Dr. Kovács Attila Országos Tisztifőorvosi Hivatal HPV epidemiológiája Dr. Kovács Attila Országos Tisztifőorvosi Hivatal Zur Hausen írta le, hogy a humán papillomavirus – mind az epidemiológiai, mind virológiai adatok szerint – epitheliális és fibroepitheliális proliferációt képes indukálni. Számos daganat keletkezésében – számos co-factorral együtt - szükséges, de önmagában nem elégséges okként szerepel. Mindenek előtt a méhnyakrák keletkezésében játszik szerepet, de az anogenitális régió, a száj és oro-pharynx daganatiban is nyomon követhető. IARC-study: kb. 1000 asszony szövettanilag megerősített cervixrákkal, 22 országból, egységes protokoll szerint. Fagyasztásos biopsziából mutatták ki a HPV_DNA-t PCR (polymerase chain reaction) a rákesetek 99.7%-ában. A HPV-típusok megoszlását kb. 3000 eset vizsgálata, és mintegy 10.000 eset meta-analízise alapján állapították meg. A HPV: kb. 8000 bázispárból álló DNS tumor-virus 100-120 típus a van, ebből 38 genitális HPV; nehéz tenyészteni („not easy to grow”) HPV DNS kimutatható a betegből vett mintákban (PCR = polymerase chain reaction) a genitális traktus széles körben elterjedt, perzisztens, dinamikus infekciója nőkben-férfiakban, de nőknek több problémát okoz, mint férfiaknak a szexuálisan aktív felnőttek mintegy fele fertőződik élete során legalább egyszer HPV-vel, ám nagy többségük spontán „gyógyul”, a kisebbség rákba progrediál, bizonyított összefüggése van az (invazív) cervix-rák keletkezésével (ICC)

HPV: típus-specifikus OR HPV-típus OR HPV-típus OR 435 16 + más LR 198 18 248 16 + más HR 617 198 124 16 + 18 327 248 18 + más HR 187 200 kettős 52 374 hármas 65 115 74 *LR = low-risk HPV 419 HR = high-risk HPV 67 45 OR: adjusted odds ratio vagy 106 esélyhányados = olyan factor, 54 amellyel, ha HPV DNS-t imutatják 4 a cervixrák referencia- rizikóját meg kell szorozni. HPV és rák A HPV-nek közel 120 típusa van (amelyeket a detekció sorrendjében számoznak); közülük mintegy 40 daganatkeltő: erőteljes tropizmusa van a hámhoz (mucosotropic:) (a) anogenitalis régió; (*) oropharyngeális régió. A cervix-rákesetek 95-100%-ában HPV DNS kimutatható (eset-kontroll, eset-sorozatok, prevalence-survey-k), szemben a 5-20%-os kontrollal. Ez arra vall, hogy a HPV jelenléte szükséges oki tényező (elégséges?) a cervix-rák keletkezésében. (a cervix-rák life-time rizikója 1:20). A HPV DNA kimutatásra vonatkozó adjusted odds ratio vagy esélyhányados (= olyan factor, amellyel, ha HPV DNA-t kimutatják, a cervix-rák referencia-rizikóját meg kell szorozni, azaz az esélyhányados (odds ratio) kifejezi, hogy a vizsgált tényezõ milyen mértékben befolyásolja egy jelenség valószínûségét.

