Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és

Slides:



Advertisements
Hasonló előadás
Perioperatív vérveszteség
Advertisements

AZ EMELKEDŐ PSA JELENTŐSÉGE RADIKÁLIS PROSTATECTOMIA UTÁN
ladagab.uw.hu.
ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK Semmelweis Egyetem I. Belklinika.
Nanokinetika Dr. Kerpel-Fronius Sándor Egyetemi tanár
Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekklinika
Aktualitások a szervátültetésben 2012
Predonáció előtti GFR jelentősége
Pest megyei Tüdőgyógyintézet
ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003 SE ÁOK I. Belklinika.
Kardiovaszkuláris rizikófaktorok idült veseelégtelenségben
A rezisztens hypertonia okai, gyógyszeres kezelése
Betegségközpontú innováció: Perjeta és Kadcyla
A terápia specialitása renális hypertoniában Prof. Dr. de Châtel Rudolf egyetemi tanár Semmelweis Egyetem ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest.
Becslések szerint a felnőttek 70%-a nem fogyasztja a napi gyümölcs és zöldség mennyiséget, és a gyerekek 90% szintén nem fogyasztja el az ajánlott napi.
Dialízis étrend: bizonyíték értékű tanulmányok
Az emésztőszervek gyógyszertana
A 2-ES TÍPUSÚ DM: TERÁPIA ÉS GONDOZÁS
A szekunder hyperparathyreosis modern szemlélete
TTP-HUS kezelése Dr. Soltész Pál DEOEC Belgyógyászati Intézet
A hemoglobinszint stabilitása: a renális anaemia kezelésének új minőségi indikátora Dr. Szabó Attila egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika,
dr. Szabó Tamás B.Braun Avitum, Kistarcsa Debreceni Nephrológia Napok
C.E.R.A. alkalmazása renális anaemiában – a klinikai vizsgálatok
A sztatinok Janus-arca
Az erythtropoietin kezelés optimalizálása
A renális anaemia kialakulása és az erythtropoietin rezisztencia okai
Az inkretintengelyen ható gyógyszerek pleiotrop előnyei
Foszfátkötés okosan Dr. Tapolyai Mihály
A renális anémia kezelésének új célértékeiről és lehetőségeiről
Hyperuricaemia és hypertonia Hypertonia Központ Óbuda, Budapest
Diabetes és proteinuria
A secunder hyperparathyreosis
Az anaemia szerepe és jelentősége a betegségek progressziójában
Parathormon extrasceletalis hatásai Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest egyetemi tanár Prof. Dr. Szabó András.
A nephrosis syndroma leggyakoribb okai ( )
Eurotranszplant – újdonságok a transzplantációban
Vezikuláris transzport
Gajdácsi József Főigazgató-helyettes
Erythropoietin Mi is az az EPO?.
A rheumatoid arthritis terápiája a mindennapokban
THALIDOMID SZEREPE MYELOMA MULTIPLEX KEZELÉSÉBEN
A renális anémia és kezelése dr
Klasszikus terápia. Dr. Domján Gyula KEZELÉS Kezelés nélkül súlyos betegség esetén 1 év alatt a betegek  80 %-a meghalt. Corticosteroid (CS) és cyclophosphamid.
Az Immunválasz negatív szabályozása. AZ IMMUNVÁLASZ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA Naiv limfociták Az antigén-specifikus sejtek száma Elsődleges effektorok Másodlagos.
NSAID gastropathia: a megelőzés és kezelés újabb szempontjai
A BISOPROLOL hatékonysága krónikus szivelégtelenségben
ARMADIK GENERÁCIÓS LIPOSZÓMÁK HARMADIK GENERÁCIÓS LIPOSZÓMÁK.
A gyulladásos bélbetegségek kezelése – új terápiás lehetőségek
ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003 SE I. Belklinika
Renalis osteodystrophia
ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK Semmelweis Egyetem I. Belklinika.
Az angiogenesis gátlás szerepe az emlőrákban
D-vitamin szerepe a krónikus betegségek megelőzésében
Anaemia és vesetranszplantáció
III/1. dia Osteoarthritis(arthrosis). III/2. dia Osteoarthritis Az etoricoxib vizsgálatainak áttekintése Etoricoxib párhuzamos dózisösszehasonlító vizsgálat.
B vitamin! A B-vitaminok vízben oldódó vitaminok, kiegyensúlyoz ott, változatos táplálkozással könnyen bevihetők így hiányállapot nem alakul ki. Legnagyobb.
Az etoricoxib klinikai farmakológiája és farmakokinetikája
D-vitamin receptor (VDR) aktiváció és a túlélés epidemiológiája végstádiumú vesebetegekben Salem VA Medical Center, Salem, USA Prof. Dr. Kövesdy Csaba.
Miért növekszik a gyakorisága a diabetesnek és a metabolikus
Újdonságok az anyagcsere betegségek területén
Az élődonoros veseátültetés előnyei
Újdonságok a haematológiában Dr. Kovács Gábor Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Vasanyagcsere A vasanyagcsere szabályozásában.
Miért megint diuretikumok? (Bevezetés) Prof. Dr. Radó János főorvos Virányos Klinika, Budapest.
CKD-MBD: multifaktoriális, progresszív megbetegedés klinikai következményekkel Kalcifikáció 1,2 Klinikai események Csont- anyagcsere 1 Laboratóriumi eltérések.
Megújuló kezelési algoritmusok Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest Prof. Dr. Szabó András egyetemi tanár.
Hypertonia vesebetegségben: pathomechanizmus, diagnózis
Új terápiás algoritmus a szekunder hyperparathyreosis kezelésében
D-vitamin szerepe a genetikai regulációban
Nem megfelelően szabályozott immunválaszok, amelyek saját szövetek, nem patogén mikroorganizmusok vagy ártalmatlan környezeti antigének ellen irányulnak.
Márk Ágnes, Barna Gábor, Csomor Judit, Kriston Csilla, Matolcsy András
Előadás másolata:

Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest

vázlat Az erythropoezist stimuláló faktorok kémiája Erythropoetin elválasztás szabályozása Erythropoetin hatásmechanizmusa Az erythropoetinek szerkezete és hatás közötti összefüggés – farmakokinetika Összefüggés a kémiai szerkezettel Gyógyszerszint & terápiás hatástartomány Fentiek hatása az adagolásra

Erythropoetin szerkezete

Azonos aminosav szerkezet (165 AS) Szénhidrát lánc Sziálsav Függ a sejttípustól Nem homogén izoformák

Aminosav szerkezet módosítása epoetin és darbepoetin Darbepoetin alfa Epoetin 3 N-linked carbohydrate chains Up to 14 sialic acid residues 30 400 Da 40% carbohydrate 5 N-linked carbohydrate chains Up to 22 sialic acid residues (=8 additional residues) 37 100 Da 51% carbohydrate Darbepoetin alfa is a different molecule from epoetin (alfa and beta) with demonstrated clinical advantages. The darbepoetin alfa molecule has a modified polypeptide backbone to allow it to carry additional carbohydrate side chains and increase the number of sialic acid residues. The darbepoetin alfa molecule has up to 22 sialic acid residues, compared with a maximum of 14 sialic acid residues on epoetin. CHANGE EPOETIN TO RHuEPO Macdougall IC. Semin Nephrol 2000;20:375–81 Egrie JC et al. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 3):3–13

Szerkezet módosítása epoetin + PEG

Szekréció, receptor kötődés, elimináció

EPO termelődés szabályozása EPO elválasztás ingere Hypoxia HIF-1a Degradáció gátlás EPO szintézis fokozása

EPO és EPO receptor Bone marrow endothelium, kidney brain STAT=signal transducer and activator of transcription PI-3K=phosphoinositide 3 Kinase MAPK=mitogene activated protein kinase Bone marrow endothelium, kidney brain

Az EPO lebomlásának „rejtélye” nyomán Sc. epo

Az erythropoetinek körforgása ill. intracelluláris lebontása

Erythropoetin hatása a vérképzésre

Normal erythropoiesis CD-34 Erythron Stem cell pool Progenitor cells BFU-E CFU-E Precursor cells Erythroblasts Mature cells Apoptosis EPO 9–11 days Neocytolysis (RES/spleen) EPO GM-CSF IL-3 IGF-1 SCF Receptors Retics 19 days 22 days ~8-10 days

