Az öregedés endokrinológiája - Hypophysis Góth Miklós és Korbonits Márta 2004.12.15.

Élettartam és egészséges élettartam A következő 15 évben az átlagéletkor 76-77 évről 85 évre emelkedik Az egészségesen eltöltött évek száma azonban jóval kevésbé nő Ápolásra szorul a - a 70 (65-75) évesek 25%-a - a 85 évesek 45%-a

Halálokok és az időskori fizikai legyengülés Fő halálokok: atherosclerosis, rák, dementia Legyengülés: izomerő csökken, elesések, törések, önellátási képtelenség A legyengülés reverzibilis! Heti 3x45 perc torna 10 héten át megduplázza az izomerőt (Fiatarone et al, NEJM 1994, 330:769)

Az endokrin rendszer szerepe az öregedésben A tartós hormonpótlás befolyásolja: a testösszetételt (izomtömeg, izomerő, zsírtömeg, csonttömeg) az érelmeszesedést a malignus folyamatokat a kognitív funkciókat

Inappropriate ADH szekréció időskoban a hyponatraemia gyakori oka gyakran idiopátiás, ezért nem igényel részletes átvizsgálást gyakran tünetszegény gyakran nem igényel kezelést mortalitást nem az SIADH határozza meg (Hirschberg et Ben Yehuda, Ann Int Med 1997, 103:270)

Anti-aging quackery: hGH and tricks of the trade – more dangerous than ever Interneten az anti-aging ipar (beleértve a klinikákat – rendeléseket): invazív jellegű kuruzslás, házalás 15-féle marketing technikai trükköt használnak a hirdetéskor Az anti-aging klinikák erősödnek (hiszékeny betegek...) sok millió dolláros üzlet USA: milliárd dollárokat költenek alternatív szerek, „supplementumok” megvételére A Kongresszusnak felül kellene vizsgálni egy 1994-es törvényt: „Dietary Supplements Health and Education Act” Pearls, 2004

Body fat loss 82% improvement Wrinkle reduction 61% improvement LOOK AT THESE AMAZING TEST RESULTS Results form a study [Effects of growth hormone administration on 202 patients ages 39-74] L. Cessary M.D., Ph.D. and Edmund Chein, M.D., Medical College of Wisconsin and Palm Springs Life Extension Institute Body fat loss 82% improvement Wrinkle reduction 61% improvement Energy level 84% improvement Muscle strength 88% improvement Sexual potency 75% improvement Emotional stability 67% improvement Memory 62% improvement Nem citálják a szaklapot, ahonnan az adatok származnak! Pearls, 2004

Számos WEB oldalon hirdetnek hGH-t Általában feltüntetik: „FDA approved product”. Számos anti-aging klinika hirdet és ad el hGH-t (az USA-ban) annak ellenére, hogy hGH eladását vagy adagolását az FDA „anti-aging” indikációra nem hagyta jóvá, tehát ez a tevékenység illegális Pearls, 2004

GH szekréció változása az élet során 300 Rose et al., 1991 Martha et al., 1989 Zadik et al., 1985 Ho et al., 1987 Iranmanesh et al., 1991 Vermeulen et al., 1987 200 Relatív átlagos 24-órás GH (%) 100 Slide 3. Spontaneous secretion of GH decreases throughout adult life. Data are extrapolated from six published studies. Pre- Early Late Post- 20–30 31–60 > 60 Pubertás Kor tartomány (évek) Ho KY, Hoffman DM. In: Laron Z, Butenandt O, eds. Growth hormone replacement therapy in adults – Tel Aviv/London: Freund Publishing House, 1993: 5–16

Szérum IGF-I koncentrációk GHD nőkben 400 300 Szérum IGF-I (µg/l) 200 Slide 4. The individual serum IGF-I concentrations in 44 women in a study population of 104 patients with GHD, showing overlap with the reference population (the shaded area represents the mean ± 2 SD in the reference population described by Landin-Wilhelmsen et al., 1994). 100 10 20 30 40 50 60 70 Kor (évek) Svensson J et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: 579–86

Szérum IGF-I koncentrációk GHD férfiakban 400 300 Szérum IGF-I (µg/l) 200 Slide 5. The individual serum IGF-I concentrations in 60 men in a study population of 104 patients with GHD, showing overlap with the reference population (the shaded area represents the mean ± 2 SD in the reference population described by Landin-Wilhelmsen et al., 1994). 100 10 20 30 40 50 60 70 Kor (évek) Svensson J et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: 579–86

GH statusz és testösszetétel normális öregedés során és GH hiányos idősekben Öregedéssel kapcsolatos változások és GHD tünetei hasonlóak: zsírtömeg fokozódik, izomtömeg, BMD csökken Korral csökken a GH (14%/10 év), de GHD idősek GH szekréciója alacsonyabb < egészséges időseké GH-nak az egész élet során szerepe van az anyagcserében csontműködésben

Evolutionary medicine: from dwarf model systems to healthy centenarians Longo et Finch, Science, 299:1342-1345, 2003

Baloldal: „vad” élesztő, légy, egér Jobboldal: hosszú életű, törpe élesztő, légy, egér - mutációk csökkentik a glukóz, és inzulin/IGF-I szignált - mutáns élesztő: kisebb, lassabban nő, 3-szor tovább él mutáns légy: törpe, 50%-kal tovább él mutáns, IGF-I hiányos egér: törpe, 50%-kal tovább él Utóbbiak: glikogén, zsír felhalmozódás Longo et Finch, Science 299:1342, 2003

Az élettartam szabályozása Longo et Finch, Science 299:1342, 2003

Az élettartam szabályozása I. Élesztő, kukac, légy: Glükóz v. inzulin/IGF-I-szerű jelátviteli útvonal lefékezi (down regulálja) az antioxidáns enzimeket és hősokk fehérjéket, csökkentik a glikogén és zsír felhalmozódást, fokozzák a növekedést és mortalitást. Ezen jelátviteli útvonalak aktivitását csökkentő mutációk meghosszabbítják az élettartamot, serkentve a kalória megszorítást (CR), súlyosabb formában az éhezést. Élesztőben és kukacban a stressz rezisztens gének indukciója szükséges az élettartam meghosszabbításához Longo et Finch, Science 299:1342, 2003

Az élettartam szabályozása II. Egér: IGF-I aktiválja az élettartamot szabályozó jelátviteli útvonalakat, fokozván a mortalitást. De: GH/IGF-I hiányos egerekben nem identifikáltak élettartam meghosszabbítását előidéző intracelluláris mediátorokat Ember: GH, IGF-I hiányt előidéző mutációk/betegségek: következményes törpeséget, elhízást, egyéb mellékhatásokat okoznak. Ezen tényezők élettartamra kifejtett hatása tisztázatlan. Longo et Finch, Science 299:1342, 2003

A kalória megvonás (CR) számos szervezetben meghosszabbítja az élettartamot: Rágcsálóban csökkenti a vércukor, IGF-I szintet gyengíti/késlelteti a rák kifejlődését Gyengíti/csökkenti az immunrendszer öregedését, a gyulladást irreverzibilis (fejlődési, reprodukciós) defektusok nélkül Egyéb életet meghosszabbító genetikus manipulációk: jelentős mellékhatásokat okoznak. Longo et Finch, Science 299:1342, 2003

Humán GH/IGF-I rendszer és betegségek I. Acromegalia: életet rövidít; cardiovascularis betegségek, rák GHD-val is járó hypopituitarismus: fokozott mortalitás, de ezen betegek többségének ACTH hiánya is van - Rágcsálók: Prop-1 mutáció: életet hosszabbít - Ember: kevés Prop-1 mutációban szenvedő beteg élettartamát követték, de többségük az átlagéletkort meghaladta, egy beteg 91 éves korában halt meg. Prop-1 mutációban szenvedők: nincs ACTH hiányuk, ez felveti annak lehetőségét, hogy a hypopituitaer betegek rövidebb élettartama nem GH, hanem ACTH hiány következménye Longo et Finch, Science 299:1342, 2003

Humán GH/IGF-I rendszer és betegségek II. Laron szindróma oka GH-receptor defektus: törpeség, elhízás, fizikális és intellektuális fejlődési zavarok, később hypercholesterinaemia, IGT. Tehát: GH/IGF-I hiány súlyos betegségeket, defektusokat okozhat Miután azonban egyes normális (esetleg hosszabb) élettartamú egyéneknek ahhoz hasonló mutációja van, mint amelyek egerek élettartamát meghosszabbítják, talán lehetséges az emberi élettartam meghosszabbítása a GH/IGF-I szintek csökkentése révén Longo et Finch, Science 299:1342, 2003

Humán GH/IGF-I rendszer és betegségek III. A GH-t anti-aging hormonként „alkalmazzák”: - GH kezelés fokozza a testtömeget, csökkenti a zsírtömeget alacsony IGF-I szintű 61-81 éves férfiakban - tartós GH kezelés kedvező hatású GHD-ben A GH anti-aging hatását rövid kezelések során írták le alacsony GH szintű betegeknél Tartós magas GH szint különböző betegségek incidenciáját fokozza: - rágcsálókban a rák, vesebetegség - humán acromegaliában: cardiovascularis betegségek, rák -- egészséges idősek: GH adása elősegíti a diabetes, IGT kifejlődését -- kritikusan beteg személyek: mortalitást, morbiditás rövid távon is fokozza Longo et Finch, Science 299:1342, 2003

Öregedés „gyógyszeres kezelése” Gyógyszerek 3 új kategóriája lehet képes arra, hogy megelőzze vagy kitolja az öregedés betegségeit (rák, Alzheimer kór, vascularis betegségek); ugyanakkor kevés mellékhatással járnak Törpeséget előidéző mutációt idéznek elő – csökkentik a hypophysis GH produkcióját Gátolják az IGF-I kibocsátást a májból Csökkentik az IGF-I jelátvitelt extra- vagy intracellulárisan hatva Longo et Finch, Science 299:1342, 2003

A kalória megvonás (CR) biomarkerei megjósolhatják az élettartamot/hosszú életet Hím majmok és férfiak: annál tovább élnek, minél alacsonyabb a testhőmérsékletük alacsonyabb az inzulin szintjük magasabb a DHEAS szintjük

Biomarkers of caloric restriction may predict longevity Calorie restriction Roth, Science, 2002

The endocrine regulation of aging by insulin-like signals. Review Tatar et al, Science 299:1346-1350, 2003

Folyamatos vonal: aktivációs reprodukciós jelátviteli útvonalak Megtört vonal: gátolt jelátvitel Nyilak: agonisták Bar-ok: antagonisták Piros: inzulin/IGF-I jelátvitel elemei Kék: más hormonok/neuropeptidek ?: hipotetikus/spekulatív elemek Tatar et al, Science 299:1346, 2003

Öregedést szabályozó endokrin körforgások modellje rágcsálókban A környezeti tényezőket és táplálkozást a CNS integrálja, amely aktiválja a reproduktív, pro-aging módot endokrin szignálokon keresztül Ezenfelül a hormonok feedback jelzést és az élettani állapotra vonatkozó információt nyújtanak a CNS/neuroendokrin centrumok részére A táplálékbevitel módosítja a hypothalamusba jutó idegi input-t, hogy elősegítse a hypophysisből az LH, FSH, TSH, GH kibocsátást Az IGF-I, inzulin, gonád- és pajzsmirigy hormonok kombinált hatása elősegíti a növekedést és reprodukciót a az anti-aging mechanizmusok rovására, tehát pro-aging hatásúak Tatar et al, Science 299:1346, 2003

Alternative life-history models coordinated by hormones Tatar et al Science, 299:1346, 2003

Hormonok által koordinált alternatív life-history módozatok Reproduktív mód [pro-aging] aktiválódik, ha erre kedvezőek a körülmények: - energia követelmény kielégítésére magas intermedier és centrális anyagcsere - a reprodukcióval interferáló stressz mechanizmusok csillapítódnak Nyugalmi/várakozó/(hibernációs) [alternatív] mód - Reprodukciós rendszer más hormonokkal együtt elősegít egy kitartó, ellenálló, lassan öregedő szomatikus állapotot; megváltoztatja az anyagcserét és stressz válaszkészséget - A szervezet növeli a szomatikus túlélő kapacitást, hogy ellenálljon a „kedvezőtlen” környezetnek mindaddig, amíg a körülmények kedveznek a reprodukciónak Tatar et al Science, 299:1346, 2003

A GHD az öregedéshez való hasznos adaptáció? I. A GH tengely aktivitás csökkenésének lehetséges kedvező hatása: pl. a rák és inzulin rezisztencia csökkent kockázata Paradoxon: - GH-IGF-I hiány v. rezisztencia: élettartam növekszik - GH adás idős korban: öregedés ellenes hatású Mutáns egerek: GH receptor gén-kiütött egerek: csökkent növekedés, felnőtt nagyság . Eg-s egerek felnőtt nagysága és élettartama között is: negatív korreláció. Az összefüggés extrapolálható más fajokra is, pl: házi kutyára, emberre Egér/patkány: kalória megvonás: GH, (kezdetben) IGF-I csökken- csökken a növekedés felnőtt testnagyság, késik az öregedés, hosszabbodik az élettartam Bartke, Trend Endocrin Met 14:304, 2003

A GHD az öregedéshez való hasznos adaptáció ? II. GH tengely és rák Egér: Hypopituitaer törpe állat: kémiai carcinogenesisre rezisztensek, spontán tumor kifejlődés késik, ezirányú érzékenységük csökken Ember: különböző tumorokban az IGF-I és magasság egyaránt rizikó faktor. Kérdéses: GH-IGF-I szintek és rák közötti összefüggés: - a tumor növekedés direkt serkentése? - öregedési folyamatot befolyásolja – indirekt módon hat a rák iránti fogékonyságra Bartke, Trend Endocrin Met 14:304, 2003

A GHD az öregedéshez való hasznos adaptáció ? III. GH kezelés időskorban redukálja vagy megfordítja az öregedés különböző következményeit: növeli: izomtömeget, csontsűrűséget csökkenti az obesitast Mellékhatások: - arthralgia, carpal-alagút (tunnel) szindróma, - inzulin rezisztencia, diabetes mellitus A GH adás során észlelt izomtömeg-növekedés nem jár együtt izomerő növekedéssel Konklúzió: GH adás időseknek nem igazolt, pontenciálisan veszélyes Bartke, Trend Endocrin Met 14:304, 2003

A GHD az öregedéshez való hasznos adaptáció ? IV. GH tengely és öregedés közötti ellentmondó kapcsolat feloldása? A tengely élettani hatása az élet különböző szakaszaiban eltérő: Növekedés alatt, felnőttkorban: kalória megvonás az élettartamot hosszabbítja Időskor: a rosszabb étvágy fizikális, mentális romláshoz, vezet, tehát nem a kalória bevitel csökkentéséből, hanem a jó táplálkozásból profitálnak Bartke, Trend Endocrin Met 14:304, 2003

Izolált kezeletlen GHD-ban csökken az élettartam Hypopituitaer törpe egerek és GH-rezisztens gén-kiütött egerek megnövekedett élettartama ellentétben van a klinikai tapasztalatokkal: a hypopituitarismus, GHD cardiovascularis kockázati tényező, amely korai halálozáshoz vezethet PROP-1 gén mutáció esetén - komb. hyp. hormonhiány: élet- tartam hosszú, lehet hosszabb>uazon populáció norm. tagjaié Vizsgálat: 11 kezeletlen öröklődő törpe személy (5 ffi, 6 nő; ok: GH1 gén-deléció) élettartamának, halálának oka összehasonlítása testvéreikkel (11 férfi, 14 nő). Halál oka: nincs különbség. Median élettartam: GHD csoportban szignifikánsan rövidebb ffi: 56 vs. 75 év, p>0.0001; nők 46 vs. 80 év, p>0.0001 GHD kezelés AO, CO GHD-ben is alapvetően fontos Besson et al, JCEM, 88:3664-67, 2003

Besson et al, JCEM, 88:3664-67, 2003

Besson et al, JCEM, 88:3664-67, 2003

Besson et al, JCEM, 88:3664-67, 2003

Besson et al, JCEM, 88:3664-67, 2003