VÍVMÁNYOK és KIHÍVÁSOK NANOMEDICINA VÍVMÁNYOK és KIHÍVÁSOK Szebeni János, M.D., D.Sc. Nanomedicina Kutatási és Oktatási Központ Semmelweis Egyetem, Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közhasznú Nonprofit Korlátolt Felelősségű Társaság

Témák Nanotechnológia - nanomedicina alapjai Alkalmazások Definiciók Helyzetkép, statisztikák Alkalmazások Piacon lévő termékek Doxil Kihivások – problémák

Mi a nanotechnológia? (Görög ‘nano’ = törpe) Molekulák, molekula struktúrák a 1-100 nm régióban, ahol az anyag tulajdonságai megváltoznak • Richard Feynman, 1959 “There’s plenty of room at the bottom” “Molecules on a small scale behave like nothing on a large scale...” *http://www.zyvex.com/nanotech/feynman.html

Dimenzió ugrások a „nano” világba poratka pollen vvs élesztősejt Emberi haj E Coli Staphylococcus Ebola virus Rhynovirus Doxil Lymphocyte HIV Lymphocyte

Nanotechnológa = korunk ipari forradalma A nano-törvények minőségi különbözősége a makrovilághoz képest hosszú távú kihasználása, potenciálisan, minőségi változást hozhat A „nanotechnológia” fogalom első ismert alkalmazása (Taniguchi, 1974) óta 500 nanotechnológiával foglalkozó intézet Több száz nanotechnológiai cégben a nanotechnológiai termékek széles spektruma USA-ban, 2002-ig, 90 ezer körüli nanotechnológiai szabadalom, évente kb. 1600-al nő (szabadalmi krízis) 2004-ben a nanotechnológiai termékek forgalma 158 B USD, ~3000 B évtizedünk folyamán -> a gazdaságok egyik fő hajtóereje

Nanotechnológa - média figyelem Több mint száz nanotechnológiának dedikált konferencia évente (http://www.nanotechnow com/events-2011.htm) A PUBMED több mint 13,000 hithivatkozást listáz, amelyben a „nano” szó szerepel Kb. 60 szakfolyóirat , amelyek között 10-nek az impakt faktora magasabb mint 5,44 Google találatok száma (nanotechnology: 13,1 millió, nanomedicine: 422 ezer Európai uniós főbiztos egy nanotechnológiai kutatásokra vonatkozó új etikai kódexet javasol, amely – többek között – nagyobb felelősséget ruház ezen termékek kutatóira és fejlesztőire a biztonság garantálása tekintetében.

Nanomedicina A nanotechnológia alkalmazása az elméleti és gyakorlati orvostudományba diagnozisban therápiában prevencióban betegség kontrolban kutatásban

Elfogadásra került gyógyszerek Adapted from Nature Reviews Drug Discovery, Feb., 2010

Mi a nanomedicina haladásának hajtóereje? SiRNA, DNS, protein bevitel szükségessége Eddig megoldatlan orvosi problémák lekűzdése A gyógyszer fejlesztés és forgalmazás növekvő költsége (~ $1 billió - $228 millió 1983-ban) „Block-buster” gyógyszerek szabadalma lejár „nagy farma” új utakat keres megújult érdeklődés akadémiai gyógyszerkutatás iránt (ötletvadászat)

Mit újat tud nyújtani a nanomedicina? Meglévő gyógyszerek tulajdonságait javítja szolubilitás növekedés* hatékonyság javítása PK javítása célzás a hatás helyére mellékhatások csökkentése Új alkalmazásokat tesz lehetővé Multifunkcionális gyógyszerek, theragnosztikumok *~ $68 Billió veszteség rossz víz-oldódás miatt

Gyógyszerszállító nanorendszerek Szebeni János: Nanomedicina: A nanotechnológia alkalmazása az orvostudományban. Lehetőségek a neuropszichiátria területén Neuropsychopharmacologia Hungarica 2011. XIII/1., p. 1-10

Gyógyszerszállító nano-rendszerek 10-6 liposzómák 10-7 polimer vezikulum Méret (m) micellum Szén nanocsövek 10-8 polimer micellum polimer konjugátum fullerén aptamer quantum dot dendrimer spio nanokristályok 10-9 cyclodextrán 10-10 Neuropsychopharmacologia Hungarica 2 2011. XIII . évf. 1. szám

Példák a forgalmazott, lipid nanorészecskéket tartalmazó gyógyszere

Fejlesztés alatt álló liposzómális gyógyszerek Encapsulated drug indication 1 All-trans retionoic acid T cell lymphoma 2 amikacin bacterial infections 3 ampicillin listeria infection 4 Annamycin breast cancer, leukemia 5 Antisense oligo pancreatic cancer 6 Camptosar colon cancer 7 chloroquine malaria 8 ciprofloxacin pseudomonas aeroginosa 9 cis-platin cancer 10 clodronate macrophage suppression 11 cyclosporin immunosuppression 12 doxorubicin breast cancer 13 gangciclovir cytomegalovirus infection 14 interleukin-2 immunostimulation 15 Lipid A 16 methotrexate various cancers 17 mitoxantrone prostate cancer 18 Mitoxantrone breast and other cancers 19 muramyl di- and tripeptide 20 organo platinum compounds ovary/colorectal tumors 21 paclitaxel various solid tumors 22 pentosam leishmaniosis 23 Prostaglandin PGE-1 anti-restenosis, anti-inflammatory 24 ribavirin herpes simplex 25 streptozotocin lymphocyte activation 26 suramine trypanosomy 27 topotecan Various tumors 28 vincristine hematiological cancer 29 vinorelbine lung cancer

Nanogyógyszer célzó ligandok Neuropsychopharmacologia Hungarica 2 2011. XIII . évf. 1. szám

Példák a forgalmazott, polymer nanorészecskéket tartalmazó gyógyszerekre és gyógyászati termékekre

Példák a superparamagnetikus vasoxid-alapú kolloid (SPIO) nanorészecskéket tartalmazó NMR kontrasztanyagokra Neuropsychopharmacologia Hungarica 2 2011. XIII . évf. 1. szám

Példák a nanokristályos gyógyszerekre Neuropsychopharmacologia Hungarica 2 2011. XIII . évf. 1. szám

Példák további, innovatív nanogyógyszerekre

Liposomális Doxorubicin (Doxil) TEM $2,175 100 nm $855 Petefészek és sok egyéb rák hatásos gyógyszere Preferenciáltan halmozódik a tumorszövetben, mig a szivet nem bántja Az első forgalomba hozott nanogyógyszer melynek generikus változatai már piacon vannak HSP/Chol 2K-PEG-DSPE DOX Séma

Doxil vs. Doxorubicin PK *human data 50 mg/m2

Doxil vs. Doxorubicin PK

A Doxil hatásmechanizmusa

Teresa Allen, EuroNanoForum Doxil jelene és jövője • Applications for pegylated liposomal doxorubicin (DOXIL®/Caelyx®) continue to expand. • DOXIL®/Caelyx® is in ~50 clinical trials where it is substituted for free doxorubicin in combination regimens • DOXIL®/Caelyx® could become the first nanomedicine blockbuster (> $1 B in sales, current sales ~$560 M) Teresa Allen, EuroNanoForum 2010, Budapest

Doxil hyperszenzitivitás

Kihivások, szűk keresztmetszetek a nanomedicina területén Immun reaktivitás Tudás és innováció intenziv K&F Javaslat: speciális képzés támogatása Nehezitett regulációs követelmények Nem-standard toxicitás, immunogenitás és reaktogenitás vizsgálatok Fokozott figyelem a fázis IV (posztmarket) komplikációkra Javaslat: módszertani felkészülés Költséges K&F Javaslat: „out of the box” szakmai és üzleti próbálkozások

Liposzómák hasonlósága a vírusokhoz 100 nm paramixo orthomixo pox herpes bunya 300 nm papova adeno reo Doxil HIV-1

Stratégiai kutatási terv a nanomedicina területén és megvalósitási javaslat Célok: A Magyarországon nanogyógyszerekre ill gyógyszer nanocarrierekre irányuló K & F tevékenység összehangolása a technológiák, mérőműszerek és állatmodellek hatékonyabb kihasználása céljából. Az arra érdemes, reményteljes nanomedicina projectek pályáztatása hazai és uniós támogatásra. Szabadalmak támogatása

Konkrét javaslatok Az Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform létrejöttét követően a platform vezetői kineveznek egy nanomedicina albizottságot, amely a következő feladatokat vállalja: Létrehoz és fenntart egy adatbázist a Magyarországon nanomedicinával foglalkozó kutatók és orvosok, valamint témáikra vonatkozóan. Az információcsere előmozditására és a területen dolgozók személyes kapcsolatainak elmélyitésére rendszeres (2 havonkénti) előadásokat és azt követő informális összejöveteleket szervez egy arra dedikált, konstans helyen. Előmozditja az NKTH Nemzeti Technológiai Programon nyertes, 1 milliárd Ft támogatást nyert „Nanomedi” pályázatban lefektetett cél megvalósitását, a Semmