AKTUALITÁSOK A REFRAKTER, RELABÁLT HODGKIN-LYMPHOMA TERÁPIÁJÁBAN Illés Árpád DE KK Belgyógyászati Intézet, Hematológiai Tanszék Lymphoma Konferencia Tata,

Az előadások a következő témára: "AKTUALITÁSOK A REFRAKTER, RELABÁLT HODGKIN-LYMPHOMA TERÁPIÁJÁBAN Illés Árpád DE KK Belgyógyászati Intézet, Hematológiai Tanszék Lymphoma Konferencia Tata,"— Előadás másolata:

1 AKTUALITÁSOK A REFRAKTER, RELABÁLT HODGKIN-LYMPHOMA TERÁPIÁJÁBAN Illés Árpád DE KK Belgyógyászati Intézet, Hematológiai Tanszék Lymphoma Konferencia Tata, 2014. május 22.

2 BEVEZETÉS Relabált/refrakter HL kezelésének megoldatlan helyzetei Polikemoterápia (ABVD, BEACOPP, Stanford V, stb. ± RT) RT, Mentő polikemoterápia (DHAP, ICE, IGEV, stb ) 50%-os gyógyulási arány Nagydózisú kezelés + ASCT 70%-os hosszú távú gyógyulás 5-10% refrakter 10-30% relapszus Elsővonalbeli kezelés Másod vonalbeli kezelés ASCT-t követő 70%-os KR vagy PR 30%-nál<KR/PR, egyéb ok Nem a Tx a választás Nincs standard kezelés Összes beteg kb.15-20%-a 50%-os progresszió vagy relapszus

3 Mentő radioterápia eredményei relabáló/refrakter Hodgkin lymphomában SzerzőNOSRFSPrognosztikai értéke van Josting et al100OS-5: 51%FFTF-5: 26%B-tünet, Előrehaladott stádium, Elesett beteg Campbell et al81OS-10: 46%FFTF-10: 33%B-tünet, Kor> 50 év, Extranodalis betegség, <CR az előző KT-re, Férfi nem Leigh et al28Median: 98 hóMedian: 46 hóKezdeti CR a KT-re Pezner et al10OS-5: 60%RFS-5: 30%1 éven belüli relapszus Brada et al44OS-10: 40%PFS-10: 23%Kor > 40 év, Extranodalis betegség, 1 éven belüli rel. MacMillen et al11OS-10: 90%DFS-10: 44NS Uematsu et al28OS-7: 36%RFS-7: 36%NE

4 Refrakter, relabált NLPHL  A standard kezelés nem pontosan meghatározott  Primer kezelés formája, eltelt idő, beteg, betegség állapota  Rebiopszia, transzformáció lehetősége  RT  Rituximab, Rituximab-RT, Rituximab-KT  HDT-AHSCT (kis esetszámú, hosszú adatgyűjtési időre kiterjedő eredmények, gyakoribb relapszus)  Fázis vizsgálatok:Gemcitabin, bendamustin, panobinostát, lenalidomid, ofatumumab, ibrutinib

5 Mentő kezelések HL-ben StudyProtokollCiklusok, n Betegszám, nORR %KR %Relabált HL RR % Refrakter HL RR % TRM % RodriguezASHAP2-3567034n.e. 0 ZinzaniCEP62374568300 PfreundschuhDexa-BEAM1-555603170524 JostingDHAP-142102882192650 AparicioESHAP42273417305 BaetzGDP2-3236917n.e. 0 BartlettGVD2917019n.e. 1 MoskowitzICE2658526n.e. 0 SantoroIGEV491815495610 BonfanteIV2-826773879714 HagemeiterMIMEn.e.476323n.e. 9 FermeMINE2-5100753493493 ColwillMini-BEAM244843285820

6 BEVEZETÉS Relabált/refrakter HL kezelésének megoldatlan helyzetei Polikemoterápia (ABVD, BEACOPP, Stanford V, stb. ± RT) RT, Mentő polikemoterápia (DHAP, ICE, IGEV, stb ) 50%-os gyógyulási arány Nagydózisú kezelés + ASCT 70%-os hosszú távú gyógyulás 5-10% refrakter 10-30% relapszus Elsővonalbeli kezelés Másod vonalbeli kezelés ASCT-t követő 70%-os KR vagy PR 30%-nál<KR/PR, egyéb ok Nem a Tx a választás Nincs standard kezelés Összes beteg kb.15-20%-a 50%-os progresszió vagy relapszus

7 The Lancet Volume 359, Issue 9323 2002 2065 - 2071 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(02)08938-9 Túlélések (FF2TF) relabált (kemoszenzitív) HL-ben a kezelés típusától függően BNLI (Linch et al, 1993) GHSG/EBMT (2002)

8 Teljes túlélés HL-ben AHSCT esetén Holmberg L et al, JNCCN, 2011:9:1060-1071

9 AHSCT prognosztikai tényezői  A betegség kiterjedtsége a salvage kezelés előtt  B tünetek jelenléte a salvage kezelés előtt  Első remisszió tartama, refrakter, relabáló betegség  A salvage kezelésre adott válasz (CR, PR, NR- tumortömeg) - Pretranszplantációs PET/CT jelentősége Arai S et al. Leuk Lymph: 2013:54:2531-2533

10 Horning S et al, Ann Oncol 2008:19 (suppl 4): Abstract 118 AHSCT utáni relapszus: teljes túlélés a transzplantációk egyes időszakaiban

11 Teljes túlélés HL-ben AHSCT utáni relapszusban

12 AHSCT-t követő relapszus utáni túlélés  756 relabáló beteg/ 5 centrum  12 hónapon belüli relapszus: 71%, a progresszió utáni med.túlélés 0.98 év  12 hónapon túli relapszusnál a progresszió utáni med.túlélés: 2.26 év Arai S et al. Leuk Lymph: 2013:54:2531-2533

13 Gyógyulási arányok lymphomában

14 BEVEZETÉS Relabált/refrakter HL kezelésének megoldatlan helyzetei Polikemoterápia (ABVD, BEACOPP, Stanford V, stb. ± RT) RT,Mentő polikemoterápia (DHAP, ICE, IGEV, stb ) 50%-os gyógyulási arány Nagydózisú kezelés + ASCT 70%-os hosszú távú gyógyulás 5-10% refrakter 10-30% relapszus Elsővonalbeli kezelés Másod vonalbeli kezelés ASCT-t követő 70%-os KR vagy PR 30%-nál<KR/PR, egyéb ok Nem a Tx a választás Nincs standard kezelés Összes beteg kb15-20%-a 50%-os progresszió vagy relapszus

15 Lehetőségek 1. Rituximab 2. Brentuximab vedotin 3. Lenalidomid 4. mTOR/AKT/P13K gátlók 5. HDAC inhibítorok 6. Egyéb(NF-  gátlók, aCD40, aCD80, Bispecikus AT JAK2 gátlók, stb) 7. Bendamustin 8. Kombinációk 9. Allo Tx-es lehetőségek

16 Batlevi C L, and Younes A Hematology 2013;2013:394-399 Hodgkin lymphoma célzott terápiás lehetőségei

17 Rituximab lehetséges hatásai 1. CD20 antigént megjelenítő tumor sejtek (100% L&H, 20-30% HRS) 2. Reaktív policlonalis B-sejtek 3. eliminálása a mikrokörnyezetből 4. CD20+ HL őssejtek (el)pusztítása 5. Kemoterápiára való szenzibilizálás (R-kemo) Forrás: Oki Y, Curr Hematol Malig Rep. 2010.