Neocytolysis

A vörösvérsejt-képzés finom-hangolása*: Neocytolysis Klasszikus elképzelés: az erythropoietin kizárólag a csontvelői vérképzést befolyásolja Új adatok: a gyorsan ill. kritikus érték alá csökkenő erythropoietin szint az újonnan képződött vvs-ek gyors hemolysiséhez vezet Pl: nagy tengerszint-feletti magasságból való visszatéréskor A gyors adaptáció eszköze arra az esetre, ha a vvs. tömeg túl nagy az új környezet igényeihez képest Megelőzhető kis adag exogén erythropoietin adásával (20-30 mU/mL serum-szint) Hasonló folyamat figyelhető meg uremiás betegekben exogen epoietin leállításakor: A gyors hatású epoietin-készítmények adagolástól is függően – nem ideálisak a neocytolysis megelőzésére

Az eltérő erithropoetinek farmakokinetikája

Az erythropoietikus hatást befolyásoló tényezők Receptor affinitás Félélet-idő Adagolási mód (sc. – iv.)

T1/2 és receptor affinitás a sziálsav tartalom függvényében

165 AA Protein backbone Féléletidő Biológiai hatás Receptor affinitás

Látszólagos ellentmondás az EPO-k farmakológiai tulajdonságaiban Biohasznosulás (AUC) iv. biohasznosulás x 0,3 = sc. biohasznosulás viszont Terápiásan ekvivalens dózisok iv. dózis x 0,68 = sc. dózis

Half-life of epoetins t (hours) Intravenous Subcutaneous (IV) (SC) ½ Intravenous Subcutaneous (IV) (SC) Epoetin alfa 6.8* 19.4* 3:1 Epoetin beta 8.8* 24.2* 3:1 Darbepoetin alfa + 25.3 48.8 The three-fold longer half-life leads to a superior pharmacokinetic profile compared with epoetin. Darbepoetin alfa can be given less frequently than epoetin, with no loss of efficacy. 2:1 1:1 CERA + 134 139 *Healthy volunteers; +Peritoneal dialysis patients Halstenson C. Clin Pharmacol Ther. 1991;50:702-712; Macdougall I et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2392-2395 Macdougall I et al. CJASN ePress. 2006 doi: 10.2215/CJN.00730306

ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás

ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás RR Thrombosis vWF TPA E-selectin, P-selectin Thrcy

ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás apoptosis neocytolysis

ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás

ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás

ESA (CERA) farmakokinetika hatás és mellékhatás

ESA (CERA) farmakokinetika hatás és mellékhatás

ESA (CERA) farmakokinetika hatás és mellékhatás

A pegilálással az EPO-PEG komplexum (C. E. R. A A pegilálással az EPO-PEG komplexum (C.E.R.A.) farmakokinetikája és farmakodinamikája jelentősen megváltozik A pegilált EPO felezési ideje jelentősen meghosszabbodik, az IV és SC felezési idő lényegileg azonossá válik Havonta egyszeri adagolással a Hb-szint a céltartományban tartható   - mind IV és SC - mind dializált és predializált betegekben

ÖSSZEFOGLALÁS Az erythropoiezist stimuláló biotermékekkel szemben az egyszerű, „tömeges szubsztitúció”-val szemben új igények merültek fel Adagolási kényelem Gazdaságosság Terápia optimalizálás (cycling!) Rövid hatású szerekkel optimális esetben (subcután adagolással) 1-2 hetes dózisintervallum érhető el. Ez az átlagos dializált uraemiás beteg esetén megfelelő lehet

ÖSSZEFOGLALÁS 2 A cél a bázisterápiát tartós hatású szerekkel biztosítani, a rövid hatású szerek a „finom hangolás” biztosítását szolgálhatják A legújabb, pegilált ESA (CERA) subcután és intravénás adagolás esetén azonos, az első és második generációs termékekkel szemben jelentősen hosszabb adagolási intervallumot tesz lehetővé

Extra-hematopoetikus hatások

EPO: extramedulláris hatások Cavillo et al Proc Natl Acad Sci 2003;100:4802 Az EPO Javítja a hypoxiás szövetek túlélését - csökkenti a proinflammatorikus cytokinek termelését és drámaian csökkenti a gyulladásos sejtek beáramlását a sérült agyszövetbe illetve szívbe. EPO in vitro jelentősen csökkenti a tartós hypoxiának kitett szívizomsejtek apoptosisát EPO patkánymodellben csökkenti az infarctusos terület nagyságát Ehrenreich et al Molecular Medicine 2002;8:495 EPO stroke-ban javítja a prognózist

Kitekintés Az erythropoiesis stimulálásának lehetőségei