D-vitamin receptor (VDR) aktiváció és a túlélés epidemiológiája végstádiumú vesebetegekben Salem VA Medical Center, Salem, USA Prof. Dr. Kövesdy Csaba egyetemi tanár

Kardio-renális szindróma és szelektív D-vitamin receptor aktiváció Dr. Kövesdy Csaba Pál Salem VA Medical Center, Salem, VA, USA University of Virginia, Charlottesville, VA, USA A D-VITAMIN RECEPTOR AKTIVÁCIÓ ÉS A TÚLÉLÉS EPIDEMIOLÓGIÁJA VÉGSTÁDIUMÚ VESEBETEGEKBEN

Lanthanum carbonate Sevelamer hydrochloride Calcium acetate Calcium carbonate Doxercalciferol 1970s1980s1990s2000s Alumíninum Magnézium-alapú foszfátkötők* Trivalens vas-származékok* Niacin (intesztinális foszfát-transzport gátlása)* * Klinikai alkalmazásban nem bevezetett Calcitriol Paricalcitol 22-oxacalcitriol** 1 alpha-hydroxyvitamin D 3 ** **USA-ban nem bevezetett Cinacalcet hydrochloride Kovesdy et al, Clin J Am Soc Nephrol 2008 Csont-és ásványi anyagcsere kezelési módok fejlődése

StudyBeavatkozásKontrollA vizsgálat leírásaHátrányok Teng 2003paricalcitolcalcitriol “baseline” Cox modellek; “as-treated” analizisek. As-treated analizis (nem ITT). Szelekciós torzítás és reziduális befolyásoló tényező Shoji 2004po alfacalcidol0“Baseline” Cox modellek. Szelekciós torzítás és reziduális befolyásoló tényező Teng 2005 calcitriol vagy paricalcitol 0 “Time-dependent” Cox (primary); MSM, intézmény szintű összehasonlítás; ITT. Reziduális befolyásoló tényező Kalantar- Zadeh 2006 Paricalcitol0 “Baseline” és “time- dependent” Cox modellek. Szelekciós torzítás és reziduális befolyásoló tényező Tentori 2006 calcitriol, paricalcitol, doxercalciferol Head to head “Baseline” és “time- dependent” Cox modellek. “as-treated” és ITT. Szelekciós torzítás és reziduális befolyásoló tényező Melamed 2006 calcitriol0 “Baseline” és “time- dependent” Cox modellek. Szelekciós torzítás és reziduális befolyásoló tényező Naves-Diaz 2008 orális calcitriol vagy alfacalcidol 0 “Time-dependent” Cox modellek. “Propensity score“ Szelekciós torzítás és reziduális befolyásoló tényező Shinaberger 2008 paricalcitol0“Baseline” Cox modellek. Szelekciós bias és reziduális confounding Tentori 2009 Calcitriol, paricalcitol or doxercalciferol Head to head “a kiindulási érték” és az “idő függvényében” vizsgálva, Cox modellek, MSM, iv. iv megfelelőség kérdéses

Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú vesebetegekben 67,399 hemodializiált beteg 1999 és 2001 között67,399 hemodializiált beteg 1999 és 2001 között Paricalcitol vs calcitriolParicalcitol vs calcitriol Utánkövetés maximum 36 hónapUtánkövetés maximum 36 hónap Elsődleges végpont: mortalitásElsődleges végpont: mortalitás Betegek cenzorálva, ha kezelést váltottak (“as treated”* analizis)Betegek cenzorálva, ha kezelést váltottak (“as treated”* analizis) Külön vizsgált betegeket, ha kezelést váltottakKülön vizsgált betegeket, ha kezelést váltottak “Baseline“** Cox modellek“Baseline“** Cox modellek Teng et al, N England J Med 2003 *kezelés szerinti elemzés **kiindulási

Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú vesebetegekben paricalcitol calcitriol Túlélés (%) Túlélés (%) Váltás calcitriolra Váltás paricalcitolra 3 éves túlélés: 59% vs 51% Log rank teszt alapján számított p< éves túlélés : 73% vs 64% Log rank teszt alapján számított p=0.04 n=67,399 n=16,483 Utánkövetés (hónapok) Teng et al, N England J Med 2003 Utánkövetés (hónapok)

Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú vesebetegekben: fennmaradó kérdések VDRA hatása a semmilyen beavatkozással szemben?VDRA hatása a semmilyen beavatkozással szemben? Paricalcitol hatása más VDRA-val szemben?Paricalcitol hatása más VDRA-val szemben? A “baseline”* Cox modellek figyelmen kívül hagyják a független vátozók időbeli módosulásátA “baseline”* Cox modellek figyelmen kívül hagyják a független vátozók időbeli módosulását “As-treated“** analizis vs “intention-to-treat“*** (ITT)“As-treated“** analizis vs “intention-to-treat“*** (ITT) Túlélés hatása dózisfüggő-e?Túlélés hatása dózisfüggő-e? Szelekciós torzításSzelekciós torzítás Reziduális befolyásoló tényezőReziduális befolyásoló tényező 1 Teng et al, N England J Med 2003 *kiindulási **kezelés szerinti elemzés ***beválasztási szándék szerinti elemzés

Számos study:Számos study: –Shoji 2004 –Teng 2005 –Kalantar-Zadeh 2006 –Tentori 2006 –Melamed 2006 –Naves-Diaz 2008 –Tentori 2009 VDRA hatása null-beavatkozással szemben

51,037 dializált beteg 1996 és 1999 között51,037 dializált beteg 1996 és 1999 között Paricalcitol vagy calcitriol vs semmilyen VDRA terápiaParicalcitol vagy calcitriol vs semmilyen VDRA terápia Utánkövetés maximum 24 hónapUtánkövetés maximum 24 hónap Kimenetel: mortalitásKimenetel: mortalitás “Intention-to-treat“* analizis“Intention-to-treat“* analizis “Time-dependent“** Cox modellek (elsődlegesen)“Time-dependent“** Cox modellek (elsődlegesen) “Marginal structural“ modellek, intézmény szintű összehasonlítás (másodlagos analizisek)“Marginal structural“ modellek, intézmény szintű összehasonlítás (másodlagos analizisek) Teng et al, J Am Soc Nephrol 2005 *beválaszási szándék szerinti elemzés **az időfüggő változót is figyelembe vevő

VDRA hatása null-beavatkozással szemben p<0.001  Korrigált túlélési ráta 20%-al alacsonyabb iv VDRA használat esetén  iv VDRA előnye az összes alcsoportban szignifikáns volt, még alacsony iPTH és magas Ca és P jelenlétében is Össz-mortalitás Kardiovaszkuláris mortalitás 2 éves mortalitási ráta Semmilyen VDRA kezelés iv VDRA kezelés Teng, et al. J Am Soc Nephrol 2005

Korrigált mortalitási rizikó különböző alcsoportokban, bármilyen vs semmilyen VDRA összehasonlitása Alcsoport Ca (mg/dL)  – – –9.1 >9.1 P (mg/dL)  – – –6.4 >6.4 PTH (pg/mL)  – – –443.2 >443.2 VDRA jobbVDRA rosszabb Relativ rizikó Teng et al. J Am Soc Nephrol 2005

Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú vesebetegekben: megválaszolt kérdések VDRA hatása a semmilyen beavatkozással szemben?VDRA hatása a semmilyen beavatkozással szemben? Paricalcitol hatása más VDRA-val szemben?Paricalcitol hatása más VDRA-val szemben? “Baseline”* Cox modellek figyelmen kívül hagyják a független vátozók időbeli módosulását“Baseline”* Cox modellek figyelmen kívül hagyják a független vátozók időbeli módosulását “As-treated“** analizis vs “intention-to-treat“*** (ITT)“As-treated“** analizis vs “intention-to-treat“*** (ITT) Túlélés hatása dózisfüggő-e?Túlélés hatása dózisfüggő-e? Szelekciós torzításSzelekciós torzítás Reziduális befolyásoló tényezőReziduális befolyásoló tényező 1 Teng et al, N England J Med 2003 *kiindulási **kezelés szerinti elemzés ***a beválasztási szándék szerinti elemzés

