Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, Belgyógyászati Intézet igazgatója Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati Intézet Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen

Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései Prof. dr. Paragh György Debrecen, DNN 2013 05 31 Az előadást az MSD támogatta. Az itt közölt információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

Krónikus vesebetegség előrejelzője CVD Age-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr) Premature cardiovascular death, not just ESRD, is a major risk for people with CKD. Recent studies have tightened the epidemiological link between CKD and CVD. These studies have reported a graded, inverse relation between initial renal function and subsequent risks of death and complications from cardiovascular disease. Some say, “Only the lucky CKD patients reach ESRD.” Becsült GFR (mL/min/1.73 m2) Go AS: N Engl J Med 2004;351:1296-306.

A legtöbb krónikus vesebetegben nem alakul ki veseelégtelenség, mert a veseelégtelenség kifejlődése előtt meghal kardiovaszkuláris betegségben. CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

Tradícionális kockázati tényezők Idősebb életkor Férfi nem Hipertónia Magasabb LDL koleszterin szint Alacsonyabb HDL koleszterin szint Cukorbetegség Dohányzás Testmozgás hiánya Menopauza Koronária betegség a családi kórtörténetben Bal kamra hipertrófia Fehér rassz Nem tradícionális kockázati tényezők Tényezők elsősorban vesebetegeknél Anémia Folyadéktúlterhelés Kóros ásványianyag-csere Elektrolit-háztartás felborulása Albuminuria Tényezők az általános populációban Lipoprotein(a) és Apo(a) izoformák és lipoprotein maradékok Homocisztein Oxidatív stress/gyulladás Alultápláltság Trombogén tényezők Alvászavarok Magas szimpatikus tónus Megváltozott nitrogén-oxid/endothelin egyensúly Shastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010 Jul 2. [Epub ahead of print]

Krónikus veseelégtelenség 1/VLDL szintézis nő 2/Csökkent TG lebontás 3/LPL aktivitás csökken 4/HL aktivitás csökken 5/LCAT aktivitás csökken 6/apoCII/apoCIII csökken 7/Hyperparathyreosis Máj Extra- hepatikus sejt Lipoprotein lipáz triglicerid koleszterin HDL Beisiegel U. Eur Heart J. 1998, 19 (Suppl); A20-A23 Attman P.O.: Nephron. (1991) Parsy D.:Nephrol. Dial. Transplant (1988)

Krónikus vesebetegeknél HDL koncentráció  LCAT aktivitás  Gátlódik a HDL3-ról HDL-2-re történő átalakulása. A-I A-II makrofág Nascens HDL HDL3 SR-B1 ABCA1 HDL2b HDL2a máj LCAT CETP Pre-β HDL C E HTGL CE Tg A triglicerid hidrolízise a HTGL segítségével PON1 PAFAH J Cheung AK: Am J Kidney Dis 1993;22:271-276. Cressman MD: Circulation 1992;86:475-482. Koch M: J Am Soc Nephrol 1997;8:1889-1898. ApoA-IV LCAT aktiválás CETP aktiválás Chen CH: Biochim Biophys Acta 1985;836:279-285., Steinmetz A: J Biol Chem 1985;260:2258-2264. Reverz koleszterin transzport károsodik

apoA-IV Az apoA-IV a primer krónikus vesebetegség markere és normál GFR mellett magas a szintje. . Magas apoA-IV koncentráció a GFR-től függetlenül előrejelzője a primer nem diabeteses vesebetegségnek. Az apoA-IV-nek antioxidáns tulajdonsága van. Tubularis proteinuriaban és súlyos proteinuriaban csökken a plazma apoA-IV szintje. Kronenberg F: J Am Soc Nephrol 2002;13:461-469 Boes E: J Am Soc Nephrol 2006;17:528-536 Lingenhel A: J Lipid Res 2006;47:2071-2079.

Apolipoprotein A-IV Az átlag populációban a plazma apoA-IV alacsonyabb volt kardiovaszkuláris betegekben a kontrollhoz képest ez a hatás független volt a HDL-től és a triglycerid koncentrációtól. Kronenberg F: J Am Coll Cardiol 2000;36:751-757. Warner MM: Chin Med J 2001;114:275-279.

Apolipoprotein A-IV Kezdődő, vagy mérsékelt kardiovaszkuláris szövődménnyel társult veseelégtelenségben alacsonyabb volt az apoA-IV szint azokhoz képest, akiknek nem volt ilyen szövődménye. Kronenberg F: J Am Soc Nephrol 2002;13:461-469.