18 Rituximab hatása a B sejt megoszlásra klasszikus Hodgkin lymphomás beteg nyirokcsomójában beteg 1 beteg 2 Előtte Utána Előtte Utána CD20 CD19 CD5 CD19

19 A brentuximab vedotin (SGN 35) ADCETRIS ®  CD30 Antigén  Sejtfelszíni antigén  Hodgkin lymphoma  Anaplastikus nagy sejtes lymphoma  Aktivált leukocyták (T és B sejtek, makrofágok  SGN-35 antitest-hatóanyag konjugátum  CD30 ellenes antitest (cAC10) auristatinnal kötve (MMAE)  Szelektív apoptózis indukció  CD30-hoz kötődik  Lysosomába internalizálódik  MMAE felszabadul Dolabella auricularia

20 A brentuximab vedotin hatásmechanizmusa  CD30 Antigén  Sejtfelszíni antigén  Hodgkin lymphoma  Anaplastikus nagy sejtes lymphoma  Aktivált leukocyták (T és B sejtek, makrofágok  SGN-35 antitest-hatóanyag konjugátum  CD30 ellenes antitest (cAC10) auristatinnal kötve (MMAE)  Szelektív apoptózis indukció  CD30-hoz kötődik  Lysosomába internalizálódik  MMAE felszabadul

21 Brentuximab vedotin mellékhatások Incidencia (betegek %-a) 102 HDT+aHSCT után relabáló/refrakter HL betegnél BV kezelés során fellépő bármely súlyosságú AE, mely legalább a betegek 10%-át érintette Garnock-Jones KP Drugs 2013 DOI: 10.1007/s40265-013-0031-5

22 Brentuximab vedotin potenciális felhasználási területei megjelent vizsgálatok alapján 1. Relabált /refrakter HL ASCT kezelést követően fenntartó kezelésként (átlag 10 ciklus) - Aethera study 2. Fenntartó kezelésként a ciklusok kiterjesztésével (>16 ciklus) 3. Újrakezelés 4. Tumor tömeg csökkentés – előkészítés – autológ/ RIC-allogén SCT előtt – bridging terápia 5. RIC-allo SCT után fenntartó kezelésként 6. (Elsővonalbeli kombinációban) - Echelon I, BrECADD study

23 BV hatékonysága és neurotoxicitása fázis I-II vizsgálatokban Fázis I, hetente n=44 (38 cHL) Fázis I, 3 hetente n=45 (42 cHL) Fázis II, 3 hetente N=102 (102 cHL) Dózis0.4-1.4 mg/kg0.1-3.6 mg/kg1.8 mg/kg ORR59%38%75% CR34%24%34% Tumor regresszió85%86%94% Medián PFS5.6 hónap Medián PFS KR-ben21.7 hónap Perifériás neuropátia Bármely súlyos73%22%56% Grade 3/414%0%11% BV hatékonysága és neurotoxicitása fázis I-II vizsgálatokban

24 Chen RW et al. Duarte  Pivotális, multicentrikus, fázis II a HL aHSCT-t követő relapszusában a brentuximab-vedotin (BV) hatékonyságának megítélésére  102 BV kezelésben részesült HL beteg  aHSCT-től a relapsusig átlagosan 6.7 hónap (0-131) telt el  A betegek átlagosan 9 ciklus BV-t kaptak, az ORR 75% volt, KR- be 33%-uk (n=34) került  Az utolsó FU (30 hó) idején a betegek 59%-a élt, a medián OS-t még nem érték el  A becsült 24 hónapos túlélés 65%  A kiindulási ECOG 0 érték jelentett egyedül szignifikáns túlélési előnyt

25 Median (wks) Overall survivalnot reached PFS per investigator 39.1 PFS per IRF25.1 Gopal A, et al. ASH 2013, New Orleans, LA, USA (Abstract 4382) SG035-0003: Phase 2 pivotal study of brentuximab vedotin in patients with rel/ref HL post ASCT, updated PFS (2013 ASH) 25 PFS by best response (Overall median PFS = 5.6 mo)

26 26  Median follow up since first dose of brentuximab vedotin: 32.7 mos (1.8 – 48.3 mos) Gopal A, et al. ASH 2013, New Orleans, LA, USA (Abstract 4382) SG035-0003: Phase 2 pivotal study of brentuximab vedotin in patients with rel/ref HL post ASCT, updated OS (2013 ASH)

27 Patients achieving CRNMedian PFS, months Allogeneic transplant521.1 No transplant3021.7 Younes A, et al. J Clin Oncol 2012;30: 2183-2189. SG035-0003: Phase 2 pivotal study of brentuximab vedotin in patients with rel/ref HL post ASCT 27 PFS in patients with CR: subsequent allogeneic transplant vs. no transplant

28  Pivotális, multicentrikus, fázis II vizsgálat a HL aHSCT-t követő relapszusában a brentuximab- vedotin (BV) hatékonyságának megítélésére  102 BV kezelésben részesült HL beteg  756 histrorikus kontroll HL beteg (BV nélkül)  A medián OS szignifikánsan különbözött (BV:91.5 vs. –BV: 28 hó)  A túlélés javulását nem befolyásolta az aHSCT-től a relapsusig eltelt idő  A korai válaszolók (KR≤4 dózis BV) körében nagyobb volt a 12 hónapnál hosszabb terápiás válasz aHSCT utáni OS BV kezeléssel BV nélkül (E/N=591/756) BV (E/N=43/102) Karuturi MS et al. MDACC OS az aHSCT utáni egy éven belüli relapszusnál BV kezeléssel OS az aHSCT utáni egy éven túli relapszusnál BV kezeléssel BV nélkül BV BV nélkül BV

29 BV mentőkezelést követő allogén transzplantáció eredményei

30 Brentuximab RIC-alloSCT előtt  46 relabált/refrakter HL beteg kapott brentuximabot  16-nál ezt követően RIC alloSCT  Átlagos követés 13,2 hónap  1 éves PFS 90%, OS 100%, relapszus ráta 10%  Nem relapszushoz kapcsolható mortalitás 0% (1 évnél)  Nem tapasztaltak graft failuret Chen RW et al.: Brentuximab Vedotin (SGN-35) Enables Successful Reduced Intensity Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma. Blood, 2011. 118(21): 664

31 Kiterjesztett ciklusú brentuximab refrakter/relabáló HL és ALCL-ben  Az előző vizsgálatokban max. 16 ciklus brentuximab, átlag 10 ciklus  10 HL és 5 ALCL beteg >16 ciklust kapott (medián:19 ciklus)  11 CR, 2 PR, 2 SD  Átlag 12 hét telt el az 1. ciklus és a CR között  Kezelésre adott válasz tartama 6.5-21.8 hónap  14 beteg él és nincs dokumentált progressziója  Median PFS-t még nem érték el (11.8 – 23 hónap)  13 beteg jelenleg is kapott még kezelést  Biztonságosság nem változott a ciklusok számának növekedésével Forero-Torres A et al.: Prolonged Treatment with Brentuximab Vedotin (SGN-35) in Patients with Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma (HL) or Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma (sALCL). Blood, 2011. 118(21): 3711

32 Újrakezelés  8 ismét relabáló, korábban már brentuximabbal sikeresen kezelt HL-es beteg (4 nem kapott kezelést, 3 KT, 1 ASHSCT)- újrakezelésénél 2KR, 4PR, 2 tumor redukció (Bartlett, 2010)  14 hasonló HL-es esetében az újrakezelés eredményei: 57% ORR (21%KR)+21%SD (Forero-Torres, 2012)

33 Brentuximab vedotin relabált/refrakter CD30 + hematológiai malignitásokban megelőző HDT+aHSCT nélkül  16 relabált/refrakter CD30 + HL(14)/ALCL (2) beteg (GHSG), megelőzően átlagosan 3 kezelést kaptak  HDT+aHSCT-re alkalmatlanok (refrakter betegség, társbetegségek)  3 hetente 1.8 mg/kg dózisban BV kezelés  11 betegnél (69%) terápiás válasz, 5-nél KR  6 betegnél konszolidatív HDT, majd 4 autolog és 2 allogén HSCT  12 hónapnál az OS: 68%, PFS: 22% Rothe A et al. Cologne

