Dr. Bárdi Edit DEOEC Gyermekklinika, Haematológiai-Onkológiai Osztály Gyógyult daganatos betegek késői mellékhatásai-prevenció és rehabilitáció lehetőségei Dr. Bárdi Edit DEOEC Gyermekklinika, Haematológiai-Onkológiai Osztály

„Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer”-Oeffinger KC, et al. N Engl J Med 2006;355:1572-82 „Survivors of childhood cancer have a high rate of illness owning to chronic health conditions” „risks are cumulative and no evidence of a plateau so far” „Survivors are followed by adult oncologists, family doctors or internist, who do not know anything about this stuff”

Krónikus betegség gyakoriság 10397 túlélő (átlagéletkor: 26.6 év, 18-48 év; túlélési átlagidő: 17.5 év, 6-31 év) vizsgálata során 62.3%-ban legalább 1 krónikus betegségre derült fény 37.6%-ban legalább 2 krónikus betegségre derült fény 23.8 %-ban 3 vagy több krónikus betegségre derült fény 27.5 %-ban a betegek állapota súlyos, életveszélyes volt Oeffinger KC, et al. N Engl J Med 2006;355:1572-82

Gyermekkori daganatos betegségek epidemiológiája 1971-2005 mintegy 7900 új beteg került a gyermekrák regiszterbe incidencia: 20 éve 120/millió most 141/millió max átlag 2000-2002 146/millió a 0-14 éves korra prevalencia: Mo.-on nem ismert pontosan de kb. minden 1000.fiatal felnõtt korba lépõ ember daganatot túlélõ páciens túlélés: kb 2/3 jelenleg; betegség csoportonként változatos.

VESESZÖVŐDMÉNYEK HÚGYSAV CITOSZTATIKUMOK IRRADIÁCIÓ ANTIBIOTIKUMOK TUMOR

Gátolják a Na-K ATP-ázt Fanconi szindroma Gátolják a Na-K ATP-ázt Dauno-, Doxo-, Ida-, Epirubicin: DNS-hez kötődve a DNS és az RNS szintézis valamint a DNS topoizomeráz hatásának gátlása és szabadgyök képzés. Ciklo-, Ifoszfamid, Ciszplatin, Karboplatin: keresztkötés a DNS-sel, vagy kötődés az egyik DNS szálhoz. Metotrexat: folsav-reduktáz gátlása az egy szénatomos fragmentumok regenerációjának megakadályozása. A puringyűrűk szintézisének gátlása.

Vizsgálatok A glomeruláris funkció: Szérum cystatin C mérés A proximális tubulus funkció: -NAG-áz (NAGi, NAG%) ill. mikroalbumin ürítés A disztális tubulus funkció: szérum és vizelet ozmolaritás mérés ACE I/D polimorfizmus vizsgálata

Cystatin C alacsony molekulasúlyú: 13,2KD nem glikozilált kationos fehérje (120 AS) Minden sejtmaggal rendelkező szomatikus sejt konstans módon termel, a glomerulusokban szabadon filtrálódik, nem reabszorbeálódik, nem szekretálódik

Vizsgált betegek adatai Betegek száma lány fiú Életkor (átlag ±SD) év Tartós túlélők 115 65 50 14.64.9 Negativ kontrollok 46 19 27 9.85.9 Pozitiv kontrollok 12 6 17.17.1 Összesen 173 90 83 11.96.3

A tartós túlélők diagnózis szerinti megoszlása

Tartós túlélők cystatin C értékei Bárdi et al. PBC 6: 668-673, 2004

Bárdi et al. PBC 6: 668-673, 2004

Proximális tubulus károsodás Bárdi et al. PBC 6: 668-673, 2004

Proteinuria (30 beteg) 10 betegnél perzisztál 20 betegnél megszünt 214-907 mg/24 h (átl:455 mg/24h) 5 glomeruláris, 5 kevert 1 szelektív, 9 non szelektív 3 betegnél progrediált ACE GÁTLÓ TH. 7 betegnél regrediált Bárdi et al. PBC 6: 668-673, 2004

ANGIOTENZIN KONVERTÁLÓ ENZIM GÉN POLIMORFIZMUS HATÁSA A SÚLYOS RENÁLIS ÉS KERINGÉSI SZÖVŐDMÉNYEKRE

Dexrazoxane-nal és anélkül kezelt betegek vesefunkciós eredményei-PREVENCIÓ

Prevenció Egyéb vesetoxikus gyógyszerek kerülése, kevésbé vesetoxikus citosztatikum kombinációk alkalmazása Hidrálás (3000 mL/m2 )!, alkalizálás, elektrolit pótlás, vízhajtás TLS kivédése: milurit, urát oxidáz MTX-Ca-leukovorin Ifo-, ciklofoszfamid-MESNA (Uromitexan®) Antraciklinek: Dexrazoxane Cisz-, és karboplatin: theophillin?, amifostine?

Rehabilitáció Rendszeres (legalább évenkénti vesefunkció) kontroll - MEDDIG? Funkció zavar esetén: Vízhajtó, ACE gátló, vesepótló kezelés, transzplantáció- 1 beteg

Endokrin hatások Koponya és gerincvelő besugárzás után : Növekedési zavar - GH kezelés! Csontvelő transzplantáció és egész test besugárzás után 20-50%-ban Nyak, mellkas sugárkezelése (limfóma) 50-100 %-ban hipotireosis (sTSH) Citosztatikus kezelés után csak 1%-ban hipotireosis, de adenoma ill. göb 8-20%-ban -Hormonszubsztitució

Endokrin hatások II. Mellékpajzsmirigy, mellékvese ???? Reproduktív funkciók: -hasi sugárkezelés és alkiláló szerek (ciklofoszfamid, prokarbazin) után termékenység zavarok -Fiúk hajlamosabbak, 20-40 %-ban csökkent spermatogenezis lányok 8-16%-ban ovárium diszfunkció Hodgkin kóros betegekben -Egyéb betegcsoportban: 10-20% -Autológ transzplantációt követően gonádok károsodása 60-100 % PREVENCIÓ: Csirasejtek (spermium, petesejt) lefagyasztása, ami ivarérett korban lehetséges, hormonpótlás

Anyagcsere hatások Glükóz intolerancia Emelkedett zsírsavszintek Fokozott ateroszklerozis

Gasztrointesztinális rendszer MTX, antraciklin, nagy dózisú citozin-arabinozid, hasi besugárzást követően Felszívódási zavar Krónikus enteritis Mukozitisz 20-30%-ban Prevenció: diéta, normál flóra helyreállítása (Normaflore®, Acidphilus, Protexin…) TH: parenterális táplálás, nasojejunális szondán keresztüli elementális táplálás

T.A. 12 é. csecsemőkori neuroblastoma- ból gyógyult gyermek

Na+ Ca++ K+ HCO3- Cl- PO4--- Osteoporosis

Az osteopenia lehetséges okai gyermekkori daganatos betegségekben Immobilizáció, életmód Étvágytalanság, diéta, malabsorptio D-vitamin hiány (napfény!) „loss-off-function” nephron Corticosteroidok Egyéb cytostatikumok? Reaktív oxigén és nitrogén intermedierek? Arachidonsav metabolitok? Megváltozott cytokin környezet? RXR?

Diagnosztikai fegyvertár Csontbiopszia Képalkotó eljárások- DEXA qCT, UH Laboratóriumi módszerek

A laboratóriumi diagnosztika lehetőségei Alaptesztek Serum Calcium Serum Phosphor Intakt és valódi (1-84) PTH Csontképzési markerek AP, BAP Osteocalcin (OC) PICP, PINP Osteoprotegerin (OPG) Csontresorbtios markerek TRAP ICTP Pyridinolin (PYD) NTX, CTX RANKL Egyéb tesztek 25(OH)D3 AOA, MDA Arachidonsav származékok Cytokinek

Betegek Wilms tumor 13 beteg Leukemia/lymphoma 58 beteg Solid tumor 12 beteg átlagéletkor: 14.64.9 év Követési idő : 7 év (tartomány: 2-23 év, középérték: 7 év).

