D-vitamin receptor aktiváció a peritoneálisan dializált betegek kezelésében Zakar Gábor dr. Szent György Kórház I. Belgyógyászat és B/Braun Avitum 9. Dialízisközpont Székesfehérvár

A D-vitamin anyagcsere sajátosságai a PD-ben a keringő D-vitamin kötő fehérje (DBP) szintje alacsony1 jelentős 25-OH és DBP vesztés a PD oldattal1 gyakori, jelentős 25-OH deficiencia a PD-ben1,2,3 a 25-OH szintek átlaga is alacsonyabb, mint a HD-ben1 A natív D-vitamin pótlás jelentősége kiemelt 1. Aloni Y et al.: Miner Electrolyte Metab 9:82-86, 1983. 2. Taskapan H et al.: Clin Nephrol 66:247-255, 2006., 3. Shah N et al.: Perit Dial Int 25:362-366, 2005.

A parikalcitol indikációja „…very useful at switching off hyperparathyroidism without leading to an elevation in serum calcium levels.” A szekunder HPT csökkentése, hiperkalcémia (és hiperfoszfatémia) veszélye nélkül. Miért fontos ? Bommer, J.: ASN Annual Meeting 2007.

A kalcium terhelés tényezői PD betegekben a legtöbb oldat jelenleg is 1.5 – 1.75 mmol/L kalciumot tartalmaz (nettó Ca-beáramlás a kezelés alatt) általános a kalcium-tartalmú foszfátkötők (főként Ca-karbonát) használata általános a kalcitriol használata, mely a bélben a Ca- és foszfor felszívódást is fokozza gyakori a lassú csontanyagcsere-helyzet (LTB), ezért elégtelen a Ca-beépülés, fokozott a kalcifikáció hajlam a kalcium terhelésről a se-Ca szint nem sokat mond

Mit mond nekünk a se-Ca (és mit nem..) Nem tükrözi az ECF Ca-terhelését, a csont Ca-tartalmát, a beépülés ütemét, a változások irányát

Kalcium kinetika a dialízis alatt Dializátum-Ca ECF Ca-tartalom 1.5 mmol/L (3.0 mEq/L) növekszik „PD4 oldat” 1.25 mmol/L (2.5 mEq/L) „semleges” 1.0 mmol/L (2.0 mEq/L) csökken

PD4 oldattal mérsékelten negatív Ca-egyenleg Klinikai vizsgálat adatai -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.5 4.25 Dializátum glükóz koncentráció (g/dL) Std Ca (1.75 mmol/L) Fiziol. Ca (1.25 mmol/L) Ca Mass Transfer (mmol/csere) P-kötőből származó Ca „helye” The mean calcium mass transfer values for each Dextrose concentration were significantly lower with dialysate containing 1.25 mmol/L calcium versus 1.75 mmol/L calcium. These differences were highly statistically significant. Calcium mass transfer was increasingly negative with increasing Dextrose concentrations for either calcium concentration. The relationship between calcium mass transfer values and serum ionized calcium levels for each Dextrose concentration is shown in the following 3 slides. Bender et al, 1992

Aorta kalcifikáció és Ca-influx a dialízis alatt jelentős mérsékelt A hasi aorta kalcifikáció 3 év alatti progressziója a dialízis alatti Ca-beáramlás mértékével (ΔCa) korrelált

VDRA készítmények hiperkalcemizáló hatása (Rocaltrol) (Zemplar) Szelektív D-vitamin receptor (VDR) aktivátorok : a bél VD receptorait alig érintik, nem okoznak hiperfoszfatémiát és hiperkalcémiát Zangeneh F.: AACE - Endocrinology Express Report, CME 2007.

Parikalcitol alkalmazás a PD-ben A korszerű, low-Ca (1.25 mmol/L) PD oldatok mellett gyakori a 2.1 mmol/L körüli se-Ca szint, a szóló cinakalcet kezelés nem ajánlott * a sHPT ugyanakkor jelentős lehet (5-600 pg/ml-es iPTH szintek) a calcitriol szükséges adagjainak hatására ( napi 0.5-1.0 ug ) gyorsan hiperkalcémia alakul ki A megoldás a parikalcitol kezelés. A szelektív VDRA hatásosságát a cinakalcet indukálta VDR expresszió fokozza – szinergista hatás Hogyan ? * Bover J és mts. Blood Purif 27:369-386, 2009.