18%*,7 Shanxi Province, China Global HPV adatok A HPV fertőzés becsült prevalenciája világszinten 9%-13% között van: ~630 millió fertőzött egyén.1 A HPV fertőzés becsült prevalenciája az egyes földrészeken: 13.3%2 Ontario, Canada 15.3%5 Reims, France 18%*,7 Shanxi Province, China 14.5%3 Morelos State, Mexico Prevalencia: Valódi prevalencia ismeretlen, mert a legtöbb fertőzés subklinikai, és nem jelentésköteles. Csak a HPV-related ráknál van jelentés, a vírusinfekció más formáiról nincs. Általában csak nőkről van riport. Rákregiszterek nem regisztrálják Tünetmentes asszonyok 2-44%-ában mutattak ki HPV-fertőzés (PCR). Adjusted global prevalence: Globálisan becsült adat: 10.41 % (10.16 – 10.67) Európában: 8.08 % (7.77-8.41) Amerikában: 12.95 (12.41-12.51) Afrikában: 22.12 (20.87- 23.43) Ázsiában: 7.95 (7.53-8.40) (Becslés szerint a világon 291 millió ember fertőzött, ebből 105 millió HPV 16 és 18-cal. IARC-becslés. A geográfiai különbségek tehát jelentősek.) HPV-vel kapcsolatos léziók: condylomák, valamint vulva, vagina, penis, intraepitheliális léziók, CIN, CIS, ICC, valamint oropharingeális rákok. 40.2%–41.6%6 Harare, Zimbabwe 16.6%4 Concordia, Argentina *Among women 30–45 years of age 1. World Health Organization; 2001. Available at: http://www.who.int/vaccines/en/hpvrd/shtml. Accessed July 12, 2004. 2. Sellors JW, Mahony JB, Kaczorowski J, et al. CMAJ. 2000;163:503–508. 3. Lazcano-Ponce E, Herrero R, Muñoz N, et al. Int J Cancer. 2001;91:412–420. 4. Matos E, Loria D, Amestoy GM, et al. Sex Transm Dis. 2003;30:593–599. 5. Clavel C, Masure M, Bory JP, et al. Br J Cancer. 2001;84:1616–1623. 6. Blumenthal PD, Gaffikin L, Chirenje ZM, McGrath J, Womack S, Shah K. Int J Gynecol Obstet. 2001;72:47–53. 7. Belinson J, Qiao YL, Pretorius R, et al. Gynecol Oncol. 2001;83:439–444.

A HPV okozta betegségek/diagnózisok becsült aránya világviszonylatban Méhnyakrák: 493 ezer eset, 20021 High-grade precancerous lesions: 10 millió2 Low-grade cervical lesions: 30 millió2 Genital warts: 30 millió3 Attributable to oncogenic HPV types Attributable to nononcogenic HPV types Key Points HPV-vel kapcsolatos léziók: condylomák, valamint vulva, vagina, penis, intraepitheliális léziók, CIN, CIS, ICC, valamint oropharingeális rákok. A különböző típusok különböző mértékben „rákkeltők”. Elkülönítenek: low-risk típuskat (condylomákban, CIN1-ben) high-risk típusokat (incazív CC-ben,, HSIL-ben) HPV 16, 18, 31, 45 (CC 80%ában fordul elő), majd az onkogenitás sorrendjében 33, 35, 51, 52, 58, 59 típus (a CC 15%-ában van jelen). CIN 1-ben 75-85% low-risk, 15% low-high, 2-25% low-risk. CIB 2 és CIN 3-ban low és high keverten. A IARC-tanulmány szerint a HPV 16 és HPV 18 a leginkább carcinogén. Európában és USA-ban a HPV 16 és HPV 18 a leggyakoribb (73,5%) Keresztmetszeti tanulmányokban a cytológiai kenetből végzett HPV-kimutatás és tipizálás 20-szoros különbségeket mutatott (Spanyolország: 1.4%, Nigéria: 25,6%); az ICC gyakoriságával korrelál. HPV 16 korra standardizált előfordulását Európában 2.3%-ra teszik. Az urbanizáció növeli a fertőzöttséget a fiatalok között. Kelet-Európa „high-risk area”-nak számít. HPV fertőzés kimutatható rendellenességek nélkül: 300 millió2 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:1–6.

cervix 100% vulva, vagina 40% penis 40% anus 90% szájüreg 3% garat 12% HPV-fertőzésnek tulajdonítható rosszindulatú daganatos esetek aránya (population attributable fraction (PAF)) cervix 100% vulva, vagina 40% penis 40% anus 90% szájüreg 3% garat 12% A HPV-CC társulás ok-okozati (casuality) kritériumai alapján a kapcsolat valóban oki: a kapcsolat erős, konzisztens, specifikus és általánosítható: natural history, azaz a HPV fertőzés megelőzi a preinvazív, majd az invazív rákot is, tehát biológiailag is „plauzibilis”. Population attributable fraction (PAF) = HPV DNA-nek tulajdonítható esetek aránya a populációban. A megelőzhető rákok arányát jelzi. (lásd tábla) HPV 16 korra standardizált előfordulását Európában 2.3%-ra teszik. Az urbanizáció növeli a fertőzöttséget a fiatalok között. Kelet-Európa „high-risk area”-nak számít. Endes Pongrácz 1970-es évek második fele: Cevix cc apácákban nem fordul elő prostituáltakban igen gyakori