14,586 dializált beteg 1999 és 2004 között14,586 dializált beteg 1999 és 2004 között Paricalcitol vs doxercalciferol vs calcitriol vs semmilyen VDRA terápiaParicalcitol vs doxercalciferol vs calcitriol vs semmilyen VDRA terápia Kimenetel: mortalitásKimenetel: mortalitás “As treated”* és “intention-to-treat”** analizisek“As treated”* és “intention-to-treat”** analizisek “Baseline”*** és “time-dependent”**** Cox modellek“Baseline”*** és “time-dependent”**** Cox modellek Különböző VDRA fajták hatása a túlélésre Tentori, et al. Kidney Int 2006 *kezelés szerinti elemzés **a beválasztási szándék szerinti elemzés ***kiindulási ****az időfüggő változót is figyelembe vevő

Különböző VDRA fajták hatása a túlélésre Mortalitás hasonló doxercalciferol vs paricalcitol esetén, és magassabb calcitriol kezelés esetén Korrigált mortalitás hasonló mindhárom csoportban Korrigált mortalitás magassabb azokban, akik nem részesültek VDRA kezelésben Tentori, et al. Kidney Int 2006 *p< * calcitriol (n=3212) doxercalciferol (n=2432) paricalcitol (n=2087) Túlélés Kezelés időtartama

Teng 2003 vs Tentori 2006 Teng 2003Teng 2003 –Előnyei Sokkal nagyobb mintaSokkal nagyobb minta –Hátrányai “Baseline”* Cox modellek“Baseline”* Cox modellek “As-treated”** analizisek“As-treated”** analizisek Tentori 2006Tentori 2006 –Előnyei “Time-dependent”*** Cox modellek“Time-dependent”*** Cox modellek “Intention-to-treat”**** analizisek“Intention-to-treat”**** analizisek –Hátrányai Kissebb mintaKissebb minta Különbségek más magyarázata: – Különböző betegpopuláció – Különböző időintervallumok * kiindulási ** kezelés szerinti elemzés *** a beválasztási szándék szerinti elemzés **** az időfüggő változót is figyelembe vevő

Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú vesebetegekben: megválaszolt kérdések VDRA hatása semmilyen beavatkozással szemben?VDRA hatása semmilyen beavatkozással szemben? Paricalcitol hatása más VDRA-val szemben?Paricalcitol hatása más VDRA-val szemben? “Baseline”* Cox modellek figyelmen kivül hagyják a független vátozók időbeli módosulását“Baseline”* Cox modellek figyelmen kivül hagyják a független vátozók időbeli módosulását “As-treated“** analizis vs “intention-to-treat“*** (ITT)“As-treated“** analizis vs “intention-to-treat“*** (ITT) Túlélés hatása dózisfüggő-e?Túlélés hatása dózisfüggő-e? Szelekciós torzításSzelekciós torzítás Reziduális befolyásoló tényezőReziduális befolyásoló tényező 1 Teng et al, N England J Med 2003 *kiindulási ** kezelés szerinti elemzés *** a beválasztási szándék szerinti elemzés

VDRA hatása túlélésre:dózisfüggőség 58,058 dializisbeteg 2001 és 2003 között58,058 dializisbeteg 2001 és 2003 között Paricalcitol (különböző dózisok) vs semmilyen VDRA kezelésParicalcitol (különböző dózisok) vs semmilyen VDRA kezelés Utánkövetés maximum 24 hónapUtánkövetés maximum 24 hónap Kimenetel: mortalitásKimenetel: mortalitás “As treated”* analizisek“As treated”* analizisek “Baseline”** és “time-dependent”*** Cox modellek“Baseline”** és “time-dependent”*** Cox modellek Kalantar-Zadeh et al. Kidney Int 2006 *kezelés szerinti **kiindulási ***időfüggő változót is figyelembe vevő