34 Brentuximab vedotin, mint elsővalbeli mentőkezelés relabáló/refrakter HL-ben  11 relabált (5)/refrakter (6) HL beteg vizsgálata (ABVD/BEACOPP±RT után)  4 ciklus BV 1.8 mg/kg dózisban 3 hetente  2. és 4. ciklus után CT/PET  8 beteg volt alkalmas a terápiás válasz, 10 pedig a toxicitás megítélésére  ORR: 87.5% (7/8), KR:50%, PR: 37.5%, SD:1 beteg,  Gr. 3/4 mellékhatás nem volt  6/11 betegnél Cy+G-CSF mobilizálás történt a 4. BV kezelés után, medián sejtszám: 5.87x10 6 CD34 + sejt  6/6 betegnél ASCT történt BEAM/CBV kondicionálással, engraftment: Neu: 10 nap, thr: 11 nap Chen RW et al. Duarte

35 Fenntartó brentuximab allo-SCT-t követően  25 beteg allo-SCT után  Ezek közül 19 (76%) refrakter volt a beválogatás előtt  1.2 mg/ttkg, 1.8 mg /ttkg brentuximab 3 hetente átlag 8 ciklus (1-16 ciklus)  ORR:50%, CR 38%  Median PFS 7.8 hónap, median OS nem érték el Gopal AK et al.: Safety and efficacy of brentuximab vedotin for Hodgkin lymphoma recurring after allogeneic stem cell transplant. Blood, 2012.

36

37 Adcetris alkalmazási előírat  4.1 Terápiás javallatok  A/ Az ADCETRIS kiújuló (relabáló) vagy terápia rezisztens CD30 + Hodgkin-lymphomában (HL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javasolt 1. Autológ őssejttranszplantációt követően (AHSCT) vagy 2. Legalább két korábbi kezelést követően, amennyiben az AHSCT vagy kombinált kemoterápia nem kezelési lehetőség.  B/ Az ADCETRIS kiújuló (relabáló) vagy terápia rezisztens szisztémás anaplasztikus nagysejtes lymphomában (sALCL) szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javasolt

38 Lenalidomid alkalmazása HL-ben  Immunmoduláló szer, feltételezett hatásmechanizmusa: direkt apoptózis indukció, antiangiogenetikus hatás, NK- és T-sejtek immunmodulálása, a mikrokörnyezeti sejtek befolyásolása  Három vizsgálatban használták súlyosan előkezelt, relabáló/refrakter HL-ben 25 mg/nap dózisban 21(-28) egymást követő napon Fehniger et al: 38 relabáló HL beteg, 33 aHSCT után: 35 betegnél értékelhető, ORR: 17%, 1 KR, medián TTF: 15 hónap; mellékhatások: Gr 3/4 neutropenia: 47%, anaemia: 26%, thrombopenia: 18% Kuruvilla et al: 14 relabáló/refrakter HL beteg: 14% PR, 50% SD, medián TTF: 3,2 hónap, medián OS: 9,1 hónap Böll et al: 42 beteg, első értékelésnél 24 beteg adati elérhetők: ORR:50% (1 KR)  Lenalidomid aktív HL-ben, viszonylag kezelhető mellékhatásokkal  Klinikai vizsgálatok kombinációban: L+everolimus, L+temsirolimus, L+panobinostat, L+bendamustin, L+kemo

39 NCT00540007 fázis 2. vizsgálat: lenalidomid relabált/refrakter cHL-ben Teljes és eseménymentes túlélés 35 cHL betegnél, akik legalább 2 ciklus lenalidomod kezelést kaptak. Medián PFS: 4 hónap, medián OS: 20 hónap Fehniger et al.: Blood 2011; 118: 5119-23

40  mTOR (mammalian target of rapamycin) egy serin treonin kináz, mely kulcs szerepet játszik a sejtciklus szabályozásában, a sejtek növekedésében, a fehérje szintézisben több szignál átviteli úton (pl.: PI3K/akt, bcr/abl)  Fázis II., egykarú vizsgálat, refrakter/relabált HL  10mg/nap dózisban 37 beteget kezeltek progresszióig, vagy tolerálhatatlan toxicitásig  ORR 35% (CR 2,7%, PR 32.4%), SD 27%  Medián PFS 7.2 hónap Johnston PB,et al.: Open-Label, Single-Arm, Phase II Study of Everolimus in Patients with Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma. Blood, 2011. 118(21): 2717 mTOR/AKT/P13K gátlók (Everolimus)