Eredmények Normál csontépítési és csontlebontási markerek: 8 beteg: 1 DEXA pozitív, 2 DEXA negatív Csontlebontási és csontépítési markerek is emelkedettek: 62 beteg: 17 DEXA pozitív, 12 DEXA negatív Csontlebontás nő, Csontépítés csökken: 1 beteg –DEXA pozitív Csontlebontás norm/csökken és csontépítés nő: 14 beteg: 4 DEXA pozitív, 5 DEXA negatív

CSONTFELÉPÍTÉS W: átlag+/-SD: 611+/-447,3 eST: átlag+/-SD: 391,2+/-179,3 Normál érték: 100-280 U/L W: átlag+/-SD: 92,38+/-55,82 eST: átlag+/-SD: 78,46+/-40,9 Normál érték: 5-25 ng/mL

CSONTLEBONTÁS W: átlag+/-SD: 988,7+/-594,6 eST: átlag+/-SD: 1090,4+/-576,3 Normál érték: 150-600 pg/mL

A megelőzés lehetőségei Immobilizáció, életmód  Étvágytalanság, diéta, malabsorptio  D-vitamin hiány (napfény!)  „loss-off-function” nephron  Corticosteroidok  Egyéb cytostatikumok?  Reaktív oxigén és nitrogén intermedierek?  Arachidonsav metabolitok?  Megváltozott cytokin környezet?  VDR? RXR? 

Terápiás lehetőségek Optimális Calcium bevitel? Magnesium pótlás Natrium-szegény étrend Optimális D-vitamin bevitel? D-vitamin analógok? Bisphosphonatok? Calcimimetikumok? PTH? Újtípusú phosphate-kötők?

Cardiovascularis rizikó Na+ Ca++ K+ HCO3- Cl- PO4--- Cardiovascularis rizikó

Kardiovaszkuláris toxicitás Akár több, mint 10 évvel a kezelés befejezése után 4-7%-ban - Balkamra elégtelenség, kongesztiv kardiomiopátia 10-30 %-ban enyhébb EKG (ingerületvezetési és ritmuszavarok) vagy szívultrahang eltérések (billenytyűhibák) OK: ANTRACIKLIN TH. (dauno-, doxo, epi, idarubicin) vaskötő kelátok - oxigén szabadgyökök felszabadulásához vezetnek

Prevenció: Dexrazoxane hatásmechanizmusa Zhang et al.:Doxorubicin-induced apoptosis in spontaneously hypertensive rats: differntia effects in the kidney and intestine, and inhibition by ICRF-187. J Mol Cell Cardiol 1996, 28:1931-43

Kardiovaszkuláris toxicitás III. Egyéb okok: Egyéb citosztatikumok (ciklofoszfamid) Mellkasi besugárzás Mellkasi műtét Sepsis Szokásost jelentősen meghaladó folyadék bevitel (3000-4500 mL/m2 ) Hajlamosító tényezők: egyéb szívbetegség, női nem, Down szindróma

Prevenciós lépések Dexrazoxane Kezelés előtti EKG, szív UH vizsgálatok Kumulatív dózis csökkentés az alacsony rizikójú ALL betegekben Mellkasi besugárzásnál a szív kitakarása kollimátorokkal

Rehabilitáció Rendszeres (legalább évenkénti EKG, szív UH) kontroll - MEDDIG? Funkció zavar esetén: Vízhajtó, ACE gátló, digitális

MÁJ toxicitás patomechanizmusa I. Citosztatikumok (citozin arabinozid, MTX, merkaptopurin) direkt májkárosító hatása: májsejtnekrózis, májfunkciós enzimértékek (GPT, GOT, GGT) emelkedése, fibrózis, cirrózis-15-30%-ban Prevenció: nem megoldott! Acetil-cisztein?, silibirin?, aminosav készítmények?

MÁJ toxicitás patomechanizmusa II. VASTERHELÉS A vas felhalmozódik a transzfúziók miatt a RES-ben, ahol lipidperoxidációt, nekrózist, cirrózist okoznak (20-35 %) PREVENCIÓ: vaskötőkelát-desferroxamin (Desferal ®) kezelés

MÁJ toxicitás patomechanizmusa III. Transfúziók által átvitt fertőző ágensek révén kialakult krónikus hepatitis Prevenció: -Donorok szűrése mellett az „ablakeffektus” miatt 0.03 % -ban előfordul hepatitis fertőzés -Betegek szűrése és hepatitis B vakcinációja (5 oltás!)

Tüdő 2-5 %-ban -mellkasi besugárzás és -mellkasi műtét után -mellkasi metasztázis jelenlétében -Bleomycin, ciklofoszfamid kezelés után Tüdőfibrózis, restriktív tipusú légzési elégtelenség alakul ki 10-30 %-ban légzésfunkciós eltérések

Immunrendszer károsodása Intenzív kemoth+sugárkezelés után 1-2 évig a kezelés befejezése után észlelhető (specifikus AT, IgG2, antidensdependens celluláris citotoxicitás ) Csontvelő átültetés után a helyreálláshoz 4-5 év kell Prevenció: immunglobulin szubsztitúció, csontvelő transzplantáció után preventív antibiotikus és antimikotikus kezelés, vakcináció, de élő kórokozót tartalmazó vakcinát 2 évig nem kaphatnak

Idegrenszeri maradványtünetek I. Központi idegrendszeri daganatoknál-műtét, besugárzás után 30 %-ban Nem agytumoros betegeknél 20 %-ban EEG eltérések, paresisek Leukoencephalopatia: MTX, ARAC, VCR, besugárzás után Perfériás neuropathia: VCR Ciszplatin: ototoxikus (főként magas tartományokban) 50-60 %-ban rövid infúziók esetén, 24 órás adagolásnál 10 %-ban, hallókészülék 2-3 %-ban szükséges

Idegrenszeri maradványtünetek II. Cataracta: 5%, csontvelő átültetés után 50-80 % IQ 20 %-ban Tanulási nehézség 20-50 %-ban Magaratás zavar, depresszió 10-20 % Nagyobb arányban lesznek öngyilkosok Koncentrációs és beilleszkedési zavarok 100 % szorongás 92 % izoláció 64 % megváltozott önkép ↓rövid távú memória, megosztott figyelem iskolai teljesítmény (matematika) szocializációs problémák

Szorongás 1. félelem a kórházi környezettől 2. separatios félelem (<5 é. dominál) 3. félelem a beavatkozásoktól, fájdalomtól (5-10 é. dominál) 4. betegség és betegségtudat okozta félelem halálfélelem →10 é. dominál egzisztenciális félelelm – adolences kortól jelentkezik (Dg. közlés; inform. adás jlentősége)

Rehabilitáció B-vitaminok, mikrocirkulációt javító gyógyszerek (Lucetam ®) Pszichoszociális rehabilitáció: Bakonyszűcs, Bátortábor, Disneyland…, kezelés alatti pszichológus, tanári segítség a családnak is

Második primer tumor Évekkel, évtizedekkel a kezelés után szöveti paramétereiben eltérő daganat fejlődik ki 5-7 %-ban Emlő, pajzsmirigyrák, rosszindulatú festékes anyajegy, béldagantok, myeloid leukémia

Sec. Tumor: 2328 gyermek (1967-89) 116.5/100.000/év ált. latencia: 7.8 év (0,3-17.6) Cum. Incid. 1967-1974 4,5% incid. 1975-1982 6.7% 1983-1989 9,8%

Köszönöm a figyelmet!