A lipidcsökkentő kezelés mai gyakorlata. Fókuszban a vesebetegségek Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár DEOEC Belgyógyászati Intézet I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

A lipidcsökkentés coronaria eseményre gyakorolt hatása -5 PROSPER LIPID -10 CARE WOSCOPS -15 4S HPS ASCOT AFCAPS/TexCAPS A CHD események %-os csökkenése -20 -25 This slide summarizes the reduction in coronary events observed in major cholesterol-lowering trials using statin drug regimens. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383- 1389. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. The Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al, for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA. 1998;279:1615-1622. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7-22. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet. 2002;360:1623-1630. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al, for the ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLT): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149-1158. -30 -35 -40 T A N U L M Á N Y O K Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet.1994;344:1383-1389; Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;3391349-1357; Shepherd J, et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:16151622; HPS Group. Lancet. 2002;360:7-22; Shepherd J, et al. Lancet. 2002;360:1623-1630; Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.

Alacsonyabb LDL-koleszterin kevesebb CV esemény JACC 2004; 43: 2142 JACC 2004; 43: 2142

Alacsonyabb LDL-koleszterin atherosclerosis progresszió csökken JACC 2004; 43: 2142

Az ATPIII módosítására ajánlás Kockázati kategória Célérték LDL-C mmol/l Koleszterin Nagyon magas Coronaria beteg + diabetes mellitus + erős dohányos + acut coronaria syndroma + metabolikus syndroma 1.8 3.0 Magas ISZB és ISZB ekvivalensek, kockázat > 20% 2.6 4.0 Közepes 2 vagy több rizikófaktor, kockázat <20% 3.4 5.2 Alacsony 0-1 kockázati tényező 4.1 6.5 Grundy SM: J Am Coll Cardiol 2004; 44:720-732

CKD Predicts CVD Age-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr) Premature cardiovascular death, not just ESRD, is a major risk for people with CKD. Recent studies have tightened the epidemiological link between CKD and CVD. These studies have reported a graded, inverse relation between initial renal function and subsequent risks of death and complications from cardiovascular disease. Some say, “Only the lucky CKD patients reach ESRD.” Estimated GFR (mL/min/1.73 m2) Go, et al., 2004

Foley RN et al. AJKD 1998; 32:S112-S119

speciális rizikófaktorok: hypertonia dohányzás diabetes mellitus hyperlipidaemia speciális rizikófaktorok: calcium foszfor parathormon homocystein systémás gyulladás NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:2486-2497

Krónikus veseelégtelenség LPL E LPL VLDL LDL-R LDL-RRP máj IDL máj B100 B-100 E C LDL LDL-R ps. 1/VLDL szintézis nő 2/Csökkent TG lebontás 3/LPL aktivitás csökken 4/HL aktivitás csökken 5/LCAT aktivitás csökken 6/apoCII/apoCIII csökken 7/Hyperparathyreosis B100 Triglicerid cholesterin HDL Beisiegel U. Eur Heart J. 1998, 19 (Suppl); A20-A23 Attman P.O.: Nephron. (1991) Parsy D.:Nephrol. Dial. Transplant (1988)

Össz-cholesterin LDL-C HDL-C Triglycerid >240 mg/dL >130 mg/dL <35 mg/dL >200 mg/dL (6.21 mmol/L) (3.36 mmol/L) (0.91 mmol/L) (2.26 mmol/L) Általános populáció 20% 40% 15% 15% Chr. veseelégtelenség 90% 85% 50% 60% nephrosis szindrómával Crh. veseelégtelenség 30% 10% 35% 40% nephrosis szindróma nélkül CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

A legtöbb krónikus vesebetegben nem alakul ki veseelégtelenség, mert a veseelégtelenség kifejlődése előtt meghal kardiovaszkuláris betegségben. CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

A hypercholesterinaemia hatása krónikus vesebetegségben + Az extra- és intrarenalis erek atherosclerosisa Lipoproteinek mesangialis akkumulációja A filtrált lipoproteinek tubuláris reabszorpciója Kalcifikáció, anaemia, mikroinflammáció, hypervolaemia, uraemia, artériás hypertonia + + Kardiovaszkuláris betegség Hypercholes- terinaemia Krónikus vesebetegség statinok + + proteinuria Ischaemiás nephropathia Steinmetz OM et al. Eur J Clin Invest 2006; 36:519-527

