IMMUNOLÓGIA IMMUNPATHOLÓGIA Rajnavölgyi Éva Immunológiai Intézet

IMMUNOLÓGIA GYOSZ/PHARM 2. ALAP + GYAKORLAT + PATOLÓGIA 14. hét ELMÉLET 26 ÓRA ALAP IMMUNOLÓGIA HETI 2 ÓRA 1-13 HÉT SZEMINÁRIUM/GYAKORLAT 3 szeminárium + 8 demonstráció/gyakorlat HETI 1 ÓRA 1-11 HÉT SZÁMONKÉRÉS ALAP + SZEMINÁRIUM 10. hét 2011. 04. 14. 16 óra 2. ALAP + GYAKORLAT + PATOLÓGIA 14. hét 2011. 05. 12. 16 óra

Tankönyv Immunbiológia Gergely János és Erdei Anna szerkesztők Medicina 2000 Falus András, Búzás Edit, Rajnavölgyi Éva: Az immunológia élettani és molekuláris alapjai Semmelweis Kiadó 2006 Előadás anyaga: www.immunology.unideb.hu JELSZÓ: TESTS 1. ALAP + SZEMINÁRIUM 10. hét 2. PATOLÓGIA + GYAKORLAT 13. hét

MIVEL FOGLALKOZIK AZ IMMUNOLÓGIA MIKROBIOLÓGIA EPIDEMIOLÓGIA SEJTBIOLÓGIA GENETIKA BIOKÉMIA BIOFIZIKA MOLEKULÁRIS BIOLÓGIA ALAP IMMUNDEFICIENCIÁK TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK FERTŐZŐ BETEGSÉGEK AUTOIMMUNITÁS TUMORIMMUNOLÓGIA TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNOLÓGIA KLINIKAI ALLERGOLÓGIA

AZ IMMUNOLÓGIA TÖRTÉNETE Babilon, Gilgames eposz (i.e. 2000) betegségek, járványok Egyiptom, régi dinasztiák súlyos járványok Phobus Apolló pestis a görög hadseregben Trója előtt Ótestamentum Isten büntetése Immunológiai memória Thucydides, történész, Athen 430 i.e. pestis járvány „yet it was with those who recovered from the disease that the sick and the dying found most compassion……. No fear for themselves; as no man was never attacked twice – never at least fatally” Immunitás Immunitás – kivétel a kötelességek alól - védettség Depléciós elméletek Első fertőzés kimeríti a patogén szaporodásához szükséges tápanyagokat, faktorokat – még Pasteur is Varioláció (vad típus) Fekete himlő, ősi kínai módszer Európában is gyakorolták 1880 – I. világháború betegségek vizsgálata, vakcinák 1920 – 1960 tudományos forradalom, kémia/biológia

AZ ELSŐ VAKCINÁCIÓ Edward Jenner 1790 A fejőnők védettek a fertőzéssel szemben Az immunitás (védettség) átvihető (tehén himlő emberbe)

Louis Pasteur 1885 veszettség 1884 Ilya Mechnikoff Fagocitózis Sejtes immunválasz Gyengített (attenuált) vakcinák

Robert Koch Laboratórium Berlin 1890 1897 Paul Ehrlich Növényi toxinok: ricin, ebrin Richard Pfeiffer Tífusz és kolera toxin Humorális faktorok HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ Emil Behring Shimbasaru Kitasato Sok betegség csak egyszer kapható el (védettség) Egyes fertőző betegségek vakcinációval megelőzhetők A vér anti-bakteriális aktivitással rendelkezik (anti-toxinok, szérum terápia)

Az immunológia története és hatása az emberiség egészségi állapotára Koch’s Feltételezései Metchnikoff Fagocitózis Köhler & Milstein Monoklonális Ea Jansen Microszkóp Miller T sejtek Müller Baktériumok Jenner Oltóanyagok Wright Antiserum Zinkernagel & Doherty MHC korlátozás 1600 1700 1800 1900 2000 1955 1965 1970 1975 1980 Országok száma ahol havi egynél több himlő eset fordul elő 30 15 200 év Jenner után WHO bejelenti a himlő megszűnését

AZ IMMUNOLÓGIAI KUTATÁSOK MÉRFÖLDKÖVEI I. Felfedezés éve Kutató Felfedezés NOBEL DÍJ 1890 Emil Behring Anti-toxinok Szeroterápia 1901 Robert Koch Tuberkulózis, antrax Celluláris immunitás, tuberkulin reakció 1905 1883 1990 Elie Mecsnyikov Paul Ehrlich Fagocitózis Celluláris védekezés Oldallánc elmélet 1908 1902 Charles Richet (Paul Portier) Anafilaxis 1913 1894 Jules Bordet Komplement Ellenanyagok/bakteriolízis 1919 1900 Karl Landsteiner A/B/0 vércsoport 1930 1940 Max Theiler Sárgaláz elleni vakcina 1951 1957 Daniel Bovet Antihisztaminok 1965

AZ IMMUNOLÓGIAI KUTATÁSOK MÉRFÖLDKÖVEI II. 1944 Peter Medawar Macfarlane Burnet Szerzett tolerancia, Klónszelekciós elmélet 1960 1959 Rodney Porter Gerald Edelman Ellenanyagok szerkezete 1972 Rosalyn Yalow Roger Guillemin Andrew Schally Radioimmunoassay Peptid hormonok kimutatása az agyban 1957 1958 Baruj Benacerraf Jean Dausset George Snell Hisztokompatibilitási antigének 1980 1975 George Köhler Cesar Milstein Niels Jerne Monoklonális ellenanyag Hálózat elmélet 1984 1979 Susumi Tonegawa Gén átrendeződés 1987 E. Donnall Thomas Joseph Murray Transzplantációs immunológia 1990 1974 Rolf Zinkernagel, Peter Doherty MHC korlátozás 1996

TEMATIKA AZ IMMUNRENDSZER FELÉPÍTÉSE, MŰKÖDÉSE A sejtkommunikáció lehetőségei – direkt és indirekt Szervek, szövetek, sejtek Az immunrendszer két ága – természetes és szerzett immunitás IMMUNOLÓGIAI FELISMERÉS – JELÁTVITEL Mintázat felismerő receptorok és jeltovábbítás Antigén specifikus felismerés – B limfociták Antigén átalakítás és bemutatás – T limfociták SEJT AKTIVÁCIÓ, DIFFERENCIÁCIÓ, KOMMUNIKÁCIÓ Receptorok – Ko-receptorok – Adhéziós molekulák Végrehajtó mechanizmusok Migráció, adhézió Citokin termelés Sejtölő mechanizmusok AZ IMMUNFOLYAMATOK SZABÁLYOZÁSA Tolerancia és immunitás Immunológiai memória

AZ IMMUNRENDSZER ÁLTALÁNOS JELLEMZÉSE

AZ IMMUNRENDSZER ÁLTALÁNOS TULAJDONSÁGAI extracelluláris matrix SZERKEZET – különböző sejtek, diffúz Sejtek együttműködése Résztvevő Módja – közvetlen – oldott faktorok révén Th makrofág extracelluláris matrix Adhézió Letelepedés Migráció B patogén makrofág Sejt – sejt kommunikáció 2. MŰKÖDÉSE – dinamikus Homeosztázis – környezeti tényezők Utánpótlás - sejtpusztulás Activáció - differenciáció neutrofil Endotél sejt Gyulladt szövet 3. FUNKCIÓ Patogének elleni védekezés Felismerés, távoltartás, osztódás és terjedés megakadályozása, eltávolítás a szervezetből A saját szervezet védelme 4. EGYEDI SAJÁTSÁGOK Felismerés – saját - antigén - veszély Jeltovábbítás és jelátvitel Jel megőrzése – tanulás, memória HASONLÓSÁG AZ IDEGRENDSZERREL

Neutrofil granulocita 15

SEJTEK KÖZÖTTI KAPCSOLATOK ÉS KOMMUNIKÁCIÓ AZ IMMUNRENDSZERBEN KÖRNYEZET IMMUNSEJT Közvetett sejtkapcsolat Oldott molekulák Citokinek, kemokinek IMMUNSEJT EGYÉB SEJT Közvetlen sejtkapcsolat Receptor – ligandum Adhézió Jelátvitel

Hogyan kommunikálnak az immunsejtek: Oldott mediátorok Fertőzés Fagocita aktiváció CITOKINEK & KEMOKINEK Sejtek által termelt különböző oldott fehérjék, melyek más sejtek működését befolyásolják Arányuk és szintjük hatással van a sejtválasz kimenetelére GYULLADÁS A korai események során az endotél sejtek reakciói következtében folyadék, plazma fehérjék és leukociták halmozódnak fel a gyulladás helyén, melyet a limfociták és granulociták aktiválódása követ

Y Hogyan kommunikálnak az immunsejtek: Sejt-sejt kapcsolat T B T A perifériás limfoid szövetekbe vándorló, antigént hordozó fagocita sejtek kapcsolatba lépnek az ott letelepedő limfocitákkal Sejt-sejt kölcsönhatások az immunválasz különböző fázisaiban is kialakulnak T CTL Target cell Sejtpusztítás T Járulékos sejt aktivációja Antigén prezentáció B Y Ellenanyag termelés

A sejtfelszíni molekulák sejt-sejt kapcsolatokat alakítanak ki Nyugvó sejt Aktivált sejt INDUKCIÓ FOKOZOTT KIFEJEZŐDÉS A receptorok kifejeződése és szintje a sejt adhézió fontos szabályozója A sejt aktiváció fokozott receptor kifejeződést indukálhat, ami adhéziót, migrációt, antigén prezentációt, kostimulációt, citokin receptor kifejeződést és effektor funkciókat válthat ki

AZ IMMUNRENDSZER KÉT ÁGA TERMÉSZETES IMMUNITÁS SZERZETT IMMUNITÁS

ÉLETÜNK MIKROBIÁLIS KÖRNYEZETBEN ZAJLIK BIOMASSZA KÖRNYEZET EMBERISÉG P A T O G É N E Y Ü L Ő EMBEREK v JÁRVÁNY Földrajzi határok Populáció sűrűség Biodiverzitás Életforma 7 MILLIÁRD EGYED MIKRÓBÁK 90% GENETIKAI POLIMORFIZMUS MHC GÉNEK Sokféleség felismerése SOKFÉLESÉG GYORS SZAPORODÁS VÁLTOZÉKONYSÁG

KÖRNYEZET Vírus 3 óra Mikrobiális és egyéb hatások Állatok össz tömege < 5x – 25x Mikróbák Baktériumok Vírusok Többsejtű élősködők (férgek) Egysejtű élősködők Vírus 3 óra 18 - 30 év VÁLTOZÉKONYSÁG Gyors fejlődés Adaptáció Szelekció

AZ EMBERI TESTBEN ÉLŐ MIKROBIÁLIS KÖRNYEZET Sejtek 90%-a mikróba 10% humán sejt 1012 (1.5kg) baktérium a bélben Speciális mikrobiális környezet a nyálkahártya felületeken Az anyagcsere és immunitás inegrált fejlődése az evolúció során a túlélést biztosító szükséges folyamatként jött létre szükséges A szerv rendszerek és jelátviteli folyamatok párhuzamos fejlődése Drosophila zsírtest – máj, zsírszövet, nyirokcsomók Tápanyag érzékelés Energia felhasználás hatékonysága Energia tárolás Energia felesleg Metabolikus szindróma Patogén érzékelés Éhezés, alultápláltság Patogének elleni védekezés Magas energia fogyasztás Csökkent immunválasz Krónikus gyulladás

A LEGTÖBB ENERGIÁT IGÉNYLŐ RENDSZEREK IMMUNVÁLASZ Szaporodás Hőszabályozás Szoptatás Étvágy vesztés – leptin szintézis indukciója Lokális energia és tárolt tápanyag források felhasználása A krónikus táplálékhiány vagy a túltápláltság patológiás állapotokhoz vezet Pre-adipociták – Makrofágok – Adipociták – Dendritikus sejtek KÖZÖS GÉNEK FIZIOLÓGIÁS ÉS METABOLIKUS KÓRKÉPEKBEN

GASZTROINTESZTINÁLIS RENDSZER ÉRINTKEZŐ FELÜLETEK Fizikai, kémiai, biológiai határok Szájüreg Nyelőcső Gyomor Bélrendszer GASZTROINTESZTINÁLIS RENDSZER SZEM Arcüregek Légcső Tüdők LÉGZŐRENDSZER WALDEYER GYŰRŰ Garatmandula Szájpadmandulák Fülkürt mandulák Nyelvgyöki mandula BŐR Vese Hólyag Vagina UROGENITÁLIS RENDSZER Sérülés Fertőzés Nyálka glikoproteinek, proteoglikánok, enzimek

VÉDELMI RENDSZEREK TERMÉSZETES IMMUNITÁS Sejtek ÉRZÉKELÉS Receptorok FELISMERÉS Sejtek Receptorok Jelpályák Sejt-sejt együttműködés Végrehajtó folyamatok JELTOVÁBBÍTÁS VÁLASZ

AZ IMMUNSEJTEK SZERVEZŐDÉSE Epitél sejtek Stróma sejtek Granulocita Makrofág NK sejt NKT sejt DC SEJTEK KÖZÖTTI SZÖVET SPECIFIKUS KOMMUNIKÁCIÓS HÁLÓZATOK PERIFÉRIÁS SZÖVETEK PERIFÉRIÁS LIMFOID SZERVEK

AZ EPITÉLIUM FONTOS ELSŐDLEGES VÉDELMI VONAL EPITÉL SEJTEK A fertőzéssel szembeni védelmi mechanizmusok Az epitél sejtek szoros kapcsolata A levegő és folyadék hosszanti áramlása A nyálka mozgása a csillók által MECHANIKAI Zsírsavak Enzimek: lizozim (nyál, izzadság, könny), pepszin (bél) Alacsony pH (gyomor) Antibakteriális peptidek: defenzinek (bőr, bél) kriptidinek (vékonybél KÉMIAI A normál mikrobiális flóra verseng a tápanyagokért (laktoferrin) és a kötőhelyekért, de anti-bakteriális anyagokat is termelnek MIKROBIOLÓGIAI

A TERMÉSZETES IMMUNITÁS VÉDELMI VONALAI ANATÓMIAI HATÁR Bőr Gátolja a patogén bejutását, pH 3 – 5 gátolja a szaporodást Nyálkahártya Normal flóra verseng a kötőhelyekért és tápanyagokért A nyálka elirányítja, a csillók eltávolítják a mikroorganizmusokat FIZIOLÓGIAI HATÁR Hőmérséklet A fiziológiás hőmérséklet és a láz gátolja egyes patogének növekedését Alacsony pH A gyomorban a legtöbb mikroorganizmus elpusztul Kémiai A lizozim enzim bontja a bakteriális sejtfalat Az I. típusú interferonok antivirális állapotot váltanak ki A komplement feloldja a mikroorganizmusokat és elősegíti a fagocitózist FAGOCITÓZIS/ENDOCITÓZIS Számos sejt receptorok segítségével felveszi és lebontja a mikroorganizmusokat A speciális hivatásos fagociták (monocita, neutrofil, makrofág) fagocitálják, elpusztítják és lebontják a mikroorganizmusokat GYULLADÁS A szöveti sérülés és fertőzés hatására az erekből anti-bakteriális fehérjéket és peptideket tartalmazó folyadék jut a szövetbe A véráramból fagocita sejtek lépnek át az érintett szöveti területre

MONOCITA – MAKROFÁG – DENDRITIKUS SEJT FAGOCITA RENDSZER GRANULOCITÁK MONOCITA – MAKROFÁG – DENDRITIKUS SEJT Fertőző betegségek elleni védelem Tumorok eliminálása Szervátültetés Házörző „gatekeeper” funkció Ártalmatlan és kórokozó mikróbák „érzékelése” A természetes immunitás gyors aktiválása Az adaptív immunválasz elindítása Saját struktúrákkal szembeni tolerancia fenntartása

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL FELISMERÉS A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL

TERMÉSZETES IMMUNITÁS Richard Pfeiffer, Robert Koch tanítványa - ENDOTOXIN Feltételezett endotoxin receptor Lipopolysaccharid (LPS) receptort sokáig nem tudták azonosítani A dorsoventrális reguláló gén kazetta Spätzle/Toll/Cactus elemei felnőtt Drosophilában a hatékony gomba ellenes immunválaszt szabályozzák Bruno Lemaitre, A Hoffmann et al, Cell, 1996 Spätzle: Toll ligand Toll: Receptor Cactus: I-kB Dorsal: NF-kB Drosomycin is not synthesized

TERMÉSZETES (VELESZÜLETETT) IMMUNITÁS Első védelmi vonal Soksejtűek (Metazoa) kialakulása óta létezik VÉDEKEZŐ MECHANIZMUSOK Enzimrendszerek FELISMERŐ RECEPTOROK Tengeri sün 600 millió év Toll-receptorok 700 millió év C. elegans Legyek komplement NÖVÉNYEK