Autoimmun betegségek

A KÖZPONTI TOLERANCIA A CSONTVELŐBEN ÉS A TÍMUSZBAN ALAKUL KI A saját szöveteket károsító B és T sejt klónok deléciója A HOZZÁFÉRHETŐ PERIFÉRIÁS T SEJT KÉSZLET TARTALMAZ A „SAJÁTOT” FELISMERŐ B ÉS T SEJTEKET PERIFÉRIÁS TOLERANCIA A tímuszban és csontvelőben nem prezentált saját szövet-specifikus fehérjék elleni tolerancia aktív fenntartása AUTOIMMUN KÓRKÉPEK A tolerancia zavara Rossz irányú adaptív immunválasz saját, egészséges szövetek ellen

PERIFÉRIÁS TOLERANCIA Az immunválasz nem indul el a perifériás szövetekben A normal szövetek nem fejeznek ki típusú MHC II molekulákat NINCS 1. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A normál szövetek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat és nem termelnek a T sejt differenciációt biztosító citokineket NINCS 2. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A naiv T limfociták hozzáférése a normál szövetekhez korlátozott Az antigén prezentáló sejtek nem aktiválódnak a normál szövetekben NINCS 3. JEL A PERIFÉRIÁS SZÖVETEK TOLERALIZÁLJÁK MAGUKAT

FACTORS INVOLVED IN THE PATHOMECHANISM OF AUTOIMMUNE DISEASES Lack of AICD – mediated clonal deletion Mutation in Fas or FasL Block of anergy Induced by tissue necrosis or local inflammation  breaking T cell anergy by increased B7 expression Novel Th epitóp  self reactive B cell activation  drug induced hemolytic anemia Inefficiency of regulatory T cell function Molecular mimicry cross reactivity of pathogenic and self proteins Polyclonal lymphocyte activation LPS, szuper antigens Immunologically previledged sites  Damage of anatomical barriers Post-traumic uveitis ANY CHANGE DISTURBING THE PHYSIOLOGICAL THRESHOLD

AUTOIMMUN BETEGSÉGEK Krónikus gyulladásos állapot A szövet helyreállító mechanizmusok nem tudják kivédeni az immunfolyamatok által kiváltott szöveti károsodást Eltérő tünetek és célszövetek A felismerés és az effektor folyamatok mechanizmusai megegyeznek a patogének és környezeti antigénekkel szembeni folyamatokéval Genetikai és környezeti tényezők egyaránt szerepet játszanak az autoimmun betegségre való hajlam kialakulásában A HLA-I és HLA–II gének valamint mást genetikai tényezők befolyásolják az érzékenységet A C1, C2 vagy C4 deficiencia prediszponál a szisztémás lupus erythematosus kialakulásával szemben (SLE) Környezeti tényezők Goodpasture szindróma – auto-ellenanyagok a IV típusú kollagén ellen a dohányosokban tüdő hemorrhagia is kialakul Szimpátiás oftalmia sympathetic ophthalmia fizikai sérülés váltja ki Wegener szindróma – ellenanyagok a neutrofil granulumokban található proteináz-3 ellen Bármely fertőzés kiválthat granulocita aktivációt és az auto-antigén hozzáférhetőségét A szövetkárosodás elsősorban a tüdő hajszálereket érinti A betegségekkel szembeni hajlam öröklődik és a betegségek gyakorisága a populációk között eltérő

Számos autoimmun betegség gyakorisága nőkben magasabb

A tolerancia hiányát genetikai és környezeti tényezők is kiválthatják Centrális tolerancia T-sejt, thymus B-sejt csontvelő Perifériás tolerancia ko-stimuláció regulátor T-sejtek funkció kiesése Gyakorlatilag minden autoimmun betegség T-sejt funkciókiesés eredménye T-sejt help hiányában az autoreaktív B sejtek elpusztulnak

