Molekuláktól a betegágyig, sejttől a szervezetig Elméleti PhD Iskola Molekuláktól a betegágyig, sejttől a szervezetig PhD kurzus, 2011/2012 Kurzus vezető: Dr. Szebeni János, Dr. Rosivall László Dr. Rosivall László Nanomedicina Budapest, 2011. szeptember 19.

1. Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola Vezető: Dr. Rosivall László 1/1 Szív- és érrendszeri betegségek élettana és klinikuma Dr. Merkely Béla 1/2 A vérkeringési rendszer normális és kóros működésének mechanizmusai Dr. Monos Emil 1/3 Ionizáló és nem ionizáló sugárzások biológiai hatásai Dr. Kellermayer Miklós 1/4 A folyadék- és elektrolitháztartás szabályozásának élet- és kórélettana Dr. Rosivall László 1/5 Klinikai és kísérletes kardiológia / atherosclerosis Dr. Prohászka Zoltán

oktatók száma 76 ebből témavezető 76 ebből törzstag 9 az iskola jelenlegi oktatógárdájára vonatkozóan összes felvett hallgató 380.5 ebből abszolutóriumot szerzett 238 sikeresen fokozatot szerzett 168.5

PHD HALLGATÓI SZEMÉLYI LAP Személyes adatok: Név: Végzettség: Ösztöndíjas – költségtérítéses – egyéni Munkahely: Tudományos munka: Témavezető: Téma cím: Munkaterv: Eddigi teljesítmény: Hazai absztraktok: első szerzős: társszerzős: Nemzetközi absztraktok: társszerzős Magyar nyelvű publikációk: Idegen nyelvű publikációk: Összes impakt faktor: Tanulmányi adatok: Kurzus terv: Eddig végzett kurzusok, vizsga eredmények: Tanulmányút: Halasztás nem volt: Halasztás volt: Ideje, oka:

NANOMEDICINA PhD kurzus, 2011. Prof. Dr. Rosivall László Semmelweis Egyetem Kórélettani Intézet Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola MTA – Semmelweis Egyetem Gyermekgyógyászati és Nephrologiai Kutatócsoport

Semmelweis Nanotudományi Hálózat 2009. szeptember 1. A hálózat céljai: 1. Különböző nanotudományi területek integrálása; együttműködés. 2. Oktatási programok: graduális és posztgraduális. 3. Hazai és nemzetközi konzorciális pályázatok. 4. Konferenciák szervezése. 5. Érdekvédelem és szabályozás specifikus kérdésekben (pl. bio-, kutatás-, nanoetika). 6. Szabadalmi ügyek elősegítése. Felépítés: 1. Nanokémia (vezető: Zrínyi Miklós) 2. Nanobiotechnológia (vezető: Kellermayer Miklós) 3. Nanomedicina (vezető: Szebeni János) 4. Nanotudományi Oktatási Központ (vezető: Rosivall László)

Pályázatok NKTH Jedlik CARPA777: Új diagnosztikai és terápiás eljárások az infúziós gyógyszerek és diagnosztikumok anafilaxiás mellékhatásainak megelőzésére Konzorciumi tagok: SeroScience Kutató, Fejlesztő és Ker. Kft., Diatron Medicinai Instrumentumok Zrt., AdWare Research Fejlesztő és Tanácsadó Kft., Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány, Szegedi Tudományegyetem, Semmelweis Egyetem 2008-2010: 494.730.000 Ft NKTH Nanomedi:Liposzómás nanogyógyszerek: nanotechnológia az irányitott farmakoterápia szolgálatában. Konzorciumi tagok: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár NyMRt., Semmelweis Egyetem, Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány 2008-2012: 1.000.000.000 Ft Találmány J. Szebeni, Y. Barenholz, L. Rosivall, M. Toth: Drug vehicles as desensitizing agents, nemzetközi szabadalomként bejelentve, Izrael, 2007.12. hó, (PCT/II/2008/001591, 07/12/2008)

Posztgraduális oktatás Tudományos Ülések/Előadások Nanomedicina PhD téma Ionizáló és nem ionizáló sugárzások biológiai hatása (Kellermayer Miklós): Nukleoprotein rendszerek nanomechanikája - Nanobiotechnológia A miozin motorfehérje önszervező és nanomechanikai tulajdonságai - A titin óriás izomfehérje molekuláris biofizikája Önszerveződő amiloid fibrilláris rendszerek Folyadék- és elektrolitháztartás-szabályozás élet- kórélettana (Rosivall László) - A VEGF, az AngII, relaxin és renin (prorenin) hatása az endotheliális fenesztrációra és permeabilitásra - Nano-gyógyszerek kórélettana, különös tekintettel a renális és keringési vonatkozásokra Posztgraduális oktatás Nanomedicina az irányított farmakotherápia szolgálatában (Szebeni J, Rosivall L) 2009/2010 tanév I. félév: 12x2 tanóra + vizsga, 2011/2012 Tudományos Ülések/Előadások - Nanobiotechnológia Konferencia: Nanobiotechnologiai és In Vivo Képalkotó Centrum megnyitása (Kellermayer M) - „Kutatók éjszakája” (2009. szeptember 25.): Nanomedicina laboratórium bemutatása (Szebeni János, Rosivall László), 2010. szeptember 23.

