CKD-MBD: multifaktoriális, progresszív megbetegedés klinikai következményekkel Kalcifikáció 1,2 Klinikai események Csont- anyagcsere 1 Laboratóriumi eltérések 1-3,5 1. Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69: ; 2. Goodman WG. Semin Dial. 2004;17: ; 3. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201; 4. Goodman WG, et al. Kidney Int. 2008;74: ; 5. Urena Torres P, et al. Kidney Int. 2008;73: ; 6. Block GA, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15: ; 7. Kestenbaum B, et al. Eur J Clin Invest. 2007;37: ; 8. Goodman WG, et al. Am J Kidney Dis. 2004;43: Kóros Ca, P, PTH, FGF-23 és D vitamin anyagcsere Vaszkuláris és/vagy más szöveti kalcifikáció Kóros csontanyagcsere: mineralizació, térfogat és minőség Csont fájdalom Törések Mellékpajzsmirigy hiperplázia sHPT Parathyroidectomia Cardiovasculáris események Hospitalizáció Mortalitás

Diffúz hiperplázia korai nodulusok NodulárisEgy nagy nodulus Az sHPT és a feedback mechanizmus csökkenése VDR = vitamin D receptor; CaR = calcium-sensing receptor. Adopted: Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253-F264; Adapted from Tominaga Y, et al. Semin Surg Oncol. 1997;13:78-86; Adapted from Pavlovic D, et al. Sci World J. 2006;6: PTH szérum szint Hyperplázia progressziója Hetek/évek  VDR  CaSR Poliklonális:  VDR  CaSR Monoklonális:

Áttekintés –A kalcimimetikumok hatásai a mellékpajzsmirigy működésére –A kalcimimetikumok hatásai a vesebetegséget kísérő csont és ásványianyagcsere-zavar összetevőire

A Ca-szenzor (Ca-sensing receptor – CaSR) a szervezetben KI 2009;75:9

Mimpara® elsődleges hatásai a mellékpajzsmirigyre 1.Nemeth EF et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;308:627-63, Rodriguez M et al. Am J Physiol Renal Physiol 2005;288:F253-F264, Goodman WG Turner SA. Adv Renal Replace Ther 2002;9: kötődik a CaSR -hoz 1 növeli a receptor érzékenységét az extracelluláris Ca koncentrációra 1 csökkenti a PTH szekréciót és szintézist 1,2,3

A Ca kiváltotta PTH szekréció gátlás erőteljesebb Mimpara® kezelés mellett N = 9 dializált beteg (dializáló oldat Ca tartalma: 0,75 – 1,75 mM) Valle C et al. J Am Soc Nephrol 2008;19: Ca (mmol/L) wPTH (% of PTH max) 0

Kalcimimetikum növeli a CaSR expressziót a mellékpajzsmirigyben: eredményesebb PTH kontroll Mizobuchi M, et al. J Am Soc Nephrol 15: , 2004 CaSR immunfestés CaSR mRNS expresszió

Kalcimimetikum növeli a VDR expressziót: eredményesebb kombinálciós kezelés Rodriguez ME, et al. Am J Physiol Renal Physiol 292: , 2007

Cinacalcet csökkenti a hiperplázia mértékét Colloton M, et al. Kidney Int., Vol. 67 (2005), pp

Mimpara® kezelés csökkenti a vaszkularizációt és mérsékli a hiperplázia mértékét kinduláskor 12 hó 30 hó Átlag térfogatkiindulásutánkövetésP érték <500 mm ± ± >500 mm ± ± 1290N.S. Meola et al. Nephrol Dial Transpl. 2009;24: , n=9, 30 hó követés

Kalcimimetikumok hatásai a mellékpajzsmirigyre növeli a receptor érzékenységét az extracelluláris Ca koncentrációra csökkenti a PTH szekréciót és szintézist Fokozza a CaSR expressziót Fokozza a VDR expressziót Gátolja a sejt proliferációt Csökkenti a hiperpláza és vascularizáció mértékét (regresszió)

KI 2009;76:suppl 113

Mimpara alapú kezelés laboratóriumi előnye: mind a 4 paraméter erőteljesen csökken

Áttekintés –A kalcimimetikumok hatásai a mellékpajzsmirigy működésére –A kalcimimetikumok hatásai a vesebetegséget kísérő csont és ásványi anyagcserezavar összetevőire

CKD-MBD: multifaktoriális, progresszív megbetegedés klinikai következményekkel Kalcifikáció Klinikai események Csont- anyagcsere Laboratóriumi eltérések

Cinacalcet alapú kezelés biokémiai hatásai Messa P, et al. Clin J Am Soc Nephrol 3: 36-45, 2008 Laboratóriumi paraméterek D vitamin:calcitriol, alfacalcidol, paracalcitol Foszfát kötők: Kalcium vagy aluminium alapú, sevelamer

*Medián százalékos változás kiindulástól a 12. hónapig n = 275 n = 435 n = 606 n = 328 n = 483 n = to 499 pg/mL 500 to 800 pg/mL >800 pg/mL –65%* –49%* –31%* Mimpara = javasolt célérték: pg/mL Szérum iPTH (pg/mL) hókiindulás3 hó6 hó12 hó kiindulási iPTH [pg/mL] 300 to to 800 >800 Szérum iPTH ( pmol/L ) Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24: N=1865,12 ország Európában ECHO: Mimpara® csökkentette az iPTH szérum szintet a betegség súlyosságától függetlenül már 3 hónap alatt Laboratóriumi paraméterek

A cinacalcet kezelés hosszútávon hatékony CJASN 2009;4:1465, n=589 Laboratóriumi paraméterek

CKD-MBD: multifaktoriális, progresszív megbetegedés klinikai következményekkel Kalcifikáció Klinikai események Csont- anyagcsere Laboratóriumi eltérések

Az iPTH érték a csontanyagcsere sebességének egyik indikátora Adaptálva: Goodman WG. In: Bilezikian JP, et al, eds. Principles of Bone Biology. 3rd Ed. San Diego, CA: Academic Press; 2008: ; Adapted from Moe SM, et al Kidney Int 2006:69; Kevert csont hisztológia Osteitis Fibrosa Ép csontanyagcsere Lassú átépülés Gyors csontátépülés Adinámiás Oszteomalácia iPTH Csont- anyagcsere

Mimpara csökkenti a csontanyagcsere markereit sHPT dializált betegekben BALP = csont specifikus alkalikus foszfatáz; NTx = szérum N-telopeptid; normál érték felső határa: Malluche et al. Clin Nephrol 2008;69(4): , n=32 sHPT, 1 év kezelés C v.s. pl Placebo Mimpara ULN Placebo Mimpara Placebo Mimpara kiindulás24 hét52 hétkiindulás24 hét52 hét BALP ng/mL NTx mol Csont- anyagcsere

Mimpara® emeli a kortikális BMD-t dializált betegekben Placebo: n = 6 Mimpara: n = 8 Lien et al Nephrol Dial Transplant 2005:20;1232–1237 Mimpara/Femur Placebo/Femur Mimpara/Lumbar Placebo/Lumbar BMD %-os változás 6. hónapnál p<0.05 vs. Placebo/Femur Csont- anyagcsere

CKD-MBD: multifaktoriális, progresszív megbetegedés klinikai következményekkel Kalcifikáció Klinikai események Csont- anyagcsere Laboratóriumi eltérések

Calcimimetikum, calcitriol és paricalcitol hatása a szöveti kalcifikációra és túlélésre uraemiás patkányban Rodríguez M, et al. Kidney Int (2008) 74 (Suppl 111), Vaszkuláris kalcifikáció

Aorta-fal kalcifikáció kialakulásának gátlása kalcimimetikum mellett uraemiás patkányokban Lopez I et al. JASN 2006;17: Vaszkuláris kalcifikáció

* p<0,05, többszörös korrekció egyéb rizikófaktorokra Shantouf et al. Am J Nephrol. 2010;31: , n=166, 6 év követés A CAC score a mortalitás előrejelzője dializált betegekben Vaszkuláris kalcifikáció RR=8,5* RR=13,3*

A dializált betegek túlélése romlik a vaszkuláris kalcifikáció progressziójával Noordzij, M et al. Nephrol Dial Transplant 2010; Advance access online September 29, n=237 HD, 2,3 év követés log-rank p = RR=1,9 (1,2-3,1) Vaszkuláris kalcifikáció

A Mimpara alapú kezelés előnyösebb a vaszkuláris kalcifikációt tekintve (medián kezelési különbségek) Vaszkuláris kalcifikáció Raggi P, et al. Nephrol Dial Transplant May 2011

CKD-MBD: multifaktoriális, progresszív megbetegedés klinikai következményekkel Kalcifikáció Klinikai események Csont- anyagcsere Laboratóriumi eltérések

Az ösz- és CV halálozás kisebb Mimpara kezelés mellett vs. tradicionális kezelés mellett Össz-halálozás: - 26 % (vs. tradícionális kezelés) C*Nem-C*HR95% CIp —Nem korrigált < —korrigált < CV halálozás: - 24 % (vs. tradicionális kezelés) C*Non-C*HR95% CIp —Nem korr < —korrigált < C = Cinacalcet kezelés melletti mortalitás, /100 beteg-év (n = 5976) Non-C = Nem-cinacalcet kezelés melletti mortalitás, /100 beteg-év (n = 13,210) HR = hazard ratio; 95% CI = 95% confidence interval Block G et al. Kidney Int. 2010;78: n=19184 max 26-hónap követés Klinikai események

A halálozás veszélye az alcsoportokban Mimpara (n) Non-Mimpara (n) Hazard ratio 1.0 Favours MimparaFavours non-Mimpara jellemzők Block G et al. Kidney Int. 2010;78: n=19184 max 26-hónap követés Klinikai események

Összefoglalás –A kalcimimetikumok hatásai a mellékpajzsmirigy működésére A PTH szekréció és szintézis csökkentése mellett fokozza a CaSR és VDR expressziót és gátolja a sejt proliferációt Mimpara + kis dózisú aktív D-vitamin nagyon hatékony kombináció –A kalcimimetikumok hatásai a vesebetegséget kísérő csont és ásványianyagcsere-zavar összetevőire Hatékony a célértékek elérésében Csökkenti a csontátépülést és a lágyrész kalcifikációt Használata jobb túléléssel jár együtt

EVOLVE: A Mimpara hatása a kardivaszkuláris eseményekre Cinacalcet + standard th. (n = 1900) Randomizált (1:1), kettős vak, placebo kontrollált Study betegek Haemodialízis iPTH  300 pg/mL Ca  8.4 mg/dL Ca x P  45 mg 2 /dL 2 bevonás  1.5 years utánkövetés  2.5 years Placebo + standard th. (n = 1900) Hipotézis A Mimpara alapú kezelés sHPT dializált betegeknél csökkenti a halálozást (össz., MI, hospitalizáció instabil angina, HF, PVE) összehasonlítva a tradícionális kezeléssel. Elsődleges végpont Összhalálozás és nem halálos kardiovaszkuláris események (MI, hospitalizáció instabil angina miatt, szívelégtelenség vagy periférás vaszkuláris esemény) Klinikai események