A sztatinok Janus-arca Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár DEOEC Belgyógyászati Intézet I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

AZ AGRESSZÍVABB KOLESZTERINSZINT-CSÖKKENTÉS - NAGYOBB KARDIOVASZKULÁRIS ESEMÉNYCSÖKKENÉS 30 5 10 15 20 25 Statin Placebo HPS CARE LIPID 4S LDL-koleszterin (mmol/l) 5,4 4,9 4,4 3,9 3,4 2,8 2,3 1,8 ISZB-esemény (%) TNT (10 mg atorvastatin) TNT (80 mg atorvastatin) LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-35

Az ATPIII módosítására ajánlás Kockázati kategória Célérték LDL-C mmol/l Koleszterin Nagyon magas Coronaria beteg + diabetes mellitus + erős dohányos + acut coronaria syndroma + metabolikus syndroma 1.8 3.0 Magas ISZB és ISZB ekvivalensek, kockázat > 20% 2.6 4.0 Közepes 2 vagy több rizikófaktor, kockázat <20% 3.4 5.2 Alacsony 0-1 kockázati tényező 4.1 6.5 Grundy SM: J Am Coll Cardiol 2004; 44:720-732

A statinok lipidekre gyakorolt hatásai Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Simvastatin Rosuvastatin Koleszterin 17-46% 13-21% 17-34% 11-28% 20-40% ↓30-50% LDL 35-61% 17-31% 24-40% 17-35% 28-45% ↓36-65% HDL  3- 12% 3- 10% 5-9% 3-10% 5-15%  9-15% Triglicerid 10-45% 1-13% 2-19% 10-24% 10-20% ↓20-45%

BIZTONSÁGOS-E AZ AGRESSZÍV KOLESZTERINSZINT-CSÖKKENTÉS ? TERÁPIÁHOZ KÖTÖTT ÖSSZES MELLÉKHATÁS Szignifikánsan több terápiához kötött mellékhatás a 80 mg-os atorvastatin csoportban. P<0.001 80 mg atorvastatin 10 mg atorvastatin TRANSZAMINÁZ ENZIMEMELKEDÉS P<0.001 HATSZOR több transzamináz enzimemelkedés a 80 mg-os atorvastatin csoportban. Az elmúlt 5 évtizedben számos lipidszint-csökkentő kezelést fejlesztettek ki a hypercholeszterinaemiás betegek részére. Az első készítményt a niacin-t (1955) az epesavkötő gyanták bevezetése követte 1961-ben, majd a fibrátok 1967-ben. Újabb 20 évre volt szükség ahhoz, hogy a sztatinok is a koleszterinszint csökkentők közé lépjenek. A sztatinok első képviselője a lovastatin (Mevacor) volt. Majd másfél évtized után, 1987 óta egy teljesen új osztály, a koleszterin abszorpció inhibitorok jelentik az újabb innovatív lépcsőfokot. Ezen osztály első képviselője az ezetimib. Ref 1, p 1587, ¶1, L1-4; p 1588, ¶5, L1; p 1589, ¶1, L1 Ref 2, p 993, ¶1, L2 Ref 3, p 2146, Table 341-8, ¶5, L1; p 2147, ¶1, L1, ¶2, L1 Ref 4, p 473, C2, ¶4, L6; p 474, C1, ¶3, L1 Ref 5, p 558, ¶2, L5-9; p 559, ¶1, L1 80 mg atorvastatin 10 mg atorvastatin LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

MÉG TÖBB SZTATINT ? A MELLÉKHATÁS JOBBAN NŐ, MINT A HATÁS HATÁS (koleszterin) LDL-C-csökkenés (%) atorvastatin simvastatin 2-3 X MELLÉKHATÁS (máj) Transzamináz-emelkedés előfordulása (%) Mean changes from baseline in calculated LDL-C ranged from –53% to –61% for coadministration of ezetimibe 10 mg and atorvastatin 10, 20, 40, and 80 mg versus –37% to –54% for atorvastatin alone. The incremental mean percentage change with coadministration was statistically significant (p<0.01) compared with each corresponding dose of atorvastatin. Reductions in calculated LDL-C with coadministration were also significantly greater (p0.01) compared with the next higher dose of atorvastatin alone, except for the comparison of ezetimibe and atorvastatin 40 mg versus atorvastatin 80 mg alone.1,2 4 X Leitersdorf E. Eur Heart J. 2001;3:E17-E23 (az alkalmazási előírások alapján)

kifejezett first-pass hatás Atorva- statin Fluva- Lova- Prava- Simva- Prodrug Nem Igen Felszívódás (%) 80 98 30 35 60-85 Az étkezés hatása a bioavilitásra (%) 13 15-25 50 30 NC Plazma protein kötés % 98 99 95 45 95-98 Máj kiválasztás (%) kifejezett first-pass hatás 67 70 80 Vese kiválasztás (%) <2 6 60 13 Aktív metabolit Fél életidő (h) 14 1,2 3 1,9 Szokványos dózis (mg/nap) 10-80 20-80 10-40 5-40

Hepatikus hatások - előny: kockázat Hepatikus hatások - előny: kockázat. ALT tartósan >3 × ULN: gyakoriság az LDL-C csökkentéshez viszonyítva 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 20 30 40 50 60 70 ALT tartósan >3 × ULN (%) Rosuvastatin (10–40 mg) Atorvastatin (10–80 mg) Simvastatin (40–80 mg) Lovastatin (20–80 mg) Fluvastatin (20–80 mg) Bármely gyógyszer vizsgálata során kulcsfontosságú az előny és a kockázat összefüggéseinek megismerése. Ezen a dián láthatóak a forgalomban levő statinok adagjai, melyeket úgy ábrázoltunk, hogy a százalékos LDL-C csökkentést demonstrálja a tartós ALT emelkedést mutató betegek százalékának függvényében Az adatok Davidson összefoglalójából származnak1 – tanulságok a rosuvastatin FDA értékelése alapján - Brewer rosuvastatin előny-kockázat felmérése alapján2, és azt bizonyítják, hogy a rosuvastatin hatása a májra (az ALT emelkedés alapján) 40 mg-ig nem rosszabb, mint a többi statiné, ugyanakkor az LDL-C csökkentő hatása jobb. (A rosuvastatinnal kapcsolatos adatok a rosuvastatin klinikai fejlesztési programjából származnak, a többi statiné független forrásból). Hivatkozás Davidson M. Rosuvastatin safety: lessons from the FDA review and post-approval surveillance Expert Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557 Brewer HB. Benefit-Risk Assessment of rosuvastatin 10 to 40 milligrams Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K-29K. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K-29K alapján, az Excerpta Medica Inc. engedélyével LDL-C csökkenés (%) Tartós emelkedés: >3 x ULN 2 egymást követő alkalommal Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K

Biztonságosság izomhatások - előny: kockázat CK >10 x ULN: gyakorisága az LDL-C csökkentés függvényében 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 20 30 40 50 60 70 Rosuvastatin (5 - 40 mg) Atorvastatin (10–80 mg) Simvastatin (40–80 mg) CK >10 × ULN (%) Pravastatin (40–80 mg) Cerivastatin (0.2–0.8 mg) Bármely gyógyszer vizsgálata során kulcsfontosságú az előny és a kockázat összefüggéseinek megismerése. Ezen a dián láthatóak a forgalomban levő statinok forgalomban levő adagjai, melyeket úgy ábrázoltunk, hogy a százalékos LDL-C csökkentést mutatja a több, mint 10 x-es CK emelkedést mutató betegek százalékának függvényében. Az adatok Davidson összefoglalójából származnak1 – tanulságok a rosuvastatin FDA értékelése alapján - Brewer rosuvastatin előny-kockázat felmérése alapján2, és azt bizonyítják, hogy a rosuvastatin hatása a CK emelkedésre 40 mg-ig nem rosszabb, mint a többi statiné, ugyanakkor az LDL-C csökkentő hatása jobb. (A rosuvastatinnal kapcsolatos adatok a rosuvastatin klinikai fejlesztési programjából származnak, a többi statiné független forrásból). Ezek az adatok megmutatják a különbséget a rosuvastatin és a cerivastatin előny: kockázati profilja között. Az utóbbinál nagyon magas adagokra volt szükség mérsékelt LDL-C csökkentő hatás eléréséhez (a cerivastatin maximális 0.8mg-os adagja is csak 42%-os LDL-C csökkentéshez volt elegendő). Hivatkozás Davidson M. Rosuvastatin safety: lessons from the FDA review and post-approval surveillance Expert Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557 Brewer HB. Benefit-Risk Assessment of rosuvastatin 10 to 40 milligrams Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K-29K. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K-29K alapján, az Excerpta Medica Inc. engedélyével LDL-C csökkenés (%) Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557

Statin indukált proteinuria/haematuria, Statin Clinical Trial Database Ez az ábra részletezi a proteinuria gyakoriságát [vizelet stix pozitív proteinuria: kiindulási negatív vagy nyomokban pozitívból >++] a klinikai vizsgálati program során. Meg kell jegyezni, hogy bármely statin és placebo szedése mellett is előfordult kisszámú proteinuria. Ezen a dián a hematuria előfordulási gyakorisága látható [vizelet stix-szel kiinduláskor negatív vagy nyomokban, később ≥++]. Megjegyzendő, hogy hematuria kevés számú betegben minden statin, és placebo mellett is előfordult. Ez a dia a proteinuria/hematuria együttes előfordulásának gyakoriságát mutatja [vizelet stix protein ‘0 vagy nyomokban’ kiinduláskor és ≥++ később, és vizelet stix vér 0 vagy nyomokban kiinduláskor és ≥+ később] a klinikai vizsgálati program során. Meg kell említeni, hogy proteinuria/hematuria együttes előfordulása bármely statin esetén megfigyelhető volt kisszámú betegben. Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60

Tolerabilitás és biztonság – Renális hatások A proteinuria fajtái Glomeruláris proteinuria Tubuláris proteinuria Normal Vér Vér Vér Glomerulus Tubulus Mielőtt rátérnénk a rosuvastatin klinikai programja során észlelt vesehatások tárgyalására, fontos, hogy felfrissítsük tudásunkat a vese élettanáról és a proteinuriáról. A proteinuria előfordulása a népességben 10% körül van vizelet stixes szűrések alapján A proteinuria lehet funkcionális (pl. terhelési vagy terhességi) vagy organikus A proteinuria lehet glomeruláris vagy tubuláris eredetű A glomeruláris proteinuriát az albumin és más, nagyobb molekulatömegű fehérjék átfiltrálódása okozza A tubuláris proteinuria oka az, hogy csökken a normálisan is filtrálódó kisebb molekulatömegű fehérjék reabsorptioja (pl. az albuminé) Az ábra bal oldalán a normális veseműködés látható, ahol filtrálódnak ugyan alacsonyabb molekulatömegű fehérjék, de a tubulusból ezek aktív transporttal eltávolításra kerülnek. Középen a glomeruláris károsodás látható, ahol a károsodott glomerolus átenged olyan elemeket a vérből, pl. nagy molekulatömegű fehérjéket, amelyek ép vese mellett nem filtrálódnak. Jobb oldalon a glomerolus működése megtartott, de a filtrálódott alacsony molekulatömegű fehérjék nagyobb része nem kerül reabsorptiora, hanem a tubuluson áthaladva a vizelettel kiürül. Mivel az albumin ép viszonyok mellett a proximális tubulusból reabsorbealódik, tubuláris proteinuria során kisfokú albuminuriát észlelünk. Húgyhólyag Bomlástermékek Magas molekulatömegű fehérjék (köztük nagymennyiségű albumin) Alacsony molekulatömegű fehérjék (köztük kevés albumin)

A Megalin és Cubulin szerepe a proteinuriaban Christensen, et al Pediat Nephrol 2003

Vesehatások – kontrollált klinikai vizsgálatok Rosuvastatin 10 mg Rosuvastatin 20 mg Rosuvastatin 40 mg 72 n=2107 (40 mg) Placebo 71 71 n=109 (40 mg) 70 70 70 n=1432 (20 mg) n=119 (20 mg) 69 69 n=2909 (10 mg) Változás a GFR-ben (ml/min/1.73m2) 68 68 68 n=893 (10 mg) 67 67 67 n=371 (placebo) 66 66 65 A GFR-rel† (glomeruláris filtrációs ráta) jellemzett vesefunkció nem változott vagy kissé javult rosuvastatin kezelés alatt1. Ezekből a grafikonokból kitűnik, hogy az átlagos GFR a rosuvastatin minden dózisa mellett kismértékben, de szignifikánsan javult (p<0.001 a kiindulási értékhez képest), és ez a változás már korán (kontrollált vizsgálatok, 8 hét) kialakult, és a kezelés során később (96 hét) is megfigyelhető volt. †számított GFR alapján Ebből az ábrából kiderül, hogy a GFR†-rel (glomeruláris filtrációs ráta) jellemzett vesefunkció nem változott, vagy kissé javult 10 mg rosuvastatint hosszú távon szedő (96 hét) betegekben, és ez minden vizsgált betegcsoportban megfigyelhető volt, még azokban is akik progresszív vesebetegség szempontjából rizikóval bírtak, mint az idősek, a 2-es típusú diabetesben vagy magas vérnyomásban szenvedők vagy azok, akiknél már kiinduláskor megfigyelhető volt vesefunkció-zavar/proteinuria1. Hivatkozás     1. Vidt DG et al. Rosuvastatin-Induced Arrest in Progression of Renal Disease. Cardiology 2004;102:52-60 Cardiology 2004;102:52-60 alapján, S. Karger AG, Basel engedélyével. 64 64 64 64 63 Kiindulási GFR Kezelés alatti Kiindulási GFR Kezelés alatti GFR GFR Rövid távú kontrollált klinikai vizsgálatok (~8 hét) Hosszú távú nyílt kezelés (>96 hét) p<0.001 rosuvastatin 10 mg, 20 mg és 40 mg mellett vs. kiindulás mind a rövid, mind a hosszú távú kezelésnél Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60

A statinok mellékhatása az FDA AERS adatai alapján 2000. december Ceriva- statin Lova- Statin Fluva- Prava- Simva- Atorva- RPM N Rhabdo- myolysis 88,7 623 1,2 128 0,6 22 1,4 109 3,6 391 148 Myopathia 6,5 46 4,2 436 95 1,6 178 0,5 55 Myositis 11,5 81 3,9 398 0,2 7 1,0 75 1,3 140 71 Myalgia 46,3 325 16,4 1689 2,7 99 5,8 444 7,5 811 8,0 958 N = betegszám RPM = 1 millió statin receptre vonatkozó mellékhatás

Izomfájdalom 1-7%-ban fordul elő a statinszedők között Az izomkárosodás fokozata 1. Izomfájdalom, norm. CK Izomfájdalom, enyhén emelkedett CK Myositis, norm. CK Myositis, emelkedett CK Myopathia, a norm. felső határánál 10-szer nagyobb CK Rhabdomyolisis Myoglobinaemia Myoglobinuria A norm. felső határánál 10-szer nagyobb CK Ucar M, Mjomdal T, Dahlquist R: HMG-CoA reductase and myotoxicity. Drug Sat 2000; 22:441-457 Banga JD: Ned Tijdschr Geneeskd 2001. 8(145):2371-6.

Myopathia tünetei Szövődmények Gyengeség Izomfájdalom Sötéten elszínezett vizelet Láz Hányinger Hányás Szövődmények Elektrolitzavar Veseelégtelenség Metabolikus acidosis Szívizom károsodás Súlyos izomkárosodás Myoglobin felszabadulás Prendergast BD, George CF: Drug induced rhabdomyolysis mechanism and management. Postgrad Med J 1993; 69:333-336

HMG-CoA reduktáz Mevalonát Geranyl-PP Farnesyl-PP Dolichol Squalene Statin Farnesyl-PP Dolichol Squalene Ubiquinon

c Q NAD+ citokróm c nH+ nH+ nH+ belső mitokondrium membrán H2O 10 nm ubiquinon NADH +H+ citokróm oxidáz komplex NAD+ b-c1 komplex NADH dehydrogenáz komplex Yoshida H, Clin Ther 1995: 17; 379-89 Laaksonen R, Clin Pharmacol Therapeut. 1995: 57; 62-66 Laaksonen R, Am J Cardiol 1996:77; 851-854

Rejtett mitochondriális Statin Ubikinonszintézis Elektrontraszport károsodás Rejtett mitochondriális károsodás Klinikai manifesztáció A statin gátolja az ubiquinon szintézist, elektron-transzportot, a mitochondriális légzést 2. A statin gátolja a HMG CoA mevalonát átalakulást. A mevalonát további metabolizmusa során képződött termékek a sejtmembrán kialakulásában szerepet játszanak. England JDF: Med J Aust 1990, 153; 562-3 VanPuijenbroek EP: J Intern Med 1996; 120:403-404

A vázizom koleszterin homeosztázisa elsősorban az endogén koleszterin szintézisétől függ, ezért kifejezettebben érzékenyek a statinokra. Zocor Drug Product Information Whitehous Station. N.J. Merck & Co. Inc. 1996

A nagydózisú statin alkalmazása szintén növeli a myopathiat. A myopathia 0.1 és 0.2%-ban fordul elő a statint szedő betegekben a nagy klinikai tanulmányok alapján. Ez a mellékhatás minden statin alkalmazásakor jelentkezik, de leggyakoribb a cerivastatinnal és főleg a cerivastatinnal gemfibrozil kombináció során. A nagydózisú statin alkalmazása szintén növeli a myopathiat. Hamilton-Caraig I.: Med J Aust 2001. 175(9):486-489.

Gemfibrozil okozta myopathia Chow és mtsai Gemfibrozil okozta myopathia Izomszövet elektronmikroszkópos vizsgálata Mitochondriumok dezorganizációja Izomrostok szakadozottsága Chow L.T. Chin Med Sci J. 1994: 9; 129-131

Uncoupling protein UCP3 AMP foszfokináz AMP-PK Fibrát ApoA1 LPL Uncoupling protein UCP3 AMP foszfokináz AMP-PK Fibrát Fehérje komplex Transzkripciós hatás P A R R X Acetil CoA karboxiláz ACC ApoC3 2

Fibrát 1/ Malonil-CoA előállítás 2/ Mitochondriális  oxidáció szabályozás Acetil CoA karboxiláz ACC 1/ génexpresszió gátlás PPAR keresztül 2/ foszforilációval történő inaktiválás AMP foszfokináz AMP-PK aktiválás 3/ Fibrátok CoA-észtereinek alloszterikus gátló hatása Fibrát Munday M,R. Adv-Enzyme-Regul.1999:39205-34

Mitchell kemiozmotikus hypotézis protongradiens hidrogénvesztés Substrat oxidáció ATP UCP Mitochondrium hőtermelés

Májmikroszómában található hem-fehérje RH+ O2+ NADPH+H+ Citokróm-P 450 Májmikroszómában található hem-fehérje RH+ O2+ NADPH+H+ ROH+ H2O + NADP+ 1-koleszterol szintézis 2-koleszterol hidroxilezés (szteroid hormonok, epesav képződés) 3-méregtelenités ( aromás vegyületek hidroxilezése-- lehetővé válik az erősen poláros glükoronát vagy szulfát kapcsolódása

A Statinok kötődése a Cytochrom P450 izoenzimekhez Statin Cytochrom P450 3A4 2C9 2D6 1A2 Fluvastatin kicsi nagy kicsi nincs Simvastatin nagy kicsi kicsi ----- Pravastatin kicsi kicsi kicsi ----- Cerivastatin nagy ----- ----- ----- Atorvastatin nagy ----- ----- -----

(indimivir, nelfinavir, ritunavir) Fluoxetine Dlavirdine Fluvoxamine 2C9 Claritromycin Antiodaron Erytromycin Azolantifungal Cyclosporin Omeprazol Proteas inhibitor (indimivir, nelfinavir, ritunavir) Fluoxetine Dlavirdine Fluvoxamine Fluconazole Metronidazole Ketokonazole Cimetidine Nefazodone Beaird SL: J Ann Pharm Assoc 2000; 40:637-644 Bottorff M: Arch Intern Med 2000; 160:2273-2280

A grapefuit csökkenti a CYP3A4 expresszióját a vékonybélben A statinok szérum koncentrációja nő. simvastatin 13.5x lovastatin 15x atorvastatin 2.5x pravastatin nem változik szignifikánsan. Lilja, J.J: Clin Pharmacol Ther 68, 384-390, 2000. Kantola, T: Clin Pharmacol Ther 63, 397-402, 1998. Lilja, J.J: Clin Pharmacol Ther 66, 118-127

A myopathia kialakulásának a veszélye nő Vesekárosodás GFR<30 ml/min/1.73m2 Hypothyreosis Acut lázas állapot, infectio Idős kor Immunszuppresszív kezelés

A myopathia veszélye nő Nagydózisú statin kezelés (MIRACL,GOALLS) Statin + fibrát Statin + niacin Statin + cytochrome P450 gátlók (cyclosporin, erythromycin, clarithromycin, ketoconazol, itraconazol, nefazodone, ritonavir, amprenavir, nelfinavir)

A cerivastatin rhabdomyolysis gyakoriság farmakológiai háttere Gemfibrozil gátlás Cerivastatin erősen lipofil Jelentős passzív transzport CYP2C8 CYT-P450 UDP- ά -glükoronid UDP- ά -glükoronid X X (UGT1A1 és UGT1A3) Statin-β –glükoronid Metabolit-β –glükoronid Gyógyszer-β –glükoronid Metabolit-β –glükoronid Statin EPE Gyógyszer Rosuva Prava X X (UGT1A1 és UGT1A3) OATP2 Metabolit Metabolit Gemfibrozil cerivastatin glükoronidációját és oxidatív metabolimusát is gátolja. Cerivastatin igen nagy mennyiségben lép be perifériás sejtekbe UDP-glukoronil-transzferáz (UGT1A1 és UGT1A3 izoformák) Organic Acid Transporter Polypeptide (OATP2 izoforma májban Ballantine CM et al. Arch Intern Med 163:553. 2003

A rhabdomyolisis és myopathia megelőzhető Simvastatin, lovastatin, atorvastatin kezelésben részesülő beteg rövid ideig gombaellenes (ketoconazol, itraconazol, fluconazol) vagy macrolid antibiotikum (erythromycin, claritromycin) kezelés fel kell függeszteni a statin kezelést gyakoribb ellenőrzés szükséges Zocor Product Information. Merck Whitehouse Station. N.J. 08889. August 1999 Mevacor Product Information. Merck West Point PA 19486. March 1999

A rhabdomyolisis és myopathia megelőzhető 3. kombinált kezelés kerülni kell a statinok maximális dózisban való használatát statin + fibrát kombináció nem ajánlott tartós Cyp3A4 gátló gyógyszer szedése, máj, izom és vesekárosodás esetén Zocor Product Information. Merck Whitehouse Station. N.J. 08889. August 1999 Mevacor Product Information. Merck West Point PA 19486. March 1999

Fibrátok maximális dózisa csökkent vesefunkció esetén GFR szint (ml/min/1.73 m2) Fibrát >90 60-90 15-59 <15 Bezafibrát 3x200 2x200 200 Elkerülni Clofibrát 2x1,000 1,000 500 Ciprofibrát ? Fenofibrát 201 134 67 Gemfibrozil 2x600 Beto J: Am J Transplant 2004; 4(Suppl. 7):13-53

Ajánlott napi statin dózis GFR szin (ml/min/1.73 m2) Statin >30 >30 v. dialízis Cyclosporinnal Atorvastatin 10-80 mg 10-40 mg Fluvastatin 20-80 mg Lovastatin Pravastatin 20-40 mg Simvastatin NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:2486-2497

A kombinált terápia dózisfüggő modellje: Terápiás és toxikus hatás statin + nikotinsav statin + fibrát statin + ioncserélő gyanta Gyógyszer A+ Gyógyszer B Terápiás hatás (összegződés) statin + ezetimib % Maximális hatás Gyógyszer B Toxikus hatás (nem összegződik) Gyógyszer A When an initial dose of a single agent in any condition is effective, but not effective enough, the clinician must decide whether to increase the dose of the first-line therapy or add a second agent. Combination therapy theoretically allows the prescriber to target different elements of the underlying pathology and to achieve broader symptomatic control. However, the relative benefits of combination drug therapy depend on whether the response to that combination is less than additive, additive or synergistic, and if the benefits can be achieved without incremental toxicity.1 The combination of low doses of two drugs with complementary mechanisms of action is generally considered to be safer and better tolerated than high doses of a single agent.2 In the treatment of dyslipidaemia, because of the non-linear relationship between an LDL-C response and the dose of all statins, an additive effect at a lower dose predicts that combination therapy would be more effective than a higher dose of the statin.3 This hypothesis has been tested in a number of studies,4-6 and has confirmed that the addition of a relatively non-toxic second agent (in these studies, a low-dose bile acid sequestrant) to a low-dose statin regimen can produce reductions in LDL-C levels greater than or equal to higher doses of either drug used alone.3 References 1. Brandwald E, Ed. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Vol. 1, 5th edn. Philadelphia, Pa: WB Saunders Company; 1997: 847. 2. Illingworth DR. Management of hypercholesterolemia. Med Clin North Am 2000; 84: 23–42. 3. Schectman G, Hiatt J. Dose-response characteristics of cholesterol-lowering drug therapies: implications for treatment. Ann Intern Med 1996; 125: 990–1000. 4. Denke MA, Grundy SM. Efficacy of low-dose cholesterol-lowering drug therapy in men with moderate hypercholesterolaemia. Arch Intern Med 1995; 155: 393–9. 5. Hagen E, Istad H, Ose L et al. Fluvastatin efficacy and tolerability in comparison with cholestyramine and in combination with cholestyramine. Eur J Clin Pharmacol 1994; 46: 445–9. 6. Schrott HG, Stein EA, Dujovne CA et al. Enhanced low-density lipoprotein cholesterol reduction and cost-effectiveness by low-dose colestipol plus lovastatin combination therapy. Am J Cardiol 1994; 75: 34–9. Gyógyszer B Gyógyszer A Dózis, önkényesen választott egység Adapted from Braunwald. Heart Disease (5th Ed) 1997;847.