VDRA hatása túlélésre:dózisfüggőség Semmilyen paricalcitol Nyers (nem illesztett) Case-mix korrekció Case-mix és MICS korrekció Paricalcitol dózisa (μg/hét) 01– – –14.99  Mortalitási relativ rizikó Kalantar-Zadeh et al. Kidney Int 2006 MICS: malnutrition-inflammation-cachexia sy

VDRA hatása túlélésre:dózisfüggőség 34,307 dializált beteg 2001-ből34,307 dializált beteg 2001-ből Paricalcitol index = heti paricalcitol dózis (μg/hét)/PTH (pg/mL) *1000Paricalcitol index = heti paricalcitol dózis (μg/hét)/PTH (pg/mL) *1000 Utánkövetés maximum 30 hónapUtánkövetés maximum 30 hónap Kimenetel: mortalitásKimenetel: mortalitás “As treated”* analizisek“As treated”* analizisek “Baseline”** Cox modellek“Baseline”** Cox modellek Shinaberger et al. CJASN 2008 *kezelés szerinti elemzés **kiindulási

VDRA hatás dózisfüggősége: PTH szint hatása MICS kontroll Case-mix kontroll Nyers ( nem illesztett ) Paricalcitol Index (dózis [μg/wk]/PTH [pg/mL]) x 1,000 Nulla1–3030–60≥60 Mortalitási relatív rizikó Semmilyen VDRA10.7 ± 8.5 μg/wk14.9 ± 9.5 μg/wk18.3 ± 10.4 μg/wk n=12,965n=9,707n=8,349n=5,949 Shinaberger, et al. CJASN 2008 MICS: malnutrition-inflammation-cachexia sy

Paricalcitol vs calcitriol végstádiumu vesebetegekben: megválaszolt kérdések VDRA hatása semmilyen beavatkozással szemben?VDRA hatása semmilyen beavatkozással szemben? Paricalcitol hatása más VDRA-val szemben?Paricalcitol hatása más VDRA-val szemben? “Baseline”* Cox modellek figyelmen kivül hagyják a független vátozók időbeli módosulását“Baseline”* Cox modellek figyelmen kivül hagyják a független vátozók időbeli módosulását “As-treated“** analizis vs “intention-to-treat“** (ITT)“As-treated“** analizis vs “intention-to-treat“** (ITT) Túlélés hatása dózisfüggő-e?Túlélés hatása dózisfüggő-e? Szelekciós torzításSzelekciós torzítás Reziduális befolyásoló tényezőReziduális befolyásoló tényező 1 Teng et al, N England J Med 2003

VDRA hatása és a reziduális befolyásoló tényezők Az előzőleg ismertetett módszerek nem képesek korrigálni ismeretlen, de biológiailag jelentős változók eredményekre kifejtett hatásátAz előzőleg ismertetett módszerek nem képesek korrigálni ismeretlen, de biológiailag jelentős változók eredményekre kifejtett hatását “Instrumental Variable” (IV) alkalmazható epidemiológiai vizsgálatokban ezen reziduális hatások korrigálására“Instrumental Variable” (IV) alkalmazható epidemiológiai vizsgálatokban ezen reziduális hatások korrigálására

Mi az “Instrumental Variable”? VDRA Mortalitás Confounder IV

Érvényes “Instrumental Variable” előfeltételei 1.IV hat VDRA-ra 2.IV hat a kimenetelre (mortalitás) de kizárólag VDRA-n keresztül 3.IV és kimenetel (mortalitás) nem rendelkezik közös eredettel VDR activator Mortality IV Confounder