Lipid rendellenességek gyakorisága vesebetegségben Összes koleszterin >6,2 mmol/l LDL-C >3,3 mmol/l HDL-C <0,9 mmol/l Triglycerid >2,3 mmol/l Átlagpopuláció 20% 40% 15% CKD+nefrózis 90% 85% 50% 60% CKD 1-4 stádium 30% 10% 35% CKD-5 HD 45% CKD-5 PD 25% Appel GB: Kidney Int 1991;39:169-183. Kasiske BL: Am J Kidney Dis 1998;32:S142-S156.

A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél Populáció Terv Elsődleges végpont Időtartam (hónap) Kezelés RRR 95% CI ARR 4D1 n=1255, hemodializált cukorbetegek RCT Kardiális halálozás, fatális stroke, NFMI, vagy stroke 48 Atorvasztatin 20 mg/nap 8% 0,77-1,10 (P=0,37) NA OPACH1 n=206, CHD-s hemodializált betegek Összes CV esemény és halálozás 24 n-3 PUFA 1,7 g/nap -3% 0,72-1,48 (P=0,85) AURORA3 n=2776, végstádiumú vesebetegség fenntartó hemodialízisen A fő kardiovaszkuláris eseményig eltelt idő 45.6 rosuvastatin 10 mg/nap 4% 0,84-1,11 (P=0,59) Sztatin vizsgálatok Nem sztatin vizsgálatok ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés. 1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384; 3. Fellstrom BC et al. N Engl J Med. 2009;360:1395–1407.

4D vizsgálat: Az LDL-C szint változásai Az LDL-C szint átlagos változása 4 hét múlva Atorvasztatin: -42% Placebo: -1.3% Placebo Atorvasztatin Kiindulás Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248.

4D vizsgálat: Az elsődleges összesített végpont kumulatív incidenciája Placebo Atorvastatin Esélyhányados: 0,92; 95% CI 0,77-1,10; P=0,37 Elsődleges végpont: A kardiális okból bekövetkezett halálozás, nem fatális MI és stroke összesítése. A placebo és atorvasztatin csoport átlagos utánkövetése 4,0 és 4,08 év volt Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248. 14 14

A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél Populáció Terv Elsődleges végpont Időtartam (hónap) Kezelés RRR 95% CI ARR TNT2 n=3107, klinikailag bizonyított CHD enyhe vagy közepes CKD-val RCT post-hoc alcsoportja Fő kardiovaszkuláris események előfordulása 60 Atorvastatin 80 mg/nap (Kontroll: Atorva 10 mg/nap) 32% 0,55-0,84 (P=0,0003) 4.1% HPS1 n=1329, Cr 1.3-2.3, CHD, diabétesz vagy egyéb elzáródásos artéria betegségek RCT alcsoport, 2 × 2 faktoriális terv Összhalálozás, fő vaszkuláris esemény Simvastatin 40 mg/nap 28% (P<0,05) 11% CARE1 n=1711, CHD, GFR ≤75 ml/min CHD halálozás vagy tüneti NFMI 58,9 Pravastatin 40 mg/nap 28% 0,55-0,95 (P=0,02) 4% PREVEND IT1 n=1439, mikroalbuminuria, GFR ≥60 RCT, 2 × 2 faktoriális terv CV halálozás és hospitalizáció 46 13% 0,49-1,57 (P=0,649) NA VA-HIT1 n=1046, CHD-s férfiak, CrCl <75 ml/mm Koronária halálozás, NFMI Gemfibrozil 1,200 mg/nap 27% 0,56-0,96 (P=0,02) 6,3% JUPITER4 n=3267, közepes CKD, eGFR <60 ml/min/1,73 m2 MI, stroke, kórházi tart. instabil angina miatt, art.revaszk., v. kard.vaszk.halál 22.8 rosuvastatin 20 mg/nap 45% 0,38-0,82 (P=0,002) ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés. 1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384., 2. Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448–1454; 4. Ridker PM et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1266–1273.

A fő kardiovaszkuláris eseménysben (MCE) szenvedő betegek %-a TNT post-hoc elemzés: MCE események összehasonlítása a CKD-s és normál eGFR-rel rendelkező betegek között Kiinduláskor CKD-s betegek Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 80 mg HR=0,68 (95% CI 0,55, 0,84) P=0,0003, ARR=4,1%, NNT=24 Kiinduláskor normál eGFR-rel rendelkező betegek HR=0,85 (95% CI 0,72, 1,00) P=0,049, ARR=1,4%, NNT=74 9656 betegből 3107-nek volt CKD-ja és ezeknek nagyobb volt a kardiovaszkuláris megbetegedése, mint a normál GFR-el rendelkező betegeknek. A fő kardiovaszkuláris eseménysben (MCE) szenvedő betegek %-a RRR:32% Idő (év) Kockázatnak kitett CKD-s betegek száma Atorva 10 mg 1505 1468 1422 1367 1310 687 Atorva 80 mg 1602 1579 1539 1495 1450 701 Kockázatnak kitett normál eGFR-rel rendelkező betegek száma 3324 3263 3192 3114 3036 1557 3225 3180 3113 3044 2963 Shepherd J et al. JACC. 2008;51:1448–1454. 16 16

