KÓROS ZSÍRANYAGCSERE KÓROS ZSÍRANYAGCSERE

A lipoproteinek szerkezete Szabad koleszterin Foszfolipid Triglicerid KÓROS ZSÍRANYAGCSERE Lipids can be divided into two main groups, simple and complex. The two most important simple lipids are cholesterol and fatty acids. Lipids become complex lipids when fatty acids undergo esterification to produce esters.1-3 Simple lipids Cholesterol is a soft waxy substance present in all cells of the body. Most tissues can produce cholesterol, but it is synthesised primarily in the liver and small intestine. Approximately 50% of the cholesterol requirement is synthesised, whilst the rest is obtained from animal produce in the diet. Cholesterol is important in the repair of cell membranes and in the synthesis of steroid hormones, vitamin D and bile acids. Fatty acids are the simplest form of lipid found in the body and are an important energy source. They exist as saturated, monounsaturated and polyunsaturated forms, distinguished by the number of bonds between the hydrocarbon chain and carbon atoms. The most common fatty acids in the body are stearic and palmitic (saturated), and oleic (monounsaturated). Fatty acids exist freely in the plasma mostly bound to albumin, but are stored in adipose tissue as triglycerides.1-3 Complex lipids Triglycerides are mainly stored in adipose tissue and are the main lipid currency of the body. Phospholipids are glycerol esters containing two fatty acids. They have a water-soluble and a lipid-soluble surface and are an important component of the cell membrane. Cholesterol esters, oleate and linoleate, are the storage molecules of cholesterol in cells.1-3 Lipoproteins In order for these insoluble lipids to be transported around the body in the blood they are incorporated into lipoproteins. These multimolecular packages consist of a hydrophobic core containing cholesteryl esters and triglyceride, surrounded by a hydrophilic surface layer of phospholipids, proteins and some free cholesterol. While structurally similar, lipoproteins vary in their proportions of component molecules and the type of proteins present.1-3 References 1. In: Fast Facts - Hyperlipidaemia. Eds Durrington P, Sniderman A. Health Press Ltd, Oxford, 2000. 1–17. 2. In: Manual of Lipid Disorders, 2nd Edition. Eds Gotto A, Pownall H. Williams & Wilkins, US, 1999. 2–10. 3. In: Statins - The HMG-CoA Reductase Inhibitors in Perspective. Eds Gaw A, Packard CJ, Shepherd J. Martin Dunitz 2000, 1–19. Koleszterin-észter Apolipoprotein

Az ún. normál lipidértékek (tájékoztató jelleggel): A LIPOPROTEINEK JELLEMZŐI KÓROS ZSÍRANYAGCSERE Az ún. normál lipidértékek (tájékoztató jelleggel): Összkoleszterin: < 5.2 mmol/l LDL: < 3.4 mmol/l HDL: > 1.0 mmol/l Tg: < 1.7 mmol/l Lp(a): < 300 mg/l

EXOGÉN ENDOGÉN LDL Epesavak + koleszterin Étkezési zsírok Apo B-100 LDL receptor Máj Extrahepatikus szövetek Endogén koleszterin bél Étkezési koleszterin LDL receptor Remnant receptor Chylomicron VLDL IDL HDL Chy. remnant Apo E, B-48 Apo E, C-II, B-48 Apo E, C-II, B-100 Apo E, B-100 Apo A-I, A-II LPL LCAT LPL FFA Zsírszövet és izomszövet FFA Zsírszövet és izomszövet

A DYSLIPIDAEMIÁK FREDRICKSON FÉLE FELOSZTÁSA KÓROS ZSÍRANYAGCSERE

PRIMER HYPERLIPOPROTEINAEMIÁK JELLEMZŐI típus kórképek Genetika gyakoriság lipoproteinek chol Tg atherosclerosis Klinikai kép Fontosabb szek. okok I. Exogén hypertrigiceridaemia Familiáris hypertrigliceridaemia Familiári chylomicronaemia Familiáris lipid-indukálta hyperlipidaemia AR ritka Chyl↑↑ HDL↓ N v.↑ ↑↑↑ - Pancreatitis Eruptív xantoma Hepatosplenomegalia Lipaemia retinalis SLE 1-es DM II. Familiáris hypercholesterinaemia Familiáris hyperbetalipoproteinaemia Familiáris kombinált hyperlipidaemia Familiáris defektív apolipoprotein B Polygenes hypercholesterinaemia AD gyakori LDL ↑↑ +++ Accelerált atherosclerosis Xantelasma Tendon és tuberosus xantomák Juvenilis arcus corneae Hypothyr. Nephrosis Myeloma multiplex OBstr. Májbet. porphyria III. Familiáris dysbetalipoproteinaemia Széles beta betegség Floating betalipoproteinaemia ? Kp. gyakori IDL ↑↑ ↑↑ Hypothyreosis dysgammaglob.ulinaemia IV. Familiáris hyperprebetalipoproteinaemia Endogén hypertrigliceridaemia Szénhidrált-indukálta triglyceridaemia Gyakori, gyakran sporadikus VLDL ↑↑ HDL↓? ++ Fokozott atherosclerosis Glükóz intolerancia hyperuricaemia Alkohol OAC 2-es DM Terhesség steroid V: Kevert hypertrigliceridaemia Kombinált endogén és exogén hypertrigliceridaemia Keverrt hyperlipaemia Heterogén, kp.gyakori Chyl ↑↑ ?- nephrosis KÓROS ZSÍRANYAGCSERE

Szekunder hyperlipidaemiák okai Májbetegségek Cholestasis Hepatocelluláris megbetegedések Cholelithiasis Immunglobulin túltermelés Myeloma multiplex Makroglobulinaemiák SLE Hyperuricaemia Táplálkozási zavarok Obesitas Alkoholizmus Anorexia nervosa Egyéb okok Glikogén tárolási betegség Lipodystrophiák Endocrin okok Diabetes mellitus Hypothyreosis Hypophysis elégtelenség Terhesség, menopausa Vesebetegségek Nephrosis syndroma Krónikus veseelégtelenség Gyógyszerek Béta-blokkolók Thiazid diuretikumok Steroidok Mikroszómális cP450 indukáló szerek (phenytoin, feno-barbiturát, griseofulvin, stb.) retinsav származékok KÓROS ZSÍRANYAGCSERE Durrington P, Sniderman A: Hyperlipidaemia. Oxford: Health Press, 2000

A hyperlipidaemia tünetei KÓROS ZSÍRANYAGCSERE A magas lipidszintek többnyire tünetmentesek. Igen magas koleszterinszint esetén bizonyos esetekben a lipidek lerakódnak a bőrben az inak felett és sárgás színű plakkokat képeznek, ezek a xanthomák. Ugyanezt a szemhéjon xantheasmának nevezik. A nagyon magas trigliceridszint máj- vagy lépmegnagyobbodást, ritkán akut hasnyálmirigygyulladást okoz. Az érelmeszesedés kialakulásának kockázata a lipidszintekkel párhuzamosan nő.

LDL-KOLESZTERIN : HOL A NORMÁL ÉRTÉK HATÁRA? KÓROS ZSÍRANYAGCSERE

AJÁNLÁS AZ ATPIII MÓDOSÍTÁSÁRA Kockázati kategória Célérték LDL-C mmol/l Koleszterin Nagyon magas Coronaria beteg + diabetes mellitus + erős dohányos + acut coronaria syndroma + metabolikus syndroma 1.8 3.0 Magas ISZB és ISZB ekvivalensek, kockázat > 20% 2.6 4.0 Közepes 2 vagy több rizikófaktor, kockázat <20% 3.4 5.2 Alacsony 0-1 kockázati tényező 4.1 6.5 KÓROS ZSÍRANYAGCSERE

CÉLÉRTÉKEK A célértékek egyrészről a nem-gyógyszeres kezelés megkezdésének határértékei, másrészről, ha életmód változtatással nem érhetők el, akkor gyógyszeres kezelés megkezdésének határértékei. Célkitűzés az életmód változtatásában táplálkozás, dohányzás, fizikai aktivitás, testsúly (ha BMI>25 kg/m2), alkoholfogyasztás és a magatartás befolyásolása Igen nagy kockázatú állapot (kardivaszk bet + DM v. Doh v. Metab.s. v. ACS) Koleszterin <3.5 mmol/ LDL-C <1.8 mmol/l Nagy kockázatú állapot (kardiovaszkuláris megbetegedés, Diabetes mellitus, Metabolikus szindróma) Koleszterin <4.5 mmol/l LDL-C < 2.5 mmol/l Tg < 1.7 mmol/l HDL-C > 1.0 mmol/l (ffi) >1.3 mmol/l (nő) Kardiovaszkuláris Tünetektől mentes nagy kockázatú állapot Koleszterin <5.0 mmol/ LDL-C <3.0 mmol/l KÓROS ZSÍRANYAGCSERE Ha életmódváltoztatás után a koleszterin és LDL-C érték a célérték felett marad, vagy a kardiovaszkuláris tünetektől mentes állapotban a kockázat ≥ 5% vagy >20%/10 év (SCORE ill. Framingham táblázat), akkor gyógyszeres terápia javasolt (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, ω-3, vagy kombinációk) Közepes kockázat: célérték: koleszterin <5.2 mmol/ Kis kockázat: célérték: koleszterin < 6.5 mmol/l

Adapted from Macphee CH, et al. Curr Opin Phar. 1999 KÓROS ZSÍRANYAGCSERE A lipidszintek emelkedése mellett a lipoproteinek bizonyos minőségi változásai, pld. az LDL oxidációja fokozza az érelmeszesedésre való hajlamot. Adapted from Macphee CH, et al. Curr Opin Phar. 1999

Lipidcsökkentő kezelés 1. Diéta Koleszterinszegény, a telített zsírsavak kerülése Az optimális testsúly elérése Rendszeres testmozgás Alkoholtilalom 2. Gyógyszeres Statinok (HMG-CoA reduktáz gátlók) Fibrátok (LPL aktivitás fokozása) Nikotinsav Epesavkötők Ezetimib Egyéb LDL apheresis Szomatikus génterápia 3. A szekunder okok kezelése KÓROS ZSÍRANYAGCSERE

A LIPIDCSÖKKENTŐK HATÁSMECHANIZMUSA Típus Hatásmechanizmus Indikáció mellékhatás Epesavkötők Cholestyramin Colesevelam colestipol Epesavak megkötése a bélben, így azok kiürülnek és nem képeznek epét, így a máj a véráramból több LDL-t juttat az epébe, vagyis gátolják az enterohepatikus körforgást Magas LDL-C szint Székrekedés, hasi fájdalom, hányinger, puffadás, más gyógyszerek megkötése Fibrátok Növelik a lipidek lebontását a lipoprotein lipáz aktivitás növelésével és a VLDL vérből való eltávolítását és talán csökkentik a máj VLDL termelését Magas VLDL szint Alacsony HDL szint dysbetalipoproteinaemiák Hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, kipirulás, májenzimemelkedés, epekő képződés Niacin Csökkenti a VLDL szintézist, ami az LDL képződéshez szükséges Magas VLDL és LDL szint dysbetalipoproteinaemia Kipirulás, viszketés, gyomorfekély, emésztési zavarok, májenzimemelkedés, köszvény, hyperglycaemia Sztatinok Atorvastatin Fluvastatin Rosuvastatin Pravastatin Simvastatin Lovastatin A koleszterin szintézis gátlása a HMG-CoA reduktáz gátlásával, az LDL eltávolítása a véráramból Magas LDL szint Kombinált hyperlipidaemiák Székrekedés, laza széklet, puffadás, fejfájás, fáradtság, emelkedett májenzimek, izomfájdalom, izomgyulladás, rhabdomyolysis KÓROS ZSÍRANYAGCSERE

KOLESZTERIN FELSZÍVÓDÁS GÁTLÓK KÓROS ZSÍRANYAGCSERE Az EZETIMIB a koleszterin felszívódását gátolja. Ez csökkenti a kilomikronok koleszterin tartalmát, mely így nem jut el a perifériás sejtekig és nem kerül vissza a májba. Ezért a májban kevesebb VLDL képződik, ami az LDL prekurzora, így csökken az LDL szintje.

EZETIMIB + SZTATIN : KETTŐS GÁTLÁS KÓROS ZSÍRANYAGCSERE A SZTATIN és az EZETIMIB együttes adásakor a két szer hatása összeadódik. A sztatin az LDL kiürülését segíti, míg az ezetimib a koleszterin felszívódás gátlásával az LDL képződést. Ráadásul a sztatin megakadályozza a csökkent koleszterin felszívódás következtében kialakuló kompenzatorikus koleszterin szintézist a májban.

Az atheroszklerotikus plakk kialakulása Endothel károsodás Adhéziós molekulák képződése a károsodásra adott válasz részeként Monocyták és T lymphocyták kötődése az endothelhez az adhéziós molekulák által AZ ARTERIOSCLEROSIS PATHOGENESISE ÉS SZÖVŐDMÉNYEI Ezek bevándorálsa a szubendotheliális térbe A macrophágok oxidált LDL felvétele Lipidben gazdag habos sejtek kialakulása Zsíros csík, majd plakk képződés

AZ ARTERIOSCLEROSIS PATHOGENESISE ÉS SZÖVŐDMÉNYEI Az atheroszklerotikus plakk kialakulása AZ ARTERIOSCLEROSIS PATHOGENESISE ÉS SZÖVŐDMÉNYEI

MONOCYTA LDL VCAM-I  ICAM-I  Fibronectin  E-selectin  Adhézió PGI2 thrombin  NO TF  PAI-I  tPA  THROMBOCYTA Infiltráció Thrombosis Makrofág proliferáció ENDOTHELIUM MCP-I MM-LDL TxA2 MAKROFÁG MPO PLA2 PDGF M-CSF Ox-LDL Scavenger Receptor HABOS SEJT APOPTOTIKUS MAKROFÁG PDGF SMC simaizomsejt migráció és proliferáció

Az atherosclerotikus plakk szerkezete és ruptúrája (megrepedése) AZ ARTERIOSCLEROSIS PATHOGENESISE ÉS SZÖVŐDMÉNYEI Thrombus (vérrögképződés) Lumen Kötőszövetes sapka Lipidben gazdag mag Vékonyodás A kötőszövetes sapka sérülése

AZ ARTERIOSCLEROSIS PATHOGENESISE ÉS SZÖVŐDMÉNYEI Koszorúér elzáródás pakkrepedés és bevérzés miatt AZ ARTERIOSCLEROSIS PATHOGENESISE ÉS SZÖVŐDMÉNYEI

A plakkrepedés mechanizmusa Lipid mag Kötőszövetes sapka A sérülékeny (lágy) plakk jellemzői: vékony kötőszövetes sapka nagy lipidekben gazdag mag nagyszámú gyulladásos sejt jelenléte AZ ARTERIOSCLEROSIS PATHOGENESISE ÉS SZÖVŐDMÉNYEI Plakkrepedés thrombus Increased Mechanical forces and shear stresses at the shoulders of plaques where inflammatory cells are found in high concentration plaque rupture exposes the underlying lipid-rich core and inflammatory cells. The lipid-rich-core, collagen, and macrophage-derived tissue factor are highly thrombogenic.

Az atherosclerosis klinikai manifesztációi A koszorúserek szűkülete: ischaemiás szívbetegség, angina pectoris, szívinfraktus Az agyi artériák szűkülete: stroke, TIA, vascularis encephalopathia Perifériás artériás szűkület: obliteratív avt-I érbetegség, fekély, gangraena A viscerális artériák elzáródása: angina abdominalis, bélinfarktus, ischaemiás colitis, lépinfarctus, veseinfarctus AZ ARTERIOSCLEROSIS PATHOGENESISE ÉS SZÖVŐDMÉNYEI