A centrális T-sejt tolerancia hiánya: Autoimmune PolyEndocrinopathy Candidiasis-Ectodermal Dystrophy (APECED), AIRE deficiencia. AIRE: Sok szövet-specifikus fehérje kifejeződését indukálja a timusz epitélium sejtjeiben ritka betegség, de gyakori a finnekben, Iranian Jew, Szardinia szigetén. Heterogén betegség: Candida albicans fertőzés (finn populáció) hypothyroidism hypogonadism és terméketlenség vitiligo (depigmentation of the skin) alopecia (kopaszság) pernicious anemia (Gyomor parietális sejtjei ellen antitest, B12 hiány) chronic active autoimmune hepatitis

Az APECED további tünetei

A regulátor T-sejtek gátolják az autoreaktív T-sejtek aktivációját IPEX: Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked syndrome FoxP3 hiány

A HLA ALLOTÍPUS ÖSSZEFÜGGÉSE AZ AUTOIMMUN BETEGSÉGEKKEL Relatív risk Sex arány Nő/férfi Spondyloarthritis B27 87.4 0.3 Akut elülső uveitis 10.04 <0.5 Goodpasture szindróma DR2 15.9 ~1 Sclerosis multiplex 4.8 10 Graves betegség DR3 3.7 4 - 5 Myastenia gravis 2.5 Szisztémás lupus erythematosus 5.8 10 - 20 Inzulin függő diabetes mellitus DR3 and DR4 3.2 Rheumatoid arthritis DR4 4.2 3 Pemphigus vulgaris 14.4 Hashimoto thyreoiditis DR5 Az érzékeny emberek maximum 20% lesz beteg  Környezeti hatások

SZÖVET SPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK Endokrin mirigyek Szövet specifikus fehérjék, amelyek máshol nem fejeződnek ki Erezett szervek, a hormonokat a vérbe ürítik Könnyű hozzáférés az immunrendszerhez Pajzsmirigy Hashimoto’s thyreoiditis Nincs tiroid hormon termelés – szöveti destrukció - hipotirózis CD4+ T sejtek és ellenanyagok az tiroid fehérjék ellen Graves’ disease TSH receptor ellenes ellenanyagok – hipertirózis CD4+ Th2 sejtek és ellenanyagok a szemizom ellen – kidülledt szem Hasnyálmirigy sziget sejtek Inzulin-függő cukorbetegség inzulin, glutaminsav dekarboxiláz (GAD) ellenes T limfociták Insulin-rezistens cukorbetegség Antagonista ellenanyagok az inzulin receptor ellen Mellékvese Addison kór

STIMULÁLÓ ELLENANYAGOK GRAVES AUTOIMMUN PAJZSMIRIGY BETEGSÉGBEN Tiroid hormonok T3/T4 NEGATÍV VISSZACSATOLÁS agyalapi mirigy Tiroid stimuláló hormon TSH agyalapi mirigy Tiroid stimuláló hormon TSH HIPERTIREÓZIS Tiroid hormonok T3/T4

A BLOKKOLÓ AUTO - ANTITESTEK GÁTOLJÁK A KÉT SEJT EGYÜTMŰKÖDÉSÉT NEURO-MUSZKULÁRIS KAPCSOLAT MYASTHENIA GRAVIS Ideg ingerület Ideg ingerület Izom Acetilkolin receptor Internalizáció Nincs izom összehúzódás

III TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉG SLE BETEGBEN Pillangó ("butterfly„) pír az arcon discoid lupus erythematosus (DLE) esetén, ami csak a bőrt érinti és kevésbé rossz indulatú mint a szisztémás lupus erythematosus (SLE). Mindkét esetben a napfény hatására az eritéma erősödik. A DLE betegek 5-10%-ában, akik ANA pozitívak, SLE fejlődik ki. Súlyos gyulladás SLE beteg felső dermiszében. A bazális réteg vacuolizálódik és szétesik, a pírt okozó purpura vörösvérsejteket tartalmaz.