JUPITER vizsgálat: A kardiovaszkuláris események kumulatív incidenciája CKD-ban szenvedő vagy nem CKD-s betegeknél (elsődleges végpont és összes halálozás) RRR:45% 0,15 CKD, Placebo Nincs CKD, Placebo 0,10 CKD, rosuvastatin Kumulatív incidencia Nincs CKD, rosuvastatin 0,05 1 2 3 4 Utánkövetés (év) Kockázatnak kitett személyek száma CKD rosuvastatin 1,638 1,574 1,538 1,281 871 550 352 247 129 39 Placebo 1,629 1,557 1,510 1,234 838 516 345 243 131 40 Nincs CKD 7,259 7,054 6,871 5,256 3,020 1,407 1,000 736 409 118 7,269 7,061 6,840 5,272 3,033 1,447 988 712 400 134 CKD = krónikus vesebetegség Ridker PM. JACC. 2010:55;1266–1273. 17

A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél Populáció Terv Elsődleges végpont Időtartam (hónap) Kezelés RRR 95% CI ARR ALERT1 n=2102,vese-transplantáltak RCT Kardiális halálozás, NFMI kardiális eljárások 60 Fluvastatin 40-80 mg/nap 17% 0,64-1,06 (P=0,139) NA ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés. 1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384.

ALERT kiterjesztési vizsgálat: Az LDL-C szint változásai Fluvastatin Placebo Átlagos LDL koleszterin (mg/dl) 32% A randomizáció óta eltelt évek Átlagos utánkövetés: 6,7 év Holdaas H et al. Am J Transplant. 2005;5(12):2929–2936.

ALERT: Elsődleges végpont és a szívhalál, mint másodlagos végpont Fluvastatin Szívhalál P=0,031 Placebo 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 A randomizáció óta eltelt idő (év) Kockázatnak kitett betegek száma Placebo 1052 1018 972 929 878 819 17 Fluvasztatin 1050 1009 974 930 885 791 14 1052 1018 972 929 878 819 17 1050 1009 974 930 885 791 14 Holdaas H et al. Lancet. 2003;361(9374):2024–2031.

Relativ kockázat (random) (95% CI) Relatív kockázat (random) (95% CI) Cochrane meta-analízis – Kardiovaszkuláris események: a sztatinok hatásának összehasonlítása placebóval vagy nem kezelt betegekkel dialízis előtt álló, dializált és transzplantált betegeknél* A CKD korábbi stádiumaiban szenvedő betegek nagyobb előnyt szerezhetnek Vizsgálat vagy alkategória Statin n Placebo n Relativ kockázat (random) (95% CI) Súly (%) Relatív kockázat (random) (95% CI) Dialízis előtt álló betegek Összesen (95% CI) 9622 9741 76,43 0,75 (0,66 – 0,85) Dializált betegek 619 636 19,33 0,86 (0,74 – 0,99) Transzplantált betegek 1050 1052 3,69 0,70 (0,48 – 1,01) Kevert populáció (dialízis előtt álló és dializált betegek) 70 73 0,56 0,63 (0,24 – 1,63) 11 361 11 502 100,00 0,78 (0,73 – 0,84) Statinnak kedvez Placebónak kedvez *Csak azokat a vizsgálatokat vonták be a kísérletbe, ahol legalább egy esemény történt. Strippoli GF et al. BMJ. 2008;336:645–651. 21 21

Relativ kockázat (random) (95% CI) Relatív kockázat (random) (95% CI) Cochrane meta-analízis – Kardiovaszkuláris mortalitás: a sztatinok hatásának összehasonlítása placebóval vagy nem kezelt betegekkel dialízis előtt álló, dializált és transzplantált betegeknél* A CKD korábbi stádiumaiban szenvedő betegek nagyobb előnyt szerezhetnek Vizsgálat vagy alkategória Sztatin n Placebo n Relativ kockázat (random) (95% CI) Súly (%) Relatív kockázat (random) (95% CI) Dialízis előtt álló betegek Összesen (95% CI) 9001 9084 67,14 0,80 (0,70 – 0,90) Dializált betegek 696 708 22,98 0,83 (0,67 – 1,02) Transzplantált betegek 1127 1128 6,27 0,68 (0,46 – 1,03) Kevert populáció (dialízis előtt álló és dializált betegek) 70 73 3,61 1,41 (0,83 – 2,41) 10 894 10 993 100,00 0,81 (0,73 – 0,90) Statinoknak kedvez Placebónak kedvez * Csak azokat a vizsgálatokat vonták be a kísérletbe, ahol legalább egy esemény történt. Strippoli GF et al. BMJ. 2008;336:645–651. 22 22

A predialízis előtt álló, illetve dializált betegeknél alkalmazott statin kezelés kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt hatása kevésbé várható, ezen események kialakulását elsősorban nem a szérum cholesterin szint, hanem az ureamias kardiomyopathia, anaemia és az előrehaladott arteriosclerosis befolyásolja. Mérsékelt vesekárosodásnál várható a statinok igazi kedvező hatása azáltal, hogy késleltetik a vesebetegség progresszióját. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2010.

Az átlagos követési idő 4.9 év volt. Nagy randomizált placebo-kontrollált tanulmány, melyben a 20 mg simvastatin+ezetimib koleszterin csökkentő hatását vizsgálják a major kardiovaszkuláris eseményekre krónikus vesebetegekben. Olyan krónikus vesebetegekben, akiknek nincs ismert kardiovaszkuláris betegsége. A tanulmányba 9000 beteget vonnak be, 6000 krónikus vesebeteg, 3000 dializált vesebeteg. Az átlagos követési idő 4.9 év volt. Baigent C: The Lancet 2011;377:2181-2192.

A vesebetegség progressziója. Elsődleges végpont: Az első kardiovaszkuláris esemény (myocardialis infarctus, szívhalál, stroke, koszorúér, vagy nem koszorúér revaszkularizáció. Másodlagos végpont: A vesebetegség progressziója. Baigent C: The Lancet 2011;377:2181-2192.

10/20 mg ezetimib/simvastatin kombináció vs. placebo Jelentős atheroszklerotikus események alakulása - 17% A SHARP vizsgálatban 10/20 mg ezetimib/simvastatin kezeléssel 17%-kal csökkent a jelentős CV események relatív rizikója placebóhoz képest krónikus veseelégtelen betegekben 9270 krónikus veseelégtelen beteg, 33% Dialízisre szorult, 23% Diabeteses, 15%-nak volt valamilyen érbetegsége, de a kórelőzményben nem szerepel myocardialis infarctus vagy coronaria revascularizatio. Kiindulási TC 4,9 mmol/l, LDL 2,8 mmol/l, TG 2,3 mmol/l. Baigent C: The Lancet 2011;377:2181-2192. The SHARP Investigators Lancet 2011; 377: 2181–92 és www.sharpinfo.org

A major atherosclerotikus események csökkenése az LDL csökkenés mértékével mutatott kapcsolatot függetlenül : - kortól, - nemtől, - diabetestől, - anamnesisben vascularis betegség, - meglévő lipid profiltól.

Statinok és ezetimib teljes adagja veseelégtelenség súlyossága szerint Hatóanyag eGFR 30-60 ml/perc/1,73 m2 eGFR 15-30 ml/perc/1,73 m2 eGFR <15 ml/perc/1,73 m2 Simvastatin 80 mg 40 mg 20 mg Fluvastatin Atorvastatin Lovastatin 10 mg Rosuvastatin Pravastatin Ezetimib Mátyus J: Metabolizmus 2010;2:72-76.

A kombinált terápia dózisfüggő modellje: Terápiás és toxikus hatás statin + ezetimibe Gyógyszer A+ Gyógyszer B Terápiás hatás (összegződés) statin + ezetimib % Maximális hatás Gyógyszer B Toxikus hatás (nem összegződik) Gyógyszer A Gyógyszer B Gyógyszer A Dózis, önkényesen választott egység Adapted from Braunwald. Heart Disease (5th Ed) 1997;847.

113 hemodializált beteg Koleszterin szintézis lathosterol 113 hemodializált beteg Koleszterin szintézis lathosterol. Koleszterin felszívódás cholestenol. 229 egészséges kontroll Követési idő: 3,4 év lathosterol cholestenol halálozás Kontroll Hemodializált   58 A magas cholestenol szint: - előrejelzője volt a rossz prognózisnak - szoros kapcsolatot mutatott az összes halálozással. Rogacev K.S.: CJASN 2012;7:943-948.

A koleszterin felszívódás fokozódása a krónikus vesebetegekben fokozza a cholestenol felhalmozódást, vagy ez másodlagos és azzal függ össze, hogy csökken a májon keresztül történő clearance. A fokozott reabsorptio miatt a kilomikron és a VLDL felhalmozódik. Étkezési koleszterin Epe Bélben lévő Epesav Micelláris koleszterin Koleszterin Koleszterin észter ACAT CM Koleszterin Transzporter Bélhámsejt LXR ABCA1 ABCG5 ABCG8 Rogacev K.S.: CJASN 2012;7:943-948.