Példák érvényes “Instrumental Variable”-re RandomizációRandomizáció –Sikertelen randomizáció érvénytelenitheti IV-t Mendeli randomizáció (természetes kisérletek)Mendeli randomizáció (természetes kisérletek) Nem kutatók vagy a természet által kijelölt IVNem kutatók vagy a természet által kijelölt IV –Érvényességük megkérdőjelezhető VDR activator Mortality IV Confounder

VDRA és túlélés a DOPPS-ban 38,066 dializált beteg (DOPPS I-III)38,066 dializált beteg (DOPPS I-III) Bármilyen vs semmilyen VDRA; különböző VDRA fajták egymással összehasonlítvaBármilyen vs semmilyen VDRA; különböző VDRA fajták egymással összehasonlítva Kimenetel: mortalitásKimenetel: mortalitás Utánkövetés: 1.3 évUtánkövetés: 1.3 év “As-treated” és “ITT” analizisek“As-treated” és “ITT” analizisek “Baseline” és “time-dependent” Cox, MSM és IV módszerek“Baseline” és “time-dependent” Cox, MSM és IV módszerek IV: VDRA alkalmazás százalékos aránya az egyes dializisközpontokbanIV: VDRA alkalmazás százalékos aránya az egyes dializisközpontokban Tentori et al, Nephrol Dial Transplant 2009

VDRA és túlélés a DOPPS-ban VDRA alacsonyabb mortalitással asszociálódott “time- varying” Cox [RR=0.92 (0.87–0.96)], “baseline” [(RR=0.84 (0.78–0.98)] és “time-varying” MSM [RR=0.78 (0.73–0.84)] modellekben Korrigált “baseline” Cox-ban azonos mortalitás [RR=0.98 (0.93–1.02)] Null hatás IV modellben [RR: 0.99 (0.94–1.04)] Tentori et al, Nephrol Dial Transplant 2009

VDRA Mortalitás Confounder IV Miért lehetett érvénytelen az IV? Elképzelhető, hogy azon központok, amelyek gyakrabban alkalmaztak VDRA-t más területeken is különböző ellátást nyujtottakElképzelhető, hogy azon központok, amelyek gyakrabban alkalmaztak VDRA-t más területeken is különböző ellátást nyujtottak Confounder

VDRA és a mortalitás: következtetések Epidemiológiai vizsgálatok következetesen magassabb túlélésre utalnak VDRA kezelt dializisbetegekbenEpidemiológiai vizsgálatok következetesen magassabb túlélésre utalnak VDRA kezelt dializisbetegekben Az egyes vizsgálatok eredményei eltérnek arra vonatkozóan, hogy mely VDRA a legelőnyösebb túlélés szempontjábólAz egyes vizsgálatok eredményei eltérnek arra vonatkozóan, hogy mely VDRA a legelőnyösebb túlélés szempontjából Paricalcitol az egyedüli VDRA, amely egyes vizsgálatokban előnyös hatást mutatott calcitriollal szembenParicalcitol az egyedüli VDRA, amely egyes vizsgálatokban előnyös hatást mutatott calcitriollal szemben Az epidemiológiai vizsgálatok eredményeit számos biológiai hatásmechanizmus támasztja aláAz epidemiológiai vizsgálatok eredményeit számos biológiai hatásmechanizmus támasztja alá A randomzált klinikai vizsgálatok hiánya továbbra is megneheziti VDRA mint túlélést javitó beavatkozás alkalmazását a klinikumbanA randomzált klinikai vizsgálatok hiánya továbbra is megneheziti VDRA mint túlélést javitó beavatkozás alkalmazását a klinikumban Jelenleg számos klinikai vizsgálat van folyamatban, amelyek VDRA hatását vizsgálják egyéb köztes kimenetelekre (pl. proteinuria, koronária kalcifikáció, LVH, gyulladás)Jelenleg számos klinikai vizsgálat van folyamatban, amelyek VDRA hatását vizsgálják egyéb köztes kimenetelekre (pl. proteinuria, koronária kalcifikáció, LVH, gyulladás)