41 Hiszton deacetiláz-inhibitorok (HDACi) Jóna A, Illés Á, Younes A, 2012 DNS-kromatin komplex Relaxált kromtain= Növekedett transzkripció Hiszton Atadja P, Cancer Lett, 2009 HDAC Hatásmechanizmus:  Apoptózis indukció  Immunmoduláció citokin/kemokin termelés szabályozása (Th1» Th2)  Potenciális szinergista hatás

42 Hiszton deacetiláz inhibitorok használata relabált/refrakter HL-ben Deacetiláz inhibitorok relabált vagy refrakter Hodgkin lymphomában Fázis II aktivitás DACIOsztály Bevont be- tegek (n)ORR (%)CR (%)Elsődleges AE-k (≥Gr3 >5%) EntinostatI2480Thrombopenia (59%), anaemia (34%), neutropenia (28%) MocetinostatI, IV51274Thrombopenia (22%), fatigue (16%), neutropenia (14%), pneumonia (12%), anaemia (10%), pericard. folyadék (6%) VorinostatI, II, IV2740Nincs adat PanobinostatI, II, IV129274Thrombopenia (79%), anaemia (21%), neutropenia (21%)

43 Panobinostat (HDACi)  Fázis II. ASCT után relábált/refrakter HL  129 beteg, 40 mg panobinostat p.o. 3x hetente  Tumor méret csökkenés 96 beteg (74%)  ORR 35 beteg (27%), CR: 5 (4%), PR: 30 (23%)  TTR (Time to relapse): 2.3 hónap, DOR (Duration of response): 6.9 hónap, medián PFS: 6.1 hónap  Becsült 1 éves OS: 78% Younes A et al.: Panobinostat in Patients With Relapsed/Refractory Hodgkin's Lymphoma After Autologous Stem-Cell Transplantation: Results of a Phase II Study. Journal of Clinical Oncology, 2012.

44 Panobinostat (LBH-589) (HDACi) & everolimus (RAD001) (mTORi)  Fázis I/II. relabáló/refrakter Hodgkin/non-Hodgkin lymphomások  Összesen 30 beteg, 12 Hodgkin, 7 DLBCL, 1 kis lymphocytás, 2 folliculáris, 3 köpenysejtes, 3 T-sejtes, 2 átmeneti  5-10 mg everolimus p.o.  10-20-30 mg Panobinostat hetente 3x  28 értékelhető betegből 20-nál volt tumor méret csökkenés  (-12-72%)  CR+PR: 50%  Fázis II. rész folytatódik az effektivitás meghatározására Younes A et al.: Safety and Efficacy of the Novel Combination of Panobinostat (LBH589) and Everolimus (RAD001) in Relapsed/Refractory Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma. Blood, 2011. 118(21): 3718

45 Subbiah V, Brown RE, McGuire MF, et al. A novel immunomodulatory and molecularly targeted strategy for refractory Hodgkin’ s lymphoma. Oncotarget, 2014; 5(1):95-102 26 éves nő cNS HL, St III/A 6x ABVD 2x ICE BEAM+ ASCT IR-RT (43,6 Gy) 5x SGN-35 2x MK2206 (AKT inhibitor) 2x STAT3 inhibitor PET/CT (pre-treatment) Vorinostat+sirolimus Restaging PET/CT - KMR Allogén Tx. Vorinostat+sirolimus fenntartó 14 hónapja remisszióban! mTOR+HDACi (sirolimus és vorinostat)

46 mTOR+HDACi „kivételes” szinergizmusa Subbiah V, Brown RE, McGuire MF, et al. A novel immunomodulatory and molecularly targeted strategy for refractory Hodgkin’ s lymphoma. Oncotarget, 2014; 5(1):95-102

