A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK PROFESSIONAL ANTIGEN PRESENTING CELLS MHC I és II osztályba tartozó molekulákat is kifejeznek Ko-stimuláló molekulákat expresszálnak (B7, CD40) Képesek „exogén” antigének felvételére B-sejtek – oldott fehérjék, toxinok ADAPTÍV – Ag specific Makrofágok – extracelluláris patogének baktérium, egysejtű gombák Dendritikus sejt – vírusok, apoptótikus sejt TERMÉSZETES IMMUNITÁS

ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK SZEREPE AZ IMMUNVÁLASZBAN Fertőző betegségek Szervátültetés Tumorok eliminálása Gatekeeper funkció Kórokozók „érzékelése” Adaptív immunválasz elindítása Saját struktúrákkal szembeni tolerancia fenntartása

A Dendritikus sejt „őrszemek” aktivációt követő fenotípus változása alkalmassá teszi őket a hatékony antigén prezentációra In these images of dendritic cells in peripheral tissue (top panels), lymph (middle panels) and lymph node (bottom panels), the left panels are fluorescent micrographs of several cells with MHC class II molecules stained green and a lysosomal protein stained red, and the right panels are scanning electron micrographs of single cells. The dendritic cell body is clearly seen in the top right panel, but in the top left panel the cell bodies are difficult to discern. The observed yellow staining shows endocytic vesicles within the dendrites that contain both MHC class II molecules and lysosomal proteins: the combination of the red and green stains gives the yellow color. On activation and passage to the lymph the morphology of the dendritic cell changes, as shown in the middle panels. Phagocytosis has now stopped, a change indicated in the middle left panel by a partial separation of the green MHC class II staining from the red lysosomal protein staining. This shows that peptide-loaded MHC class II molecules are moving out of the endocytic vesicles and onto the cell surface. On reaching the T-cell area of a lymph node (bottom panels), the now mature dendritic cells concentrate on antigen presentation and T-cell stimulation instead of the uptake and processing of antigens. Here the MHC class II molecules, which are at high density on the surface of the numerous dendrites, are completely separated from the lysosomal protein in the intracellular vesicles

Szoros kapcsolatot teremtenek a specifikus T-limfocitákkal A DENDRITIKUS SEJTEK ÉS A T - LIMFOCITÁK KAPCSOLATA A NYIROKSZERVEKBEN Az aktivált dendritikus sejtek a nyirokszövetekben antigént bemutató sejtként működnek Szoros kapcsolatot teremtenek a specifikus T-limfocitákkal

SEJTMAG T SEJT T SEJT CITOPLAZMA INTERDIGITÁLIS RETIKULÁRIS ÉRETT DENDRITIKUS SEJTEK A NYIROKCSOMÓK T SEJTES TERÜLETEIN SEJTMAG T SEJT T SEJT CITOPLAZMA

Adheziós molekulák szerepe a T-sejt dendritikus sejt interakcióban Transient interactions are stabilized by Ag-binding B. A. Initial contact A) In the initial encounter of T cells with antigen-presenting dendritic cells, CD2, binding to LFA-3 on the antigen-presenting cell, synergizes with LFA-1 binding to ICAM-1 and ICAM-2. An interaction that seems to be exclusive to the interaction of naive T cells with dendritic cells is that between ICAM-3 on the naive T cell and DC-SIGN, a C-type lectin specific to dendritic cells, which binds ICAM-3 with high affinity. B) When a T cell binds to its specific ligand on an antigen-presenting dendritic cell, intracellular signaling through the T-cell receptor (TCR) induces a conformational change in LFA-1 that causes it to bind with higher affinity to ICAMs on the antigen-presenting cell. The T cell shown here is a CD4 T cell.

Vírus, extracelluláris patogének, gyulladási citokinek (LPS, TLR) Monocita A SZÖVETI KÖRNYEZET VÁLTOZÁSA A MAKROFÁGOK ÉS DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁCIÓJÁT VÁLTJA KI Aktivált makrofág Baktérium fagocitózis, degradáció (LPS, TLR) VESZÉLY JEL Makrofág Aktivált dendritikus sejt Vírus, extracelluláris patogének, gyulladási citokinek (LPS, TLR) VESZÉLY JEL Dendritikus sejt NYIROKSZÖVET VÉR SZÖVET

SZÖVET NYIROKCSOMÓ SZÖVET A DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁLÓDÁSA ÉS VÁNDORLÁSA SZÖVET NYIROKCSOMÓ SZÖVET Végrehajtó és emlékező T sejtek NYIROKKERINGÉS Aktivált DS Gyulladás Kórokozó VÉRKERINGÉS Naiv T sejtek Szöveti DS DS ÉS T SEJT TALÁLKOZÁSA T SEJT AKTIVÁCIÓ ANTIGÉN

Gyors DC vándorlás a subcapsuláris térbe Ag-specifikus T-sejtek csapdába ejtése Ag-t hordozó dendritikus sejtek által Egér csontvelői DC jelölve 5 µM CFSE, ZÖLD) vagy (50 µM Cell Tracker Blue, KÉK) C57BL/6 egér hátsó talpába oltva. 18 óra után intravénásan frissen izolált poliklonális jelölt (5 µM SNARF, PIROS) CD4+ T-sejteket juttattak be. Egér csontvelői DC (SÁRGA) Ova-peptiddel 1 órán át 37oC hőmérsékleten feltöltve és C57BL/6 egérbe oltva. 6 óra után i.v. OT-I CD8+ T sejtek bejuttatása (5 µM CFSE, ZÖLD) és OT-II CD4+ T sejtek (5 µM SNARF, PIROS). Huang et al Immunity 2004

A plasmacytoid dendritikus sejtek morfológiai sajátságai Pre-pDC/IPC pDC monocita Scanning EM Transmission EM

A plasmacytoid dendritikus sejtek sokféle immunsejt működésére hatnak Az IFNα az SLE patho- mechanizmusában elsődleges szerepet játszik A HIV fertőzi a pDC-ket is Szerepük van az immunválasz szabályozásában, az autoimmun betegségek pathomechanizmusában, és a tumor ellenes immunitásban

A PLAZMACYTOID DENDRITIKUS SEJTEK HIVATÁSOS I TÍPUSÚ INTERFERON SZEKRETÁLÓ SEJTKÉNT MŰKÖDNEK NK-sejtek citotoxikus aktivitása fokozódik TLR4 Vírus ferőzés TRAM TRIF TLR7 TLR8 TLR9 TLR3 TRIF MyD88 TANK IRAK-1  and γδ T-sejtek aktiválódnak TRAF-6 RIG-1 IKKε TBK1 IFN-β IFN-α1 Konvencionális dendritikus sejtek kereszt prezentáló képessége fokozódik IRF-3 IRF-5 IRF-7 IRF-7 B-sejtek Ig-termelése aktiválódik I típusú interferon receptor

A konvencionális és plazmacitoid dendritikus sejtek eltérő migrációs tulajdonságokkal rendelkeznek és másként jutnak el a nyirokcsomókba Aktivált konvencionális dendritic sejt: Afferens nyirokér Plasmocytoid dendritikus sejt – Interferon termelő sejt: Magas endotél sejtek/HEV Mindkét sejttípus a T-sejtes területekre vándorol