1540-5 p=0,001

20 Transzplantáció lymphomában 3.
► Kemoszenzitív PR 55 hónapnál EFS: 73% HDT + ASCT % ChTh OS: 73 % HDT + ASCT 59 % ChTh Martelli és mtsai J Clin Oncol 1996;14:534-42 4 éves OS: 63% HDT +ASCT vs 46% CT Haioun és mtsai Blood 1995;86:211 (abstract)

21 T-sejtes NHL Transzplantá-ciós javaslat PTCL-ban
Anapláziás nagy sejtes, ALK-positive Auto –relapszus esetén Anapláziás nagy sejtes, ALK-negativ Auto –ha IPI ≥   3 vagy ≥   group 3* Angioimmunoblastos Auto – ha IPI ≥     3 or ≥     group 3 PTCL, unspecified Auto – ha IPI ≥     3** or ≥     group 3 Nasal, lokalizált Auto – relapszus esetén disszeminált Auto vagy allo Enteropathia asszociált Auto Subcutan panniculitis-like Auto ha hemophagocytosis van Hepatosplenicus,   Allo over auto T prolymphocytás leukémia Adult T cell leukemia/lymphoma Aggressive NK leukémia Allo *4 prognostic factors in PTCL: age, performance status, LDH and bone marrow involvement (alloSCT will need to be considered in the latter). Group 3 had 2 or more factors and group 4 had 3 or 4 factors.12 ** Because 5-year survival > 60% has been observed in PTCL/ U only with IPI   1, early SCT should be investigated in PTCL/U with IPI ≥ 2. T-sejtes NHL Transzplantá-ciós javaslat PTCL-ban

22 Mobilizálás malignus lymphomákban
DHAP, VIM, HD cyclophosphamide, HD VP-16, ICE, ESHAP, mini BEAM, CHO(E)P-(14 vagy 21) + G-CSF

23 Kondicionáló kezelések lymphomában
BEAM 300 mg/m2 BCNU iv. – 7. nap 400 mg/m2 Etoposide iv. – 6–3. nap 2 x 200 mg/m2 cytosine Arabinosid iv. –6-3. nap 140 mg/m2 Melphalane iv. –2. day Bu-Cy 4 mg/kg Busulphan per os – 9-6. nap 50 mg/kg Cyclophosphamide iv. – 5–2. nap TBI-Cy Frakcionált teljes test besugárzás TBI 12 Gy (napi 2x2 Gy), tüdőtakarással –3–1. nap Cyclophosphamid 60 mg/kg –6–5. nap CVB, BEAC, VP-16/CY/TBI, BU/CY/Thiotepa (TBI helyett radiolabeled antibodies: Z-BEAM )

24 Engraftment syndroma 7-11. napon lép fel (> 15-20 x 106/kg CD34)
Tünetek: láz bőrkiütés capillary leak syndroma tüdőinfiltrátum Kezelés: steroid (jól reagál)

25 Indukciós kezelés myelomában transzplantáció előtt
► VAD séma: RR: %THAL-DEX: jobb eredmények, legjobb a VelcadeDexaThalidomid ► Alkiláló szerek kerülendők (melphalan) ► Kemoszenzitivitás elérésére: EDAP, Hyper- CVAD,Thal-Dex – RR: 66% Bortezomib és kombinációi ► Mo-n a kemoszenzitív myeloma az indikáció ► Kemorezisztens: RR: 69%, CR: 16%

26 Mobilizálás és kondicionálás myeloma multiplexben
Nagy dózisú cyclophosphamid (1-4 g/m2) + G-CSF Nagy dózisú etoposid ( mg/m2) + G-CSF ► Kondicionálás: Nagy dózisú melphalan (200 mg/m2)

27 Őssejtszám és purging MM-ben
► Purging (CD34 pozitív szelekció): engraftment egyforma a szelektált és nem szelektáltnál TCT engraftment 1-2 nappal későbbi a szelektáltnál EFS, OS, infekciók egyformák kvantitatív és funkcionális T-sejt visszatérés későbbi vírus, gomba és opportunista fertőzések száma nő

28 Életkor és transzplantáció myelomában
► G-CSF és PBSC alkalmazás ► 70 év felett is sikeres mobilizálás kevesebb a CD34+ sejtszám elhúzódó TCT megtapadás ► Arkansas-csoport: 49 beteg 67 év átlagos életkor 49 beteg 52 év átlagos életkor CR: 40% vs. 20%, TRM: 2% vs. 8% EFS, OS hasonló volt MEL:140 mg/m2 Legújabb eredmények: 65 év felett nem jobb a túlélés mint kemoterápia + thalidomid

29 Autológ transzplantáció myelomában
► NEJM: Attal és mtsai. IFM CT HDT P RR: 57% 81% <0.001 CR: 14% 38% < éves EFS 14% 25% < éves OS: 28% 43% <0.05 ► NEJM: Child és mtsai MRC VII EFS: 20 hó < hó OS: 42 hó < hó CR: 8% < %

30 Veseelégtelenség és transzplantáció myelomában
► Nem kontraindikáció ► Melphalan: nincs aktív metabolizmus gyors kémiai degradáció bélen át ürül ►MEL: 200 mg/m2 vs.140 mg/m2 ( mg/m2, ha alb ) haematologiai toxicitás nő, mucositis nő, TRM nő, azonban az antitumor hatás is jobb

31 α4β1 integrin VLA-4 CXCL12=stromal cell derived factor 1α (SDF-1α) Prelixafor gátolja a CXCL12 CXCR4-hez kötődését MPRettig Leukemia 2012;26:34-53

32 Rizikó-adaptált protokoll ISP-re (immediate salvage prelixafor) a konvencionális regimenre adott szuboptimális mobilizációs válasz esetén Example of a proposed risk-adapted protocol for ISP in the case of suboptimal mobilization response to a conventional regimen. Triggers for ISP can be based on peripheral blood CD34+ counts (PB CD34) or on the daily yield from the first day's apheresis. To L B et al. Blood 2011;118: ©2011 by American Society of Hematology

33

34 J Hoover-Plow Vasc Health Risk Manag 2012;8:99-113

35 Prelixafor A fusin (CXCR4 alfa kemokin receptor) és a stromal derived factor-1 (SDF-1) ligand fontos a hemopoetikus őssejt csontvelőbeli homingjához. Plerixafor erős őssejt mobilizáló hatású, csontvelőből a perifériás keringésbe kiáramlást segíti.

36 Mozobil® (plerixafor)
Biciklikus molekula Reverzibilisen kötődik a CXCR4 receptorhoz és blokkolja a SDF-1-fel az interakciót Vízoldékony Kis molekula súly (MW = 502)1 Gyorsan fokozza a CD34+ hematopoietikus őssejtek mobilizálását. References: Mozobil™ [prescribing information]. Cambridge, MA: Genzyme Corp; 2008. Pusic I, DiPersio JF. The use of growth factors in hematopoietic stem cell transplantation. Curr Pharm Des. 2008;14: De Clercq E. The bicyclam AMD3100 story. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:581-7. Mozobil®[SmPC]. Genzyme Europe, Naarden, NL Pusic I, et al. Curr Pharm Des. 2008;14: De Clercq E. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:581-7. 36 36 36

37 Prelixafor hatásmechanizmus

38 Őssejt mobilizáció Mozobil™ -lal (plerixafor) + G-CSF
Hematopoietic stem cells are anchored to the bone marrow through several receptor/ligand interactions between the stem cells, bone marrow matrix, and osteoclasts1 These receptor/ligand pairs include CXCR4/SDF-1, CD44/HA, CD62/PSGL, Kit/KL, and VLA-4/VCAM-1 G-CSF treatment facilitates mobilization through unknown mediator cells in protease and non-protease–dependent manners1 G-CSF induces release of several proteases, including neutrophil elastase, cathepsin G, and matrix metalloproteinase-9. These proteases cleave several important adhesion molecules G-CSF also induces transcriptional downregulation of SDF-1 mRNA in bone marrow stroma and osteoblasts Mozobil™ complements the activity of G-CSF by selectively and reversibly blocking the SDF-1/CXCR4 interactions1 The combined activity of these 2 agents helps rapidly mobilize hematopoietic stem cells into the bloodstream1 Reference: Pusic I, DiPersio JF. The use of growth factors in hematopoietic stem cell transplantation. Curr Pharm Des. 2008;14: CG, cathepsin G; CXCR4, chemokine receptor 4; G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor; HA, hyaluronic acid; HSC, hematopoietic stem cell; KL, kit ligand; MMP9, matrix metalloproteinase-9; mRNA, messenger ribonucleic acid; NE, neutrophil elastase; SDF-1, stromal cell-derived factor-1; VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1; VLA-4, very late antigen-4. Figure adapted from Pusic I, DiPersio JF. Curr Pharm Des. 2008;14: 38 38

39 Prelixafor alkalmazás

40 Prelixafor

41 Prelixafor Non Hodgkin lymphoma Myeloma

42 Prelixafor 2008. decemberben törzskönyvezte az FDA
Granulocyta colonia stimuláló faktorral kombinálva Subcutan 11 órával a tervezett őssejt harvesting előtt

43 M Tomblyn BMT 2007;40: