Amit a klinikus a késői esetekben még tehet: súlyos hyperparathyreosis kezelése Amit a klinikus a késői esetekben még tehet: súlyos hyperparathyreosis.

Az előadások a következő témára: "Amit a klinikus a késői esetekben még tehet: súlyos hyperparathyreosis kezelése Amit a klinikus a késői esetekben még tehet: súlyos hyperparathyreosis."— Előadás másolata:

1 Amit a klinikus a késői esetekben még tehet: súlyos hyperparathyreosis kezelése Amit a klinikus a késői esetekben még tehet: súlyos hyperparathyreosis kezelése Uzsoki Utcai Kórház III. sz. Belgyógyászati Osztály, Budapest osztályvezető főorvos Dr. Deák György

2 Amit a klinikus a késői esetekben még tehet: súlyos hyperparathyreosis kezelése Deák György Uzsoki utcai Kórház, III. Belgyógyászati-Nephrologiai Osztály

3 JJ 41 éves ffi, psychiatriai ther., non-compl., ismeretlen eredetű ESRD 2001: HD 2007-től Ca x P: 6-7 mmol 2 /l 2 2010. 05.: J humerus patológiás törés - hosp., PTH: 2500 pg/ml MPM adenoma, opust elutasítja cinacalcet, sevelamer… + paricalcitol, július:PTH 1600 pg/ml – exmissio Otthon:cinacalcet, sevelamer non-adherencia, iv paricalcitol HD alatt, hyperkalcemia, adag: 0;  PTH 2500 – 3000 pg/ml 2011. 05.:MPM műtét elutasítása, alkoholos infiltráció 06.:J. femur patológiás törés – hosp. paricalcitol + cinacalcet: PTH 1200 pg/ml, júl.: exmissio Otthon:cinacalcetet nem szedi, PTH 2000 pg/ml 2013. 07.Patológiás bal femur fract. – Fi szegezés- műtéti terület abscedálódása - orthopedia - belgyógyászat, cinacalcet + paricalcitol, PTH 1500 pg/ml 2014.01-04.Nem rehabilitálható, femur exarticulatiot nem fogad el, exitus

4

5 Nat Clin Pract Nephrol. 2009;5(1):24-33. Foszfát retenció PTH szekréció Szérum Ca P felszívódás Ca felszívódás FGF-23 szekréció 1,25(OH) 2 D 3 P reabszorpció A SHPT patogenezise Vesefunkció csökkenés _ _ +

6 SHPT – terápiás célok  A csontátépülési ráta csökkentése - normalizálása  A csontszerkezet javítása  A törési rizikó csökkentése  A kardiovaszkuláris morbiditás – mortalitás csökkenése  Az összmortalitás csökkentése

7 év PTH céltartomány (pg/ml) ERA-EDTA2000 85-170 USA (NKF)2003150-300 Kanada2006100-500 Ausztrália2006(normál felső határ) x (1 – 3) KDIGO2009(normál felső határ) x (2 – 9) KDOQI2010130-600 Japán2012 60-240 PTH céltartományok dializáltakban

8 BMC Nephrology 2013, 14:88 referencia Mortalitás esélyhányadosa Mortalitási rizikó dializáltakban az iPTH szint függvényében: metaanalízis rizikó 600 Tartományon belül emelkedő PTH: rizikó rizikó

9 A ROD típusai

10 osteoid osteoblast osteoclast osteocyta fibrózis  Gyorsult csontátépülési ráta  Osteitis fibrosa- cystica

11

12  Gyorsult átépülési ráta  Csont bontás > építés  Sec. osteoporosis  Kóros csontszerkezet  Osteitis fibrosa cystica, barna tumor  Törési rizikó Hyperparathyreoid csontbetegség

13 A csontátépülési ráta mérése: kettős tetracyclin jelölés

14 Dializáltak SHPT-ának kezelési trendjei: Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Multi-kontinentális obszervációs vizsgálat Időszak N 1: 1996-2001 7615 2: 2002-2004 7142 3: 2005-2008 8559 4: 2009-201112339 5: 2011-2015 8164 Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:98–109.

