25 éves a Pentaglobin Molnár Zsolt SZTE, AITI

„Searching for the magic bullet” I n z u l t u s Endotoxin, Trauma, Steril gyulladás, Operáció, stb Humorális aktivitás Inteerferon, Complemenet M a c r o f á g o k TNF; IL-1,6,10; PAF P M N O. , PAF, Kemotaxis Fiziol. reakció Láz, Metabolikus változások E n d o t h e l NO, E-selectin, NFkB Sepsis, SIRS MSOF Molnár and Shearer Br J Int Care Med, 1998;8:12-20 8

1985 10 10

Poliklonális Ig-ok és a szepszis Trautmann M, et al. Clin Exp Immunol 1998; 111: 81-90 Fokozott phagocytosis: Agglutináció Opszonizáció Stimulált bactericid hatás a szérumban Bakterialis endo- és exotoxinok semlegesítése

Klinikai tanulmányok

1991 - Az első PRCT… 10 10

iviGMA és a klinikai kép Schedel I, et al. Crit Care Med 1991; 19: 1104-13 Láz Pulzus RRsyst RRdiast 10 10

Mortalitás (iviGMA vs Placebo): 4 vs. 32%, p=0.0063 iviGMA és az APACHE II Schedel I, et al. Crit Care Med 1991; 19: 1104-13 Mortalitás (iviGMA vs Placebo): 4 vs. 32%, p=0.0063 10 10

Abdominális szepszis 10 10

Mortalitás és Pentaglobin Rodriguez A, et al. Shock 2005; 23: 298-304 N=56 33.3 % 8.7 %* *p = 0.04 10 10

IgMA-enriched immunoglobulin in neutropenic patients (n=211) Hentrich M, et al. Crit Care Med 2006;34:1319-1325 Number of Failing Organs in Patients Who Survived 28 Days (n=150) Mortalitás 28. nap (iviGMA vs Alb): 26.2 vs. 28.2% Mortalitás 60. nap: 29.6 vs. 36.4% Mortalitás szeptikus sokkban: 51.9% vs. 54.8% 10 10

Effects of polyclonal IGM in septic shock accompanied by severe respiratory failure: a randomized trial. Szakmany T, et al. Intensive Care Med 2006; 32: S226(872) N=33 * Túlélés 8. nap (Pentaglobin vs Placebo): 11/16 (69%) vs. 6/17 (35%) p=0.055 Túlélés 28. nap: 4/16 (25%) vs. 5/17 (29%) p=0.776 10 10

Miért fontos a statisztika?

Mintaméret meghatározás Vizsgálandó beavatkozás hatása Eredeti hatás A szükséges betegszám csoportonként, hogy a tanulmánynak 80%-os ereje legyen, és 2-próbával a p<0,05 Molnar Zs. Aneszt Intenzív Ter 2000; S2: 5-14 8

Meta-analízisek

Csak azokkal szabad foglalkozni, melyek különbséget tesznek „Jó és rossz” meta-analízisek Karl Werdan, ISICEM 2010 Csak azokkal szabad foglalkozni, melyek különbséget tesznek iviG és iviGMA között 8

Cochrane review Alejandria MM, Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD001090. 8

Cost-effectiveness of immunoglobulin M-enriched immunoglobulin (Pentaglobin) in the treatment of severe sepsis and septic shock Neilson AR, J Crit Care 2005; 20: 239-49. Pentaglobin reduced the risk of mortality (P<.001) but had no effect on ICU length of stay. A baseline risk of mortality of 0.4434 (risk ratio=0.5652; absolute risk reduction=0.1928; number-needed-to-treat=5.19) increased ICU treatment costs with Pentaglobin by 2,037 (22,711 vs 24,747) with a cost per LS of 10,565. Sensitivity analyses on baseline mortality risk (95% confidence interval 0.3293-0.5162) and risk ratio (95% confidence interval 0.4306-0.7420) yielded a cost per LS range of 5,715 to 28,443 with a 56.3% probability of cost-effectiveness of 12,000 or less. Risk of Mortality (RR): 0.52; 95% CI: 0.39-0.68, p< 0.001 8