Parikalcitol alkalmazás a dialízisben Hemodialízisben a heti 3x iv. adagolás (Zemplar injekció 5-10 ug amp.) a kezelésekkel „automatikusan” megoldható Peritoneálisan dializált betegek számára ez eddig gyakorlatilag elérhetetlen volt, bár nem-orvosi indokkal heroikus iv. alkalmazási kísérletek is előfordultak… Öt CAPD kezelt betegnek 5 hónapon át adtak heti 1-3 alkalommal iv. parikalcitolt. 3 beteg előzetesen napi átlag 90 mg cinacalcet-et is szedett, kiinduló iPTH átlag 852 pg/ml. Az alkalmazás indoka 2 esetben non-compliance, 3 esetben anyagi nehézség volt. 3/5 beteg került céltartományba, a legmagasabb iPTH a kezelés végén 643 pg/ml volt. A se-Ca / P szintek érdemben nem változak. Talán mégsem ez a követendő eljárás.. Hamad A et al.: Perit Dial Int 27(3)S16, 2007. Abstract – NAC of ISPD

A parikalcitol per os alkalmazása predialízisben GFR átlag 23 ml/min n=113 n=107 heti PCT adag (ug) Randomizált, placebo kontrollált, fázis III. vizsgálat Coyne D et al. : Amer J Kidney Dis 47(2):263-276, 2006.

Se-Ca és P szintek a 24 hetes kezelés során GFR átlag 23 ml/min A hiperkalcémia (2.62 mmol/L) aránya 2% volt Coyne D et al. : Amer J Kidney Dis 47(2):263-276, 2006.

Per os parikalcitol hatása PD és HD betegekben A két, egymást követő 30%-os iPTH csökkenés aránya 100% volt Ross EA és mts., Amer J Nephrol 28:97-106, 2008.

A VDRA kezelés sajátos előnye PD kezeltekben 1291 beteg-hónap, 55 PTIS epizóddal n=41 n=17 Hosszabb PTIS-mentes intervallum Rudnicki R et al.: Perit Dial Int 30:541-548, 2010.

Az albuminuria csökkenése a VITAL Study-ban Parikalcitol hatására a T2DM betegek albuminuriája szignifikánsan csökkent – reno- és CV protektív hatás indikátora. 281 beteg kettősvak, placebo kontrollált nemzetközi vizsgálata A védő hatás a RAAS rendszeren keresztül érvényesül de Zeeuw, Dick et al .: The Lancet, Published online November 4, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61032-X

A RAAS szerepe a peritoneum működésében The renin-angiotensin-aldosterone system in peritoneal dialysis: is what is good for the kidney also good for the peritoneum? Nessim SJ, Perl J, Bargman JM Division of Nephrology, Department of Medicine, Jewish General Hospital, McGill University, Montreal, Quebec, Canada. a RAAS elemei a peritoneális mezotél sejtekben is jelen vannak gyulladás és a krónikus PD oldat-expozició hatására képződésük fokozódik a RAAS aktiváció szerepel a TGFbéta fokozott képzésében is, mely a hashártya „öregedésének” (Epitelo-Mesenchymal-Transition) tényezője a RAAS aktivációt fékező kezelés a mezotél alatti réteg fibrózisát gátolhatja A membrán (transzport) konzerválásának lehetősége..? Kidney Int. 2010 Jul;78(1):23-8. Epub 2010 Mar 24

Összefoglaló A peritoneálisan dializált betegek Ca-egyenlege még az 1.25-ös oldatokkal is pozitív lehet PD kezelt betegekben gyakori a low-turnower BD, a vaszkuláris kalcifikáció veszélye fokozott A szekunder HPT kalcitriol kezelése jelentős hiperkalcémia-kockázatot hordoz, eddig azonban ennek alternatívája a PD-ben nem volt A per os parikalcitol kezelés a PD betegek sHPT kezelésének eddigi dilemmáját megoldja, a RAAS aktivitás csökkentése plusz előny lehet a peritonitisz prevencióban és a peritoneum konzerválásában

Köszönöm a figyelmet !