15 iPTH (pg/ml) Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:98–109. DOPPS: dializált betegek iPTH szintjének trendje 1996 2011 2001 2015

16 Aktív D vitamin - Per os - Iv Cinacalcet - Bevezetés: 3. fázis (2005-2008) Parathyreoidectomia / 1000 beteg év EU / Au Japán É-Amerika DOPPS: terápiás trendek Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:98

17 mort. N % Teng M. J Am Soc Nephrol 16: 1115-1125, 2005. Hemodializált betegek 2 éves mortalitása aktív D vitamin kezelés mellett D vitamin kezelés: N = 37173, D vitamint nem kapók: N = 13864, kohorsz vizsgálat

18 N = 67399, kohorsz vizsgálat, követés: 3 év HR: 0,84 p = 0,001 p = 0,04 Váltás paricalcitolra N = 14862 Váltás kalcitriolra N = 1621 paricalcitol kalcitriol Túlélés (%) hó A paricalcitolt szedő dializáltak mortalitási rizikója alacsonyabb, mint a kalcitriolt szedőké N Engl J Med 2003;349:446-56.

19 Kalcimimetikum a való világban Retrospektív kohorsz vizsgálat, N = 17763, cinacalcet kezelés, 56%: terápia elhagyása 76%: terápia újrakezdése BMC Nephrology (2015) 16:175 Kezdés után Elhagyás után PTH (pg/ml)Kalcium (mmol/l) 650 600 550 500 450 400 0 6 12 hónap 2,35 2,30 2,25

20 Kalcimimetikum a való világban Retrospektív kohorsz vizsgálat, N = 17763, cinacalcet kezelés, 56%: terápia elhagyása 76%: terápia újrakezdése Kezdés után Elhagyás után BMC Nephrology (2015) 16:175 Foszfát (mmol/l)VDRA  g/hét (paricalc. ekv.) 1,87 1,81 1,75 1,69 12,8 12,4 12,0 11,4 11,2

21 Kidney International (2015) 87, 846–856 110 beteg,PTH > 300 pg/ml, Bx: gyors csontátépülési ráta; cinacalcet: 72 mg/nap 1 év múlva rebiopszia 77 betegnél 0 1 év PTH (pg/ml) Csontátépülési ráta (µm/mm 2 /nap) p<0,001 p<0,0001 BONAFIDE Study

22 Súlyos SHPT, Enyhe SHPT 3: Kevert ROD 13: Kevert ROD 3: Normál csont 2: Kevert ROD 13: Normál csont 5: Enyhe SHPT 26: Enyhe SHPT 4: Normál csont Kevert ROD 13 56 8 osteitis fibrosa

23 Evaluation of Cinacalcet Hydrochloride Therapy to Lower Cardiovascular Events (EVOLVE) N = 3,883, PTH 363-1694 pg/ml, medián: 693 pg/ml Cinacalcet (medián: 55 mg/nap) vs placebo; 21,2 vs 17,2 hó Elsődleges végpont: halál, myocardiális infarktus, instabil angina, szívelégtelenség, perifériás érbetegség iPTH (pg/ml) placebo cinacalcet N Engl J Med 2012;367:2482-94. *A cinalacet vizsgálati alkalmazása eltér a hatályos alkalamzási előirat indikációjától. A cinacalcet ebben az alkalmazásban vizsgálati készítménynek minősül.

24 Aktív D vitamin szedés Kalcium tartalmú foszfátkötő szedés Aktív D vitamin és kalcium tartalmú foszfátkötő kezelés az EVOLVE studyban placebo cinacalcet placebo

25 EVOLVE study: EREDMÉNYEK rizikó csökkenés cinacalcet vs placebo p Elsődleges végpont: nincs különbség Szívelégtelenség:18%0,03 Parathyreoidectomia:56% <0,001 Tercier HPT57% <0,001 N Engl J Med 2012;367:2482-94.

26 Problémák:  Életkor magasabb volt a cinacalcet csoportban Kiindulási paraméterekre illesztett analízis során: Elsődleges végpont rizikója 12%-kal csökkent, p= 0,008  A study gyógyszert a betegek 66.7%-a hagyta el a cincalcet csoportban és 70,5%-a a placebo csoportban.  A placebo csoportban a betegek 19,8%-a kereskedelmi cinacalcetet kezdett szedni.  A vesetranszplantáció vagy parathyreoidectomia vagy kereskedelmi cinakalcetre történő áttérés időpontjában lezárt adatok alapján végzett elemzés: Az elsődleges végpont rizikója 10%-kal csökkent, p = 0.03 N Engl J Med 2012;367:2482-94. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013;22:651–655.

27 ADVANCE Study Nephrol Dial Transplant. 2011 Apr;26(4):1327-39. N = 360, PTH > 150 pg/ml, követés: 52 hét - Cinacalcet 30 mg/nap (medián) + kis dózisú aktív D vitamin Vagy - Aktív D vitamin  Primer végpont: o koronária kalcifikációs score %-os változás  Másodlagos végpontok: o Koronária kalcifikáció mértékének változása o Aorta kalcifikáció o Aorta billentyű kalcifikáció o Laboratóriumi értékek o > 15% koronária kalcifikációt elérő betegek aránya o Biztonság *A cinalacet vizsgálati alkalmazása eltér a hatályos alkalamzási előirat indikációjától. A cinacalcet ebben az alkalmazásban vizsgálati készítménynek minősül.

28 Aktív D vitamin adag paricalcitol ekvivalens, µg/hét 14 12 10 8 6 4 Aktív D vitamin szedés az ADVANCE studyban Nephrol Dial Transplant. 2011 Apr;26(4):1327-39.

29 A kalcifikációs score-ok %-os változása Agatston score Volumen score Coronaria Mellkasi aorta Aorta billentyű Mitrális billentyű Nephrol Dial Transplant. 2011 Apr;26(4):1327-39.

30 Kiindulási foszfát szintre illesztett analízis Coronaria kalcifikáció változása geometriai átlag, % (95% CI) Cinacalcet (n=115) Control group (n=119) p-value 26 (16- 36)42 (31- 54)0.031 A coronaria kalcifikáció változása, illesztett analízis Raggi P et al. Poster presented at the 2010 Clinical Meeting of the National Kidney Foundation, Orlando, FL, April 13-17, 2010. Floege J et al. Poster presented at the 2010 ISN Nexus Meeting, Kyoto, Japan, April 15-18, 2010.

31 A cinacalcet és a D vitamin receptor agonisták hatásai a csont-ásványi anyagcserére CinacalcetKalcitriol α-D vitamin parikalcitolCinacalcet + VDRA PTH MPM hyperplázia Ca P Ca x P FGF-23 Vaszkuláris kalcifikáció ??

32 A terápiás lépések algoritmusa KDIGO: Krónikus vesebetegeknél 5D stádiumban magas vagy növekvő PTH esetén javasolt a calcitriol, vagy paricalcitol vagy kalcimimetikum kezelés vagy a kalcimimetikum adása kombinálva calcitriollal vagy paricalcitollal a PTH szint csökkentése érdekében. (2B)

33 Adherencia; Foszfát /kálcium kontroll, D3 vitamin, HCO 3 Kalcitriol, αD vitamin Kalcimimetikum + / - Kalcitriol, αD vit P, Ca céltartományban Céltartomány feletti PTH Hyperphosphatemia Hypercalcemia KalcimimetikumParikalcitol Hyperphosphatemia Hypercalcemia Kalcimimetikum Céltartomány feletti PTH Kalcimimetikum + Kalcitriol, αD vit PTH emelkedik a 120-540 pg/ml-es tartományban; PTH > 540 pg/ml Céltartomány feletti PTH Parathyreoidectomia

34 Kalcimimetikum Hyperphosphatemia Hypercalcemia Céltartomány feletti PTH Adherencia; Foszfát /kálcium kontroll, D3 vitamin, HCO 3 Kalcimimetikum + Kalcitriol, αD vit PTH emelkedik a 120-540 pg/ml-es tartományban; PTH > 540 pg/ml Céltartomány feletti PTH Parathyreoidectomia

35

36 Craver L. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1171–1176 Frakcionális foszfát exkréció 24 h vizelet foszfát (mg) Frakcionális foszfát exkréció és foszfát ürítés veseelégtelenségben FGF-23 Kalcitriol PTH KVB 1. 2. 3. 4. 5. stádium KVB 1. 2. 3. 4. 5. stádium p<0,05 Frakcionális foszfát exkréció

37 Paricalcitol µg/hét Mortalitás esélyhányadosa N = 58058, kohorsz vizsgálat, követési idő: 24 hónap Kidney International (2006) 70, 771–780 A paricalcitolt szedő dializáltak mortalitási esélye alacsonyabb, mint a nem szedőké Kezelt betegek Nem kezelt betegek