Mintaméret meghatározás Kreymann G, et al. Crit Care Med 2007; 35:2677-2685 Study Treatment Control RR (fixed) Weight or sub-category n/N 95% CI % 01 IgGAM Just 1986 6/13 9/16 2.58 0.82 [0.40, 1.70] Vogel 1987 6/25 11/25 3.51 0.55 [0.24, 1.25] Wesoly 1990 8/18 13/17 4.27 0.58 [0.33, 1.04] Schedel 1991 2/34 11/35 3.46 0.19 [0.04, 0.78] Karatzas 2002 8/34 14/34 4.47 0.57 [0.28, 1.18] Tugrul 2002 5/21 7/21 2.23 0.71 [0.27, 1.89] Rodriguez 2005 8/29 13/27 4.30 0.57 [0.28, 1.16] Hentrich 2006 27/105 29/106 9.21 0.94 [0.60, 1.47] Subtotal (95% CI) 279 281 34.03 0.66 [0.51, 0.84] Total events: 70 (Treatment), 107 (Control) Test for heterogeneity: Chi² = 6.42, df = 7 (P = 0.49), I² = 0% Test for overall effect: Z = 3.31 (P = 0.0009) 02 IgG De Simone 1988 7/12 9/12 2.87 0.78 [0.44, 1.39] Grundmann 1988 15/24 19/22 6.33 0.72 [0.51, 1.03] Dominioni 1996 21/59 38/58 12.23 0.54 [0.37, 0.80] SBITS 1997 126/321 113/303 37.11 1.05 [0.86, 1.29] Yakut 1998 3/21 9/19 3.02 0.30 [0.10, 0.95] Darenberg 2003 1/10 4/11 1.22 0.28 [0.04, 2.07] Yildizdas 2005 8/30 10/30 3.19 0.80 [0.37, 1.74] 477 455 65.97 0.85 [0.73, 0.99] Total events: 181 (Treatment), 202 (Control) Test for heterogeneity: Chi² = 14.70, df = 6 (P = 0.02), I² = 59.2% Test for overall effect: Z = 2.04 (P = 0.04) Total (95% CI) 756 736 100.00 0.79 [0.69, 0.90] Total events: 251 (Treatment), 309 (Control) Test for heterogeneity: Chi² = 23.39, df = 14 (P = 0.05), I² = 40.1% Test for overall effect: Z = 3.61 (P = 0.0003) 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Favours treatment Favours control A most recent meta-analysis [322] included 27 trials on the use of immunoglobulins. This is the only analysis which ran separate evaluations of trials on adults and on newborns and which created additional subgroups for studies involving IgM-enriched immunoglobulins (ivIgGAM) and non-IgM-enriched immunoglobulins (ivIgG). In adults, eight trials conducted with ivIgGAM on 60 patients revealed a pooled relative risk of mortality of 0.64 (95% CI 0.54–0.84). In contrast, the pooled effect of seven studies conducted with ivIgG on 932 patients was 0.85 (95% CI 0.73–0.99). (GSG) 8

Irányelvek

Surviving Sepsis Guideline Dellinger RP et al. Intensive Care Med 2008; 34: 17-60 Felnőtteknél Nem foglal állást, meg sem említi Újszülötteknél: El-Nawawy A, et al. J Trop Pediatr 2005; 51: 271–278

German Sepsis Guideline Reinhard K, et al. Ger Med Sci 2010; 8: Doc14. The use of ivIgGAM may be considered for treatment of adult patients with severe sepsis or septic shock. Recommendation level C (evidence level Ia for [322]) Comment: The experts in the field are not in agreement about this recommendation. The recommendation rests on a meta-analysis from the year 2007 [322]. However, a further meta-analysis published in 2007 in the same volume of Crit Care Med [323], which employed a different trial quality evaluation methodology and produced different results, recommends that a high-quality, adequately powered and transparently presented study be conducted in order to determine the significance of I.V. immunoglobulin therapy. Kreymann G, et al. Crit Care Med 2007; 35:2677-2685 Laupland KB, et al. Crit Care Med 2007; 35: 2686-92

Összefoglalás Tények Miért ne adjuk? Teendők Szepszis patofiziológia elegendő elvi indok Klinikai vizsgálatok bíztató eredményei Meta-analízisek egyhangúan pozitívak az iviGAM-ről Nincs ismert súlyos mellékhatása „Nem olcsó” Miért ne adjuk? Drága? - viszonylagos Nincs elegendő bizonyíték? – miért, mindenre van? Teendők Meggyőzni a döntéshozókat a finanszírozásról Korai súlyos szepszisben, szeptikus sokkban adható… …amíg az ellenkezője be nem igazolódik 10 10

Kedves Pentaglobin! Boldog Születésnapot! 10 10