Nem vesebetegek körében végzett nagy tanulmányok post hoc analízisei Vizsgálat Esetszám Vesefunkció CARE, LIPID, WOSCOPS 18569 8% GFR javulás mérsékelt vesefunkció beszűkülésnél 34% javulás HPS 4.400 DM 11.000 nem DM vese funkcióromlás csökkent creatinin alacsonyabb statin szedőknél Rosuvastatinnal végzett vizsgálat 7456 8 hét után GFR szignifikánsan emelkedett, 3.8 évig adva a statint az emelkedés még kifejezettebb Tonelli M: J Am Soc Nephrol 2003;14:1605-13. Heart Portection Sutdy Collaborative Group. Lancet 2002;360:7-22. Vidt D: Cardiology 2004;102:52-60.

Vesebetegek körében végzett prospektív tanulmányok Vizsgálat Betegek Vesefunkció Fried és mtsai metaanalízis (1991-1996 között tanulmányok) Diabeteses nephropathia és glomerulonephritis GFR csökkenés szignifikánsan mérséklődött statin kezelt csoportban Bianchi és mtsai 56 beteg, kiindulási GFR 50 ml/perc, napi 2.2 g fehérjeürítés, ACE gátló, vagy ARB kezelés + statin vagy placebo GFR csökkenés mértéke szignifikánsan alacsonyabb volt a statinszedő csoportban, proteinuria 57%-kal csökkent Dijk és mtsai 10 normocholesterinaemias beteg, simvastatin, vagy placebo statinszedő csoportban GFR szignifikánsan nőtt Tonolo és mtsai 26, 2-es típusú DM microalbuminuriaval, 10 hónapos kezelés, simvastatin, statin abbahagyása cholesterinamin kezelés, azonos mértékű lipidcsökkentés statin mellett csökkent a proteinuria, GFR szignifikánsan nem változott Lee és mtsai Kano és mtsai 63 proteinurias, normolipidaemias beteg, pravastatin kezelés, 6 hónap 30 IgA nephropathias gyerek, és 36 minimal change glomerulonephritis proteinuria csökkent proteinuria, hematuria csökkent, vesefunkció javult Fried LF: Kidney Int 2001;59:260-9., Ruggenenti P: Lancet 2001;357:1601-8., Bianchi S: Am J KIdney Dis 2003;41:565-70., Lee TM: Hypertension 2002;40:67-73., Kano K: Clin Nephrol 2003;60:85-9. , Kano K: Clin Nephrol 2005;63:74-9.

Végstádiumú vesebetegségek és a statinok Vizsgálat Betegek Kardiovaszkuláris változás Seliger és mtsai hemodializált 36%-kal csökkent a kardiovaszkuláris halálozás a statint szedők körében a nemszedőkhöz képest German Diabetes and Dialysis Study 4 évig 20 mg atorvastatin, szignifikáns LDL csökkentés kardiovaszkuláris halálozás, AMI, stroke, nem változott szignifikánsan, az 1.6 és 4 mmol/l közötti LDL-nél nem javasolják a kezelést Seliger SL: Kidney Int 2002;61:297-304. Wanner C: N Engl J Med 2005;353:238-48.

Atorvastatin Monocyta chemoatractan protein (MCP-1) HMG-CoA reduktáz Atorvastatin statin Mevalonát Geranyl-PP Monocyta chemoatractan protein (MCP-1) Interleukin-8 (IL-8) Macrophag infiltráció MMP-3 expresszió Cyclooxygenáz-2 expresszió (COX-2) Farnesyl-PP Squalene Ubiquinon Dolichol Bustos C: J Am Coll Cardiol 1998; 32:2057-2064 Hernández-Presa MA: Atherosclerosis 2002; 160:147-153

Veseátültetett betegek körében végzett statintanulmányok Vizsgálat Betegek Vesefunkció Katznelson és mtsai 24 beteg, 4 hónapos pravastatin kezelés cholesterin, és biopsziával igazolt rejekciószám csökken Holdaas és mtsai 182 beteg, 40 mg fluvastatin, vagy placebo cholesterin csökken a fluvastatin csoportban, rejekcióban nincs szignifikáns különbség ALERT vizsgálat 2102 beteg, 5.1 évig fluvastatin kezelés, LDL 32%-kal csökkent szíveredetű halál, nem halálos AMI, a coronaria intervenció, GFR, rejekció nem változott szignifikánsan Kobashigawa JA: N Engl J Med 1995;333:621-7., Johnson BA: Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1271-8., Katznelson S: Transplantation. 1996;61:1469-74., Holdaas H: Kidney Int 2001;60:1990-7., Holdaas H: Kidney Int 2001;60:1990-7., Fellstrom B: Kidney Int 2004;66:1549-55.

A sztatinok pleiotróp hatásai ↓ sejtes infiltráció ↑ kollagén, simaizomsejt Plakkstabilitás ↓ endothelin-1 ↑ eNOS, miokardiális perfúzió, a vasa vasorum védelme Endothel diszfunkció ↓ szöveti faktor, PAI-1 ↑ EC fibrinolitikus aktivitás, tPA, eNOS, adenozin Antithrombotikus ↓ NF-kB, IL-1, TNF, Leukocyta EC aktiváció, CRP Antiinflammatorikus ↓ IFN indukálta MHC II, Makro/T-sejt aktiváció, LFA-1 aktivitás Immunmoduláns ↓ NAD(P)H oxidáz, Szuperoxid anion, LDL oxidáció ↑ szabadgyökkötők Antioxidáns ↓ CRP, komplement károsodás ↑ eNOS, PI-3/Akt Citoprotektív ↑ PI-3 kináz/Akt Keringő EPC Angiogenezis DeGraba TJ: Srtoke 2004, 35:2712-2719

CÉLÉRTÉKEK LIPIDANYAGCSERE VONATKOZÁSBAN

A dyslipidaemiák kezelésének ajánlott algoritmusa krónikus vesebetegségben Dyslipidaemia Cél Kezdeti terápia Későbbi terápia Egyéb gyógyszeres alternatíva Tg >5.6 mmol/l Tg <5.6 mmol/l Életmód vált. Életmód vált. + fibrát v. niacin Fibrát v. niacin LDL 2.6-3.3 mmol/l LDL <2.6 mmol/l Életmód vált. + kisdózisú statin Ioncserélő gyanta v. niacin LDL >3.3 mmol/l Életmód vált. + max. dózisú statin Tg >2.3 mmol/l és non-HDL >3.3 mmol/l Non-HDL <3.3 mmol/l NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:2486-2497 Chan CM Ann Acad Med Singapore 2005; 35:31-35.

Fibrátok maximális dózisa csökkent vesefunkció esetén GFR szin (ml/min/1.73 m2) Fibrát >90 60-90 15-59 <15 Bezafibrát 3x200 2x200 200 Elkerülni Clofibrát 2x1,000 1,000 500 Ciprofibrát ? Fenofibrát 201 134 67 Gemfibrozil 2x600 Beto J: Am J Transplant 2004; 4(Suppl. 7):13-53

Ajánlott napi statin dózis GFR szint (ml/min/1.73 m2) Statin >30 >30 v. dialízis Cyclosporinnal Atorvastatin 10-80 mg 10-40 mg Fluvastatin 20-80 mg Lovastatin Pravastatin 20-40 mg Simvastatin NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:2486-2497

A HMG-CoA reduktáz gátlók vesekárosodást csökkentő hatásai A/ plasma lipoprotein csökken 1/ mesangiális lipoprotein lerakódás csökken 2/ csökken a mesangiális sejt proliferációja 3/ csökken a Monocita, makrofág felszaporodás és az általuk termelt cytokinek és növekedési faktorok 5/ csökken a glomeruláris kapilláris nyomás B/ csökken a non-sterol, isoprenoidok termelése Keane W. F.: Kidney Int. (1990) Kaplan R.: J. Clin. Invest (1990)

Jelenleg folyó vizsgálatok Betegek Kardiovaszkuláris változás AURORA 2700 hemodializált beteg, rosuvastatin major kardiovaszkuláris események, 2008-ra eredmény SHARP 9000 krónikus vesebeteg, simvastatin + ezetimibe, vagy placebo AMI, szíveredetű halálozás, stroke, coronaria revascularisatio, 2009-re eredmény Fellstrom BC: Kidney Int Suppl: 2003;84:S204-6. Baigent C: Kidney Int Suppl 2003;84:S207-10.