A KÖZPONTI TOLERANCIA A CSONTVELŐBEN ÉS A TÍMUSZBAN ALAKUL KI A saját szöveteket károsító B és T sejt klónok deléciója A HOZZÁFÉRHETŐ PERIFÉRIÁS T SEJT KÉSZLET TARTALMAZ A „SAJÁTOT” FELISMERŐ B ÉS T SEJTEKET PERIFÉRIÁS TOLERANCIA A tímuszban és csontvelőben nem prezentált saját szövet-specifikus fehérjék elleni tolerancia aktív fenntartása AUTOIMMUN KÓRKÉPEK A tolerancia zavara Rossz irányú adaptív immunválasz saját, egészséges szövetek ellen

PERIFÉRIÁS TOLERANCIA Az immunválasz nem indul el a perifériás szövetekben A normal szövetek nem fejeznek ki típusú MHC II molekulákat NINCS 1. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A normál szövetek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat és nem termelnek a T sejt differenciációt biztosító citokineket NINCS 2. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A naiv T limfociták hozzáférése a normál szövetekhez korlátozott Az antigén prezentáló sejtek nem aktiválódnak a normál szövetekben A PERIFÉRIÁS SZÖVETEK TOLERALIZÁLJÁK MAGUKAT

TOLERANCIA ÉS AUTOIMMUNITÁS ERŐS IMMUNVÁLASZ AZ IDEGEN ANTIGÉNEK ELLEN, MIKÖZBEN A TOLERANCIA FENNTARTARTÁSA A SZERVEZET SAJÁT MAKROMOLEKULÁIVAL SZEMBEN AUTOIMMUN BETEGSÉGEK Összetett multifaktoriális betegségek Nem azonosítható olyan tényező, ami egyedül szükséges és elégséges feltétele lenne egy adott autoimmun betegség kialakulásának A genetikai és környezeti tényezők kedvezőtlen egybeesése A fertőzések elleni sikeres küzdelem mellékhatása

A HLA ALLOTÍPUS ÖSSZEFÜGGÉSE AZ AUTOIMMUN BETEGSÉGEKKEL Relatív risk Sex arány Nő/férfi Spondyloarthritis B27 87.4 0.3 Akut elülső uveitis 10.04 <0.5 Goodpasture szindróma DR2 15.9 ~1 Sclerosis multiplex 4.8 10 Graves betegség DR3 3.7 4 - 5 Myastenia gravis 2.5 Szisztémás lupus erythematosus 5.8 10 - 20 Inzulin függő diabetes mellitus DR3 and DR4 3.2 Rheumatoid arthritis DR4 4.2 3 Pemphigus vulgaris 14.4 Hashimoto thyreoiditis DR5 Az érzékeny emberek maximum 20% lesz beteg  Környezeti hatások

AUTOIMMUN BETEGSÉGEK Genetikai és környezeti tényezők egyaránt szerepet játszanak az autoimmun betegségre való hajlam kialakulásában A HLA-I és HLA–II gének valamint mást genetikai tényezők befolyásolják az érzékenységet A C1, C2 vagy C4 deficiencia prediszponál a szisztémás lupus erythematosus kialakulásával szemben (SLE) Környezeti tényezők Goodpasture szindróma – auto-ellenanyagok a IV típusú kollagén ellen a dohányosokban tüdő hemorrhagia is kialakul Szimpátiás oftalmia fizikai sérülés váltja ki Wegener szindróma – ellenanyagok a neutrofil granulumokban található proteináz-3 ellen Bármely fertőzés kiválthat granulocita aktivációt és az auto-antigén hozzáférhetőségét A szövetkárosodás elsősorban a tüdő hajszálereket érinti A betegségekkel szembeni hajlam öröklődik és a betegségek gyakorisága a populációk között eltérő

A centrális T-sejt tolerancia hiánya: Autoimmune PolyEndocrinopathy Candidiasis-Ectodermal Dystrophy (APECED), AIRE deficiencia. AIRE: Sok szövet-specifikus fehérje kifejeződését indukálja a timusz epitélium sejtjeiben. Ritka betegség, de gyakori a finnekben, Szardinia szigetén. Heterogén betegség: Candida albicans fertőzés (finn populáció) hypothyroidism hypogonadism és terméketlenség vitiligo (depigmentation of the skin) alopecia (kopaszság) pernicious anemia (Gyomor parietális sejtjei ellen antitest, B12 hiány) chronic active autoimmune hepatitis

SZÖVET SPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK Endokrin mirigyek I. Szövet specifikus fehérjék, amelyek máshol nem fejeződnek ki Erezett szervek, a hormonokat a vérbe ürítik Könnyű hozzáférés az immunrendszerhez Pajzsmirigy Hashimoto’s thyreoiditis Nincs tiroid hormon termelés – szöveti destrukció - hipotirózis CD4+ Th1 sejtek és ellenanyagok az tiroid fehérjék ellen Graves’ disease TSH receptor ellenes ellenanyagok – hipertirózis CD4+ Th2 sejtek és ellenanyagok a szemizom ellen – kidülledt szem

