Együtt jobb Dr. Bajkó Éva – Prof. Dr. Domján Gyula Szent Rókus Kórház Kardiológia I. sz. Belgyógyászati Osztály PMOK Orvosnapok Gödöllő, 2006. április 22

HALÁLOS INFARKTUS ÉS HALÁLOS SZÉLÜTÉS: A MAGYAR STATUS QUO Szív-ér rendszeri halálozás (standardizált ráta / 100 000 lakos) Első sztatin Szélesebb körű sztatin- használat Magyarország EU-15 átlaga WHO Regional Office for Europe. European health for all database, http://hfadb.who.dk/hfa/

LEGNAGYOBB LEMARADÁS: A MUNKAKÉPES KOROSZTÁLY Szív-ér rendszeri halálozás (standardizált ráta / 100 000 lakos) Nők Férfiak Magyarország EU-15 átlaga 0-64 év 65 évtől WHO Regional Office for Europe. European health for all database, http://hfadb.who.dk/hfa/

atheroma térfogatában (mm3) Átlagos LDL-C-csökkenés (%) REVERSAL = 50%-nál nagyobb LDL-C-csökkenéssel megállítható az atherosclerosis progressziója 20 15 10 atheroma térfogatában (mm3) Átlagos változás az 5 –5 –10 –80 –70 –60 –50 –40 –30 –20 –10 10 20 Átlagos LDL-C-csökkenés (%) Nissen SE, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. JAMA. 2004;291:1071-1080.

FELMERÜLŐ KÉRDÉSEINK : Meddig csökkentsük a koleszterinszintet ? Érdemes-e akár 2,5 mmol/l alá csökkenteni az LDL-C-szintet a nagy kardiovaszkuláris rizikóval rendelkező betegeknél ? Elérjük a kitűzött koleszterin--célértékeket ? Ha nem, mi az oka ? Megállítható-e az atherosclerosis ? Biztonságos-e az agresszív koleszterinszint-csökkentés ?

(statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, -3, vagy kombinációik) 2005. NOVEMBER - TERÁPIÁS KONSZENZUS KONFERENCIA AJÁNLÁSA NAGY KOCKÁZATÚ ÁLLAPOT KARDIOVASZKULÁRIS BETEGSÉGEK, DIABETES, METABOLIKUS SZINDR. KARDIOVASZKULÁRIS TÜNETEKTŐL MENTES NAGY KOCKÁZATÚ ÁLLAPOT IGEN NAGY KOCKÁZATÚ ÁLLAPOT KITŰZÖTT KOLESZTERIN CÉLÉRTÉKEK Ch < 3,5 mmol/l LDL-Ch < 1,8 mmol/l Ch < 4,5 mmol/l LDL-Ch < 2,5 mmol/l Ch < 5 mmol/l LDL-Ch < 3 mmol/l TERÁPIÁS OPCIÓK HA ÉLETMÓDVÁLTOZATÁS UTÁN a Ch és LDL-Ch érték a célérték felett marad, vagy a kardiovaszkuláris tünetektől mentes állapotban a kockázat 5% vagy >20% /10 év (SCORE ill. Framingham táblázat), AKKOR GYÓGYSZERES KEZELÉS JAVASOLT (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, -3, vagy kombinációik) Pados Gy. Beszámoló. II. Magyar Terápiás Konszenzus ajánlás a kardiovaszkuláris betegségek megelőzéséről és preventív kezeléséről. Orvosok Lapja 2005;2(10):47-49.

LDL-KOLESZTERINSZINT KÜLÖNBÖZŐ POPULÁCIÓKBAN 1,8 mmol/l Átlagos LDL-C (mmol/l)

A SZTATINKEZELÉSBEN RÉSZESÜLŐ BETEGEK CÉLÉRTÉK-ELÉRÉSI ARÁNYA HIT... ÉS VALÓSÁG 100% A koleszterinszint mérése alapján Az orvosok véleménye alapján 80% 63% 55% 60% 2. Márk L és mtsai. Célértékek elérése lipidcsökkentő kezelés során – Magyarország 2004. Orv Hetil 2005;146:147-52 1. MSD adattára 40% 21% 20% 0% Felmérés 1 2005. február Felmérés 1 2005. szeptember Magyar REALITY felmérés 2 322 szakorvos körében végzett országos felmérés alapján. 44 orvos körében végzett felmérés alapján.

A SZTATINDÓZIS TITRÁLÁSÁNAK LDL-C-CSÖKKENTŐ HATÉKONYSÁGA HIT... ÉS VALÓSÁG 50% A koleszterinszint mérése alapján Az orvosok véleménye alapján 40% 41% 30% 25% 20% 10% 6% 0% Felmérés 1 2005. február Felmérés 1 2005. szeptember „6-os” szabály2 322 szakorvos körében végzett országos felmérés alapján. 1. MSD adattára 2. Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341:498–509; és Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C–57C.

MAGYAR CÉLOK ÉS A REALITÁS NCEP ATP III irányelv (2001): nagy kockázatú csoport – 2,6 mmol/l LDL-C-célérték Magyar Konszenzus Konferencia (2003): nagy kockázatú csoport – 2,5 mmol/l LDL-C-célérték NCEP ATP III irányelv módosítása (2004): igen nagy kockázatú csoport – 1,8 mmol/l LDL-C-célérték

CSUPÁN A BETEGEK 21%-a ÉRTE EL A CÉLÉRTÉKET – REALITY VIZSGÁLAT A BETEGEK CÉLÉRTÉK SZERINTI MEGOSZLÁSA Folytatja a lipidcsökkentő Kezelést? N=347 79% 21% 0% 20% 40% 60% 80% 100% N=440 Nem érte el az összkoleszterin-célértéket Elérte az összkoleszterin-célértéket nem 2,9% 97,1% igen NEM MÓDOSÍT A KEZELÉSEN Módosít a kezelésen? N=337 54,3% 45,7% igen Dózist változtat 61,0% Kiegészíti más lipidcsökkentővel 14,3% Átvált más lipidcsökkentőre 30,5% Márk L és mtsai. Célértékek elérése lipidcsökkentő kezelés során – Magyarország 2004. Orv Hetil 2005;146:147-52

LIPIDCSÖKKENTŐ terápát kapott nagy CV rizikójú betegek aránya A NAGY KARDIOVASZKULÁRIS RIZIKÓVAL RENDELKEZŐ BETEGEK CSUPÁN 8%-A ÉRTE EL A KÍVÁNT CÉLÉRTÉKET LIPIDCSÖKKENTŐ terápát kapott nagy CV rizikójú betegek aránya CÉLÉRTÉKET ELÉRT betegek aránya (total koleszterin) 100% 90% 80% 56 % 7 820 70% 92 % 60% 5 663 50% 40% CSUPÁN 8% ÉRTE EL 30% 44 % 6 177 514 20% 10% 0% NEM kapott terápiát NEM érte el a célértéket Kapott terápiát Elérte a célértéket N=13 997 N=6 177 Pados Gy és mtsai. A Magyar Terápiás Konszenzus irányelvei gyakorlati megvalósításának vizsgálata és befolyásolása : a CÉL program. Háziorvos Továbbképző Szemle 2005;10:226-231

1987 ÓTA AZ ELSŐ NAGY ÁTTÖRÉS A LIPIDTERÁPIÁBAN Niacin, 1955 Epesavkötők, 1961 Fibrátok, 1967 Sztatinok (HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok), 1987 Koleszterinabszorpció-inhibitor (ezetimib), 2002 DUALIZMUS KORA Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587–1604; Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th ed. New York: McGraw Hill, 2001:971–1002; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138–2149; Van Itallie TB et al N Eng J Med 1961;265:469–474; Altschul R et al Arch Biochem 1955;54:558–559.

A sztatinok 6-os szabálya: Minden dózisduplázás = további 6% csökkenés Fluvasztatin 20/80 mg Pravasztatin 20/80 mg Lovasztatin 20/80 mg Simvasztatin 20/80 mg Atorvasztatin 10/80 mg 10 19 27 28 35 37 20 -6% 12 LDL-C-csökkenés (%) 30 -5% -6% 10 31 -5% 12 -6% 40 37 -6% 12 40 18 50 47 55 60 Illingworth DR. Management of hypercholesterolemia. Med Clin North Am. 2000;84(1):23-42

MÉG TÖBB SZTATINT ? A MELLÉKHATÁS JOBBAN NŐ, MINT A HATÁS HATÁS (koleszterin) LDL-C-csökkenés (%) atorvasztatin szimvasztatin 2-3 X MELLÉKHATÁS (máj) Transzamináz-emelkedés előfordulása (%) 4 X Leitersdorf E. Eur Heart J. 2001;3:E17-E23 (az alkalmazási előírások alapján)

A KOLESZTERIN KÉT FORRÁSA INTESZTINÁLIS FELSZÍVÓDÁS + HEPATIKUS BIOSZINTÉZIS MÁJ BIOSZINTÉZIS INTESTINALIS ABSZORPCIÓ Táplálékkal felvett koleszterin (300–700 mg/nap) Biliaris excretio ~ 1000mg/nap ~ 800mg/nap EXTRAHEPATIKUS SZÖVETEK MÁJ HMG-CoA- reduktáz VÉKONYBÉL Intestinalis felszívódás ~ 700mg/nap Széklettel távozó koleszterin 30-50% felszívódás KÖZEL AZONOS MENNYISÉG

KOLESZTERIN FELSZÍVÓDÁS SZELEKTÍV GÁTLÁSA Bélhámsejt EZETIMIB KOLESZTERIN Niemann–Pick C1 Like 1 (NPC1L1) TRIGLICERID VITAMINOK Bélhám kefeszegély Garcia-Calvo M, et al. The target of ezetimibe is Niemann–PickC1-Like 1 (NPC1L1). Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:8132-7

AZ EZETROL HATÁSPONTJA Az EZETROL hatásmechanizmusa eltér a koleszterincsökkentô vegyületek más típusaitól (sztatinok, epesavkötő gyanták és fibrátok). Az EZETROL nem befolyásolja a zsíroldékony vitaminok és a trigliceridek felszívódását. van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748–1754; Brown WV Am J Cardiol 2001;87(suppl):23B–27B; Sparrow CP et al J Lipid Res 1999;10:1747–1757.

2004. 01. 01. – 2005. 01. 01. között Kardiológiai Ambulanciánkon szimvasztatin (max. 40 mg) atorvasztatin (max. 80 mg) + 10 mg/die ezetimib adással egészítettük ki 10 betegnél. Alapbetegségeik: Korábbi CV történés/ISZB/ 2. típusú DM/ hypertonia Elsődleges végpont: LDL-C változása (Friedewald-képlet) Másodlagos végpontok: Total-C/TG/CRP/ HDL-C Mellékhatások: SGOT/ SGPT (3x)/ CK (10x)/ proteinuria

Betegeink klinikai jellemzők szerinti besorolása: Nem: 6 nő / 4 ffi Kor: 38-74 év (átl. 61 év) LDL-C:  4,2 mmol/l Total-C:  7,0 mmol/l TG:  3,0 mmol/l

Eredményeink: LDL-C:  15% plazmaszint csökkenés Total-C/TG/CRP: csökkenés jelentősebb, mint szatinnal HDL-C: lényegében azonos Mellékhatások: SGOT/SGPT magasabb, de nem kellett megszakítani myopathia/rhabdomyolisis nem volt

MELLÉKHATÁSPROFIL EASE TRIAL Paraméter p érték Placebo + sztatin Ezetimib + sztatin (n=1965) 0.5% GPT (ALT) ≥ 3NFH* 0.2% NS GOT (AST) ≥ 3NFH* 0.1% 0.2% NS CK ≥ 10NFH 0.0% 0.0% NS

Nem egy közvetlen összehasonlító vizsgálat eredményei HA AZ ELSŐ SZTATINDÓZIS UTÁN AZ ISZB-s vagy DIABÉTESZES BETEG NEM ÉRI EL A CÉLÉRTÉKET 2. LÉPÉS EZETIMIB HOZZÁADÁSA SZTATIN- VÁLTÁS DÓZIS- DUPLÁZÁS - 6% - 8% 10 mg atorvasztatinról vagy 20 mg szimvasztatinról 10 mg roszuvasztatinra - 25% Nem egy közvetlen összehasonlító vizsgálat eredményei Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341:498–509; Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C–57C. ; Gagné C et al Am J Cardiol 2002;90:1084–1091; Schuster H Am Heart J 2004;147:705-12.

EZETIMIB ÉS SZTATIN EGYÜTTES ALKALMAZÁSÁVAL AZ ISZB-s ÉS DIABÉTESZES BETEGEK TOVÁBBI 80%-a CÉLBA JUT EZETROL + SZTATIN- MONOTERÁPIA KOMBINÁCIÓS TERÁPIA

Együtt jobb statin + ezetimib háziorvos + szakorvos

Köszönjük a figyelmet