47 Panobinostat+ICE kemoterápia

48 ICE előtti Brentuximab kezelés lehetősége Disease status before ASCT: – Deauville 2, 34 patients (2 after IFRT) – Partial response after IFRT, 3 patients – Deauville 3, 2 patients Moskowitz A et al. Proc ASH 2013;Abstract 2099. PET-+ HDT/ASCT Augmented ICE x 2 cycles Further treatment according to treating physician 30 pts 42 pts 12 pts (11 pts) 21 pts 8 pts (1 lost to follow-up) 7 pts (5 after IFRT) 39 pts received transplant 46 enrolled (45 eligible) Weekly BV x 2 cycles - + PET HDT = high-dose therapy; IFRT = involved-field radiation therapy

49 Eseménymentes túlélés (EFS) CR = complete response; Allo = allogeneic stem cell transplant; GND = gemcitabine/vinorelbine/doxorubicin With permission from Moskowitz A et al. Proc ASH 2013;Abstract 2099. Cumulative EFS Months Median follow-up from transplant: 10 months Relapse at day 83  achieved CR with BV then Allo Relapse at day 132  achieved near CR with GND then Allo Relapse at day 182  on BV combination study Death at 6 months due to progressive multifocal leukoencephalopathy 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 02468101214161820

50 AFM13 – aCD30 & aCD16 antitest  CD16: NK sejtek toborzása  Heti 4x, 0,01-7,0 mg/ttkg  28 HL beteg  Átlag 6 vonal korábbi kezelés  9/28- ból brentuximab vedotin is kapott  2 PR, 13 SD  Brentuximabot kapott betegek közül 7/9 SD  Dózis-dependens NK sejt szaporulat  Dózis-dependens sCD30 csökkenés Zhukovsky et al. ASH 2013, A Phase I Study Of An Anti-CD30 x Anti-CD16A Bispecific Tandab Antibody, AFM13, In Patients With Relapsed Or Refractory Hodgkin Lymphoma

51 Kolónia Stimuláló Factor-1 Receptor (CSF-1R) Inhibitor  JNJ-40346527 célpontjai: tumor asszociált makrofágok és a HRS sejtek  150, 2x150, 300, 450, 600 mg naponta, 21 napos ciklusok  CT/MR vagy PET értékelés 2. és 6. ciklus után  21 beteg  10 férfi / 11 nő  Medián kor: 40 év (19-75év)  Átlag 6 vonal korábbi kezelés (3-12)  18/21 st. p. ASCT  1 CR (10 hó), 10 SD (1,5-8 hó) Tresckow et al., ASH 2013, A Phase 1 Study Of JNJ-40346527, a Colony Stimulating Factor-1 Receptor (CSF-1R) Inhibitor, In Patients With Relapsed Or Refractory Hodgkin Lymphoma

52 Batlevi C L, and Younes A Hematology 2013;2013:394-399 ©2013 by American Society of Hematology Célzott terápia eredményei HL-ben

53 Bendamustin alkalmazása HL-ben  Purin analóg-alkilátor hibrid hatás, összetett hatásmechanizmus, nem keresztrezisztens  Moskowitz et al: 18 relabáló/refrakter HL beteg, átlagosan 4 megelőző kezelés, 75%-uk alkalmatlan aHSCT-re 120 mg/m2 bendamustin 28 napos ciklusban az 1. és 2. napokon + G-CSF (kezelések 10%-át kellett csak halasztani) 12/18 beteg reagált, 6 KR, de a TTF: 2,6 hónap volt csak  A kezelési válasz javulására kombinációs vizsgálatokat terveznek

54 Rituximab-bendamustin kezelés HL HDT+AHSCT utáli relapszusában  24 éves nő, HDT+ autológ HSCT után HL aktív  10 hónapos lassú progresszió után 6 ciklus RB kezeléssel komplett remisszióba került  betegsége 8 hónap után ismét relabált, az újabb RB kezeléssel SD-t értünk el Poszttranszplantációs 18 FDG PET/CT-n multiplex nodalis és extranodalis aktivitás 2 ciklus RB kezelést követő interim 18 FDG PET/CT-n jó terápiás válasz 6 ciklus RB kezelést követő restaging 18 FDG PET/CT-n KMR B/3