vel összefüggő rákok előfordulása világszerte 85 15 92 8 400 300 200 100 Anus Vagina / Vulva Penis ezer fő % 500 Cervix Szájüreg Garat 55 45 60 40 5 95 . 01 99 HPV - vel összefüggő rákok előfordulása világszerte Népegészségügyi jelentősége: a perzisztens HPV-hordozók „high risk” csoportnak tekinthetők, igen nagy betegségteher (Ez jelentős lépés a korábban csak „lazán” defienált csoportokkal szemben, úm. socioeconomic státus, számos szexuális partner, orális fogamzásgátlók, dohányzás, STD, vagy ezek kombinációja. Ezek valószínűen a HPV-fertőzést takaró helyettesítő fogalmak. Erre kell irányulnia a megelőző intézkedéseknek is.) Ez a gondolatsor a HPV DNA-re irányuló szűrés meggondolásához vezet.

HPV prevalenciája Magyarországon I. Cseh és mtsai: 17.54% (15.0 – 27.65) Kornya és mtsai, 2002: HPV prevalence 17.5% (No.) Szeged közp. 27.6% Budapest 3 központjában: 15% - HPV + 1018 nem malignus citológiai kenetben 60 esetben (5.9%) 82 dysplasiát mutató kenetben 57 esetben (69.5%) NB. Két magyar közleményt ismerek: (1) Cseh és mts MNL 61:2-9.1998) a HPV prevalenciát (high.risk, intermediate és low-risk együtt) eg egész kollaboratív anyagban (1121) 17,54%-nak találtál. Legmagasabb érték 27,65% volt, a lehalacsonyabb 15%. (2) Szentirmai és mts, (OH. 241: 1429-1436. ?) anyagban Magyarországon feltűnően ritka volt a HPV 18 előfordulása (1.6%) Európai átlag 8.4%).-

HPV prevalenciája Magyarországon II. Deák és mtsai 1999 Vizsgálat: Fertilis korban lévő önkéntes nők Betegszám: 1200 nő Eremények: HPV fertőzőttség a minták 17.4% -ban fordult elő 3.9% low-risk HPV típus 10.2% high-risk HPV típus 3.4% mind a low-risk és a high-risk HPV típus

HPV prevalenciája Magyarországon III. Number Internal HPV infection of cases Percentage distribution HPV Negative 1163 71,13% HPV Positive 472 28,87% from which: LR - HPV (single) 51 3,12% 10,81% HR - HPV (single) 386 23,61% 81,78% LR - HPV+HR-HPV 35 2,14% 7,42% Total 1635 Source: Sápy, T., 2001 Sápy (2001), HPV prevalence - results

Co-factorok 5 évnél hosszabb ideig szedett orális fogamzásgátló 5-nél több kihordott terhesség dohányzás (dózis-válasz!) szexuális magatartás életkor (15-25 év között kétszer gyakoribb, mint 35 év felett) más fertőzésre valló ellenanyagok jelenléte (Chlamidia trichomatis, HSV2) immunszuppressziós állapot (pl. HIV) HPV és cervixrák kapcsolata HPV szükséges, de nem elégséges ok a cervixrák keletkezésében. Egyén co-factorok is kellenek. Co-factorok: 5 évnél hosszabb ideig szedett orális fogamzásgátló 5-nél több kihordott terhesség más fertőzésre valló ellenanyagok jelenléte (Chlamidia trichomatis, HSV2) dohányzás (dózis-válasz!) + szexuális magatartás a nyálkahártya microtraumája elősegíti) immunszuppressziós állapot (pl. HIV) életkor (15-25 év között kétszer gyakoribb, mint 35 év felett) Ezeket 3 csoportba lehet sorolni: (1) környezeti, vagy exogén kofaktorok (hormonális fogamzásgátlók, dohányzás, szülések száma, co-infectiók, vagy más STD); (2) virális co-faktorok (pl. HIV); (3) host-faktorok, pl. endogén hormonok, genetikai tényezők, immunválaszt befolyásoló más tényezők). Lehetséges mechanizmus: Többszöri szülés: az exocervix fennmaradó transformációs zónája megkönnyíti a HPV megtelepedését. Dohányzás: a cervix immunválaszának károsítása, a női hormon-anyagcsere károsítása, direkt genetikus károsítás. Orális fogamzásgátlók: oestrogének és progestagének progesteron-mechanizmus útján fokozzák a HPV-gén-expresssiót a cervixben

