Fémorganikus reagensek alkalmazása szerves vegyületek szintézisében (HETEROCIKLUSOK METALLÁLÁSA) Faigl Ferenc Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémiai Technológia Tanszék és MTA Szerves Kémiai Technológia Tanszéki Kutatócsoport

Témakörök - Bevezetés - Öttagú aromás heterociklusok metallálása - Hattagú aromás heterociklusok metallálása - „Bázicitás gradiens” által szabályozott másodlagos átalakulások

Bevezetés Történet, csoportosítás 1950- Gronowitz: 5-tagú (-excessive) aromás heterociklusok metallálása 1965- Chambers, Abramovich: 6 tagú (-deficient) aromás heterociklusok metallálása 1975- irányított metallálási rekciók, irányító csoportok vizsgálata heterociklusus rendszereken Öttagú heterocklusok termodinamikai savassági sorrendje Reutov et al. CH-acids, Pergamon Press, Oxford, 1978

Öttagú heterociklusok kompetitív metallálása: Kinetikus savasság Öttagú heterociklusok kompetitív metallálása: n-BuLi/hexán (kinetikus) n-BuLi/TMEDA (termodinamikai) Mind kinetikus, mind termodinamikai kontroll esetén a fenti sorrend várható. Az öttagú heterociklusok általában a-helyzetben metallálhatók. Megfeleő irányító csoport távollétében a b-litio származékokat sokszor a b-halogén vegyületből állítják elő pl. BuLi-mal.

Piridin: kinetikus és termodinamikai savasság Irányító csoportok is jelentősen befolyásolhatják a regioszelektivitást. A brómszármaékok BuLi-val itt is a megfelelő fémorganikus termékké alakíthatók

Öttagú heterociklusok – tiofén M-R reagens oldószer hőfok oC elekrofil termelés irodalom BuLi DEE CO2 60% JOrgChem1976:41:1487 59% JChemSocC1970:1464 t-BuLi THF -60 Ph2CO 87 AngewIntEd1971:10:741 LDA -75 EtI 83% JChemSocPT1:1981:1125 PhLi 25 allil-Cl 77% JAmChemSoc1953:75:3697 75% ChemScr1971:1:33

Öttagú heterociklusok – tiofén J. Mortier, M. Vaultier: C.R. Acad. Sci. Paris, S II: 1998:465 A. Peters et al: Org. Lett. 2003:5:1183 fotokróm vegyületek

Öttagú heterociklusok – furán M-R reagens oldószer hőfok oC elekrofil termelés irodalom BuLi THF -15 CO2 70% JOrgChem1976:41:20275 t-BuLi -75 83% Schlosser unpubl1999 Ph2CO 80 DEE EtI 78% HelvChimActa1978:61:430 LDA allil-Cl 81% JChemSocPT1:1981:1125 41% HelvChimActa1977:60:2085 Organometallics in Synthesis (ed.: Schlosser, M) Second edition, Wiley, Chichester, 2002.

Öttagú heterociklusok – furán Borg, G.: Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1433 Arrayo, Y.: Tetrahedron Lett. 2001, 42, 9129 J. Mortier, M. Vaultier: C.R. Acad. Sci. Paris, S II:1998:465

Öttagú heterociklusok – furán Kandil, A.: J. Drug Res. 1975, 7, 109. Magnéziumvegyületek előállítása: rövidláncú alkilmagnéziumhalogenid reagensekkel, vagy a lítiumvegyületből transzmetallálással Chinchilla, R.: Chem. Rev. 2004, 104, 2667

Öttagú heterociklusok – pirrol M-R reagens oldószer hőfok oC elekrofil termelés irodalom BuLi DEE 40 CO2 70% ChemBer1976:109:1075 LiTMP THF -80 BzCl 45% JOrgChem1981:46:157 t-BuLi -75 DMF 64 Synthesis1991:1079 -70 ArSO2F 83% OrgPrepProcInt1988:20585 LiCKOR 75% TETRAH1993:49:10271 Organometallics in Synthesis (ed.: Schlosser, M) Second edition, Wiley, Chichester, 2002.

Öttagú heterociklusok – 1-arilpirrolok metallálása EX: CO2, benzophenon, etc.

Öttagú heterociklusok – 1-arilpirrolok metallálása F. Faigl, M. Schlosser, Tetrahedron 49, 10271 (1993).

Öttagú heterociklusok – 1-arilpirrolok metallálása

Öttagú heterociklusok – 1-arilpirrolok metallálása E: COOH, D, C(C6H5)2OH F. Faigl, K. Fogassy, A. Thurner, L. Tőke, Tetrahedron, 53, 4883 (1997); J. Chem. Soc. Perkin Tr.1, 2001, 1039.

Öttagú heterociklusok – indol metallálása M-R reagens oldószer hőfok oC elekrofil termelés irodalom t-BuLi THF piridin-2-aldehid 39% JAmChemSoc1973:95:7146 BuLi D2O 74% JLabelledComp1973:9:395 -75 (CH3O)2CO 66% JOrgChem1981:46:157 -70 C6H5NCO 55% JChemSocPT11993:1425 Organometallics in Synthesis (ed.: Schlosser, M) Second edition, Wiley, Chichester, 2002.

Öttagú heterociklusok metallálása Kolke, T: Heterocycles, 2000, 53, 1351

Öttagú heterociklusok – pirazol metallálása M-R reagens oldószer hőfok oC elekrofil termelés irodalom BuLi DEE 25 CO2 30% Ann.Chem1959:625:55 benzofenon 87% LDA THF -20 H5C6NCO 56% JOrgChem1972:37:215 Me3SiCl 95% ChemLett1992:357 Organometallics in Synthesis (ed.: Schlosser, M) Second edition, Wiley, Chichester, 2002.

Öttagú heterociklusok – imidazol metallálása M-R reagens oldószer hőfok oC elekrofil termelés irodalom BuLi DEE -60 CO2 67% JChemSoc1963:2195 25 benzofenon 76% JAmChemSoc1957:79:4922 THF -40 DMF 85% JOrgChem1986:51:1891 -75 60% Tetrahedron1986:42:2351 Organometallics in Synthesis (ed.: Schlosser, M) Second edition, Wiley, Chichester, 2002.

Öttagú heterociklusok – izoxazol, oxazol metallálása M-R reagens oldószer hőfok oC elekrofil termelés irodalom BuLi THF -70 I2 88% JOrgChem1962:27:4421 CO2 81% 80% DEE -75 Me3SnCl 60% Synthesis1987:693 LiTMP benzaldehid 75% JOrgChem1991:56:3058 85% JOrganometChem1983:246:159 Organometallics in Synthesis (ed.: Schlosser, M) Second edition, Wiley, Chichester, 2002.

Öttagú heterociklusok –izotiazol metallálása M-R reagens oldószer hőfok oC elekrofil termelés irodalom BuLi THF -65 DMF 75% JChemSoc1964:446 Br2 52% CO2 68% 73% DEE -60 iBuCHO 87% JOrgChem1988:53:1748 -75 Me3SiCl 95% -70 benzaldehid 77% ChemLett1983:333 -80 MeCHO 88% JChemSocPT11992:215

Öttagú heterociklusok – metallálás szintetikus alkalmazása Foszfodiészter hasító katalizátor (szintetikus receptor) Worm, K.: Chem. Eur. J. 2003, 9, 741 Posner, G.H.: J. Med. Chem. 1999, 42, 4276 Malária és tumorellenes hatású

Hattagú N-heterociklusok

Hattagú N-heterociklusok

Hattagú N-heterociklusok

Hattagú heterociklusok - Piridin metallálása M-R reagens oldószer hőfok oC elekrofil termelés irodalom BuLi THF MeI 74% JOrgChem1983:48:3401 LiTMP benzaldehid 50% JOrgChem1982:47:2633 LDA aceton 45% JOrgChem1988:53:1367 t-BuLi DEE -75 ClCH2CH2I 90% Tetrahedron1983:39:2031 CO2 85% Synthesis1992:112 TetrahedronLett1999:40:5483

Piridin metallálása M-R reagens oldószer hőfok oC elekrofil termelés irodalom LiTMP THF -50 CO2 73% TetrahedronLett1999:40:5483 LDA -75 Me3SiCl 74% Heterocycles1993:35:151 96% 92% Organometallics in Synthesis (ed.: Schlosser, M) Second edition, Wiley, Chichester, 2002.

Piridin metallálása Fort, Y.: Tetrahedron: Asymm. 2001, 12, 2631 ee 30-40%, királis ligandok szintézise Lima, P.G.: Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3525 Homoalanin-származékok

Piridin metallálása Harrowven, D.C.: Tetrahedron 2001, 57, 4447 Természetes alkaloid szintéziséhez Lazaar, J.: Tetrahedron, 2002, 58, 6723 Caerulomycin – antibiotikum intermedier Sammakia, T.: Org. Lett. 2002, 4, 2385

Piridazin, pirimidin, pirazin metallálása Fruit, C.: Tetrahedron 2002, 58, 2743 Kim, D.C.: Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4825 Septorin intermedier – (búzát támadó gomba toxinja) Fruit, C.: Tetrahedron, 2001, 57, 9429

1,2,4-triazin metallálása Hunsdorf, T.: Synthesis 2001, 1800 Mikróbaellenes szerek intermedierje

„Bázicitás gradiens” által szabályozott másodlagos átalakulások Liotta, D.: J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2667 Frölich, J.: Monatsch. Chem. 1996, 127, 435

„Bázicitás gradiens” által szabályozott másodlagos átalakulások Queginer, J.: J. Org. Chem. 1993, 58, 7832 „halogen dancing”