55 2013. április staging 2013. június interim (2 ciklus ABVD után) 2013. október restaging (6 ciklus ABVD után) 2013. december kontroll 2014. március 2 ciklus DHAP után 2014. május 2 ciklus Br-R-B után Személyre szabott kezelés: Brentuximab-Rituximab-Bendamustin

56 Relabáló/refrakter HL hazai lehetőségek R/R HL 2xsalvage + őssejtgyűjtés Salvage KT, RT BV Kombináció Egyéb PET/CT: KMR PET/CT: MRD PET/CT< KMR HDT+aHSCT 2-4 BV Tx-re alkalmas Tx-re nem alkalmas PET/CT: KMR PET/CT< KMR BV ± egyéb kombináció Allo Tx BV ? Relapszus/ progresszió BV ± egyéb kombináció HDT+aHSCT

57 Összefoglalás  A Brentuximabot fogadta be csak az FDA és az EMEA AHSCT utáni rel/prog-allo RIC előkészítő, 2 terápiára NR-k kezelésére (AHSCT-re előkészítő?), fenntartó, újrakezelés, kombinációk? nagyon reménykeltő – még terápiás helye nem tisztázott teljesen  KT(±RT) kombinációja különböző célzott és biológiai szerekkel Brentuximab+Bendamustin+Rituximab v. egyéb, stb Hatás – mellékhatás – betegcsoportok  Fenntartó kezelés(ek) a nagy rizikójú csoportokban-PET/CT szerepe  (Ismételten) relabáló és refrakter HL-es beteget AHSCT-re v. allo SCT-re kell előkészíteni, melyek előtt és után ezen új szereknek nagy szerepe lehet  3 évtizedes standard KT+RT után előrelépés van a HL kezelésében  Számos tanulmány, új gyógyszerek, kombinációk a láthatáron

58

59 Lezárult tanulmányok Tositumumab Lenalidomide Lenalidomide + vorinostat Entinostat MDX-060 MGCD-0103 MGCD-0103 + azacitidine Galiximab Resminostat ITF2357 Bortezomib Boretzomib + gemcitabine arsenic trioxid Idelalisib SGN-30 Bendamustin PLX3397 Everolimus Panobinostat Obatoclax MDX-1401 IFN-alpha 2B Bortezomib+ICE Thalidomide Everolimus + lenalidomide Romidepsin+ azacitidine Sorafenib + everolimus Panobinostat+ICE Panobinostat+everolimus Ipilimumab Ipilimumab+rituximab Bendamustin+clofarabin+etoposide AFM13 AMG 655 MK2206 Laromustine Ofatumumab + ESHAP LMB2 immunotoxin Plerixafor + filgrastim (mobilizálás) SL 11047 Vorinostat, Niacinamide + Etoposide Bortezomib +nelfinavirmesylate Talotrexin Pentostatin MLN 4924 Tipifarnib SD 101 Pyroxamid Pemetrexed www.clinicaltrials.gov

60 Panobinostat&lenalidomide Panobinostat&everolimus Gemcitabine&bendamustine Brentuximabvedotin&bendamustine Temsirolimus Temsirolimus&brentuximabvedotin Ipilimumab&brentuximabvedotin Ipilimumab&rituximab Ipilimumab&nivolumab Bendamustin-gemcitabine-vinrelbin Lenalidomide&bendamustin Everolimus-DHAP Lenalidomide&temsirolimus Abraxane Panobinostat+ ICE Pralatrexate+romidepsin Ruxolitinib Dasatinib Alisertib&romidepsin Romidepsin+5-azacitidine Alisertib&vorinostat Alemtuzumab-DA-EPOCH-R www.clinicaltrials.gov Jelenleg futó tanulmányok

61 Iris histroides „Katharina Hodgkin” Köszönöm a figyelmet!