HPV-pozitivitás: a co-factorok szerepe (OR) Orális fogamzásgátlók Soha 1 1-4 év 0.66 (0.45 – 0.98) 5 év vagy több 2..35 (1.44 – 3.85) Kiviselt terhesség nullipara 1 1-2 1.79 (0.94 – 3.40) 3-4 2.61 (1.37 – 5.00) 5 - 3.88 (1.99 – 7.55) Dohányzás Soha 1 1-5 cigaretta / nap 1.72 (0.98 – 3.01) 6 vagy több / nap 2.16 (1.18 – 3.97)

Szexpartnerok számától függően: egy partner 7%, sok partner 20% 13%-ban találtak HPV 16 ellenanyagot.

A geográfiai különbségek mögött a szexuális viselkedés regionális különbözőségei is mutatkozhatnak (pl. házasság előtti nemi élet). Fiatal nőknél a szexuális élet megkezdése után „megugrik” („sexual debut”), és a partnerek váltogatása magasan tarthatja a fertőzöttséget. Prevalencia magas: 14%-ra becsülik citológia, kolposzkópia és HPV DNS testing alapján. Becslések szerint a népesség 75%-a fertőződik élete során. . 3.800 18-40 év közötti asszonyban 39% volt a prevalencia; a high-risk genotípusok a korral csökkentek. A kor-függés férfiaknál kevésbé kifejezett. USA-vizsgálat: 18%-os prevalencia (férfiaknál is, de nőknél kétszer gyakoribb) Hosszú ideig tartó orális fogamzásgátló szedése megnöveli a rizikót. (150 case, 651 kontroll, végpont: ACIS). Prevalencia: (*) HPV 16 86.6%; (*) HPV 18 39%; (*) több mint egyfajta HPV 13.4%-ban volt adenoCIS.

Bimodális görbe: fiatalokban gyakori, majd csökken, és 50 Bimodális görbe: fiatalokban gyakori, majd csökken, és 50. év után újra van egy enyhe emelkedés Valószínűen azért, mert a korral csökken a korábban megszerzett típus-specifikus immunitás, vagy relatíve idős korban szexuális partner-váltás miatt; lehet „cohort-effect is, minthogy az utóbbi évtizedekben a szexuális morál különböző mértékben változott. A co-faktorokban beállott változás is tükröződhet. Végül ott, ahol nincs szűrés, a HPV-fertőzöttség „undetected” marad.

A HPV fertőzöttség időtartama HPV-fertőzés kezelés nélkül is regrediálhat (és a következményes hámelváltozás is az invazív CC kivételével), ám ezt előre megmondani nem lehet. A HPV fertőzöttség átlagos időtartama: HPV 16 többsége átlag 8 hónap alatt „eltisztul”, az alacsony rizikójú típusok hamarabb (4.8 hó). Más adatok szerint 1-2 évig tarthat: high-risk típusok tovább állnak fenn, mint a low-risk típusok. Ezért nagyobb a high-risk típusok infektivitása. Összefügghet a „viral load”-dal is.

A méhnyakrák kontrol 4 komponense (WHO 2006) 1. Primer prevenció HPV fertőzés és a kockázatnövelő kofaktorok megelőzése, Hatásos és megfizethető HPV vaccina kifejlesztése és bevezetése 2. korai felfedezés, szervezett szűrés Szervezett szűrési program 3. diagnózis és beavatkozás 4. palliativ ellátás