STIMULÁLÓ ELLENANYAGOK GRAVES AUTOIMMUN PAJZSMIRIGY BETEGSÉGBEN Tiroid hormonok T3/T4 NEGATÍV VISSZACSATOLÁS agyalapi mirigy Tiroid stimuláló hormon TSH agyalapi mirigy Tiroid stimuláló hormon TSH HIPERTIREÓZIS Tiroid hormonok T3/T4

SZÖVET SPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK Endokrin mirigyek II. Hasnyálmirigy sziget sejtek Inzulin-függő cukorbetegség inzulin, glutaminsav dekarboxiláz (GAD) ellenes T limfociták Inzulin-rezistens cukorbetegség Antagonista ellenanyagok az inzulin receptor ellen Mellékvese Addison kór (21-hidroxiláz)

II típusú hiperszenzitivitás A SEJTFELSZÍNI RECEPTOROK ELLEN IRÁNYULÓ ELLENANYAGOK ÁLTAL KIVÁLTOTT KÓRKÉPEK II típusú hiperszenzitivitás Szindróma Antigén Ellenanyag Következmény Graves betegség Tireoid stimuláló hormon receptor Agonista Hipertireózis Myasthenia gravis Acetilkolin receptor Antagonista Progresszív izom gyengeség Inzulin rezisztens diabetes Inzulin receptor Hiperglycemia, ketoacidósis Hipoglycemia

A BLOKKOLÓ AUTOANTITESTEK GÁTOLJÁK A KÉT SEJT EGYÜTMŰKÖDÉSÉT NEURO-MUSZKULÁRIS KAPCSOLAT MYASTHENIA GRAVIS Ideg ingerület Ideg ingerület Izom Acetilkolin receptor Internalizáció Nincs izom összehúzódás

Inzulin β-sejt δ-sejt α-sejt 108 sejt Hasnyálmirigy sziget sejt AZ AUTOREAKTIVITÁS MECHANIZMUSA INZULIN FÜGGŐ CUKORBETEGSÉGBEN IV típusú hiperszenzitivitás AZ AUTOREAKTÍV CITOTOXIKUS T SEJTEK ELPUSZTÍTJÁK AZ INZULIN TERMELŐ β-SEJTEKET Inzulin β-sejt δ-sejt α-sejt 108 sejt Szomatosztatin glukagon Hasnyálmirigy sziget sejt

SZISZTÉMÁS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK I. Az autoreaktív folyamat az emberi sejtekben közös komponensek ellen irányul Szisztémás lupus erythematosus SLE III típusú hiperszenzitivitás Auto-ellenanyagok sejtfelszíni, citoplazmatikus, nukleáris fehérjék, nuklein savak és nukleoprotein részecskék ellen, amelyek szövetkárosodást váltanak ki Közös nukleoprotein részecskék Nukleoszóma Spliceszóma Kis citoplazmatikus ribonukleoprotein komplex – Ro, La Az oldott sejtes antigének ellenanyagokhoz kötődve oldott immunkomplexeket képeznek - pusztuló sejtekből Az immunkomplexek lerakódnak az érfalakra, vesékben, izületekben és más szövetekben

III TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉG SLE BETEGBEN Pillangó ("butterfly„) pír az arcon discoid lupus erythematosus (DLE) esetén, ami csak a bőrt érinti és kevésbé rossz indulatú mint a szisztémás lupus erythematosus (SLE). Mindkét esetben a napfény hatására az eritéma erősödik. A DLE betegek 5-10%-ában, akik ANA pozitívak, SLE fejlődik ki. Súlyos gyulladás SLE beteg felső dermiszében. A bazális réteg vacuolizálódik és szétesik, a pírt okozó purpura vörösvérsejteket tartalmaz.                                  

IMMUNKOMPLEXEK LERAKÓDÁSA SLE BETEG BŐRÉBEN Immunofluorescencia festés komplement ellenes ellenanyaggal. Az immunkomplexek a dermalis – epidermális határnál rakódnak le. Immunofluorescencia festés IgG ellenes ellenanyaggal. Az immunkomplexek a dermalis – epidermális határnál rakódnak le. DLE esetében az immunkomplexek jelenléte csak a bőr pirult részein, SLE esetében mindenütt kimutathatók.

VESE KÁROSODÁS REUMÁS BETEGSÉGEKBEN Glomerulus lupus nefritíszben. A kapilláris hurkok rózsaszínűek és megvastagodottak, így a kapilláris lumenek alig láthatók. Megvastagodott rózsaszín kapilláris hurkok („huzal hurkok”) lupus nephritis-ben.

SZISZTÉMÁS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK II. Rheumatoid arthritis IV típusú túlérzékenység A szinoviális membrán ellen irányuló sejtes immunválasz CD4+ és CD8+ T sejtek, B sejtek, plazma sejtek, neutrofilek, makrofágok Reuma faktorok – IgG-Fc régió ellen irányuló ellenanyagok