Nanomedicina definíciói Nanotechnológia alkalmazása az elméleti és gyakorlati orvostudományban diagnózisban terápiában prevencióban betegség kontrollban orvosi kutatásban Életfolyamatok és betegségek vizsgálata és/vagy gyógyítása a nano-tartományban (10-9- 10-6 m). Ez a sejten belüli történések, életfolyamatok dimenziója.

Nanotechnológia/Nanomedicina Általános helyzetkép Jelen Konszolidációs fázis, az alapok lerakása Közeljövő 2015 - 2035 a gazdasági fejlődés fő hajtóereje Számos betegség megoldásában jelentős előrelépés Az élet meghosszabbítása Távoljövő 2035-2050: technológiai fejlődés exponenciális felgyorsulása 2050 -> Mesterséges intelligencia, nanobótok, ember robot kimérák kora

Nanomedicinális termékek becsült piaca globálisan (md EUR) 2015 2020 2025 Diagnosztikumok In vivo 11 180 1900 In vitro 200 1,700 4500 Gyógyszerek Hagyományos nanocarrierek 15 17,000 34,000 radikálisan új termékek 1,000 3,000 Gyógyeszközök 470 Egyéb 2,000 6,000 Összes 696 20,182 49,400

USA nanotechnológiai szabadalmak Összes kiadott szabadalom szám Ray Bawa: Nanotechnology patent proliferation and the crisis at the U.S. patent office Albany Law Journal of Science and Technology 17 (3), 699-736, 2007

USA nanotechnológiai szabadalmak Évente kiadott szabadalom szám Ray Bawa: Nanotechnology patent proliferation and the crisis at the U.S. patent office Albany Law Journal of Science and Technology 17 (3), 699-736, 2007

A Nanomedicina helyzete Európában Diagnosztikumok In vivo képalkotó eljárások In vitro diagnosztikumok Irányitott gyógyszerterápia Nanogyógyszerek Nanogyógyeszközök Regenerativ medicina „smart” bio-anyagok Sejt-terápiás szerek

Európai 7-es keretprogram támogatott témái Téma Célok € billion % 1. Health DNA sequencing, tissue, cell and gene therapies, as well as biotech medicines 6.1 18 2. Food, agriculture, fisheries and biotechnology EuropeanKnowledge Based Bio- Economy (KBBE) (food, feed, forest, fisheries, agriculture, aquaculture, chemistry 1.9 6 3. Information and Communication Bioinformatics, personal healthcare, computer power to speed up DNA sequencing plus research into ‘Future and emerging technologies 9,1 27 4. Nanoscience …get to the bottom of a disease, and develop and integrate new technologies and materials. 3.4 10 5. Energy A major opportunity for biotech. From the development of bio refineries to marine biomas 2.3 7 6. Environment emphasize the sustainable management of resources, climate change, pollution, and conservation. 1.8 5 7. Transport safer, 'greener' and 'smarter' pan European transport systems that will benefit all citizens, respect the environment, and increase the competitiveness of European industries in the global market. 4.1 12 8: Socio-economic Sciences and Humanities Every technological development has a societal consequence. Opportunities especially for National Association led projects like BioImpact, EuroBioJobs portal, BioLife TV, BioPicture Festival. 9: Space Biotech can support the EU’s long term needs, including space transportation (biofuels), bio-medicine, life and physical sciences in space 1.4 4 10: Security The biotech industry contributes to the safety of citizens not only by developing detection technologies and the knowledge needed to ensure security, but also by producing biomedical vaccines. 15

A nanoanyagok egészségügyi alkalmazásának lehetőségei

Gyógyszerszállító nanorendszerek Carrier nm Nanoemulsions 20-25 Virusok/fágok 26-30 Dendrimers 1-20 Nanospheres 50-500 Nanotubes 2 x 2000 Micelles 8-30 Liposomes 50-10000 Polymer nanocapsules 50-200 Micellum bilayer Szén nanocső víztér liposzóma Szén nanocső dendrimer Quantum pötty fullerén

Liposzómális gyógyszerek felhasználásának potenciális előnyei Lokalizált, kontrolált bevitel Irányíthatóság célzó ligandok beültetésével Jobb gyógyítási hatásfok Vér és szöveti gyógyszerszintek kedvezőbbek Mellékhatások csökkennek Kevesebb gyógyszert lehet adni Irányítani lehet a hatást Az adás gyakorisága csökkenthető Betegek jobban kollaborálnak Adagolás egyszerűsödik Költségek csökkennek Kiszerelésre alkalmatlan gyógyszerek is felhasználhatókká vállnak

A gyógyászatban alkalmazott liposzómák 4 típusa

Forgalomban lévő liposzómális gyógyszerek (szisztémás alkalmazásra) Betegségcsoport Hatóanyag Liposzóma Engedély Rák Doxorubicin Doxil 1995 Caelyx Myocet 2000 Daunorubicin DaunoXome 1996 Cytarabin DepoCyt 1999 Szisztémás gombafertőzések Amphotericin B Ambisome 1997 Abelcet Amphotec Májgyulladás Hepatitis Antigén Epaxal-Berna Látásromlás/vakság Verteporfin Visudyne

Doxil, az első nanogyógyszer Szerkezet Hatás

Caelyx Összetétel: Indikáció: Adagolás: I.v. 100 nm Caelyx Összetétel: doxorubicin N-(carbonyl-methoxypolyethylene glycol 2000) -1,2-distearoyl- sn-glycero-3-phosphoethanolamine fully hydrogenated soy phosphatidylcholine cholesterol Indikáció: Ovarian Cancer AIDS-Related Kaposi’s Sarcoma Multiple Myeloma Adagolás: I.v. Liposzóma tipus: lopakodó (pegylált, stealth), kis unilamelláris Hatóanyag: víztérben kicsapódva HSP/Chol 2K-PEG-DSPE DOX 100 nm

Nano-periodic system Tomalia, 2009 J. Nanoparticle Research

Funkcionalizált Szén-Nanocsövek az Intracelluláris Célzás Potenciális Eszközei Slides Dr. Földvári Marianna szivessége

Kihívások, szűk keresztmetszetek a nanomedicina területén Tudás és innováció intenzív K+ F Javaslat: speciális képzés támogatása Nehezített regulációs követelmények Nem-standard toxicitás, immunogenitás és reaktogenitás vizsgálatok Fokozott figyelem a fázis IV (posztmarket) komplikációkra Javaslat: módszertani felkészülés Költséges K + F Javaslat: „out of the box” szakmai és üzleti próbálkozások

Nanomedicina Munkabizottság ajánlásai • A Magyarországon nanogyógyszerekre, illetve gyógyszer nanohordozókra irányuló K+F tevékenységek összehangolása; • „Nanomedicina Hírmondó” honlap létrehozása és fenntartása a hazai nanomedicina K+ F közösség kommunikációja céljából; • Rendszeres előadások és tematikus fórumok rendezése; • Posztgraduális képzések és PhD kurzusok indítása; • Pályázatfigyelés és pályázatírás; • Kapcsolat teremtés és kapcsolattartás egyéb európai nanomedicina laboratóriumokkal és szervezetekkel; • Minél szorosabb együttműködés a CLINAM és az ESNAM európai nanomedicinával foglalkozó szervezetekkel; • FP7 és NKTH pályázat beadása • Nanomedicina Oktató és Kutató Központ létrehozása az SE -en.

Atomerő mikroszkópia Concept of AFM: (above) a cantilever touching a sample; (right) the optical lever.  Operates by measuring attractive or repulsive forces between a tip and the sample,  In its repulsive "contact" mode, the instrument measures hard-sphere repulsion forces between the tip and sample.  AFMs can achieve a resolution of 10 pm, and unlike electron microscopes, can image samples in air and under liquids.  AFM images of DNA, single proteins, gap junctions, and living cells have appeared in the literature Common types of AFM tips.

Atomerő mikroszkópia: Kontroll VEGF (100 ng/ml) Atomerő mikroszkópia: Endotheliális fenesztrácó (HUVEC) VEGF kezeléskor

Egyetlen endotheliális nano-csatorna bejáratának AEM képe Multiphoton lézer mikroszkópia Atomerőmikroszkópia Nano/molekuláris ventillátor Image of glomerulus and afferent arteriole with endothelium and renin granules obtained from mouse kidney in vivo. GL: glomerulus, AA: afferent arteriole, DAA: distal (justaglomerular) portion of afferent arteriole. Endothelium stained with LY. Renin granules labeled with quinacrine (A). High magnification (B) revealed a porous, fenestrated structure of AA endothelium adjacent to renin granules, in contrast to a thick and continuous endothelium in renin-negative segment. Higher magnification revealed sieve-like morphology (C). (unpublished)

Afferent arteriole GL myosin negative permeable renin positive . . myosin negative permeable renin positive myosin positive non-permeable renin negative Distal Proximal . Afferent arteriole GL . GL Az afferens arteriola sem szerkezetileg, sem működésileg nem egységes. Két szakaszra osztható. A szakaszok közti határ az élet folyamán, a RAS aktivitásától függően, változik. Rosivall L., Peti Peterdi J.: NDT, 21 (10): 2703-7, 2006,

G AA Jelen: Jövő: Afferens arteriola fenesztrált endothellel és renin granulumokkal: Glomerulus, afferens arteriola, renin festés multiphoton lézer- mikroszkóp: G AA Jövő: Nano-robot befedi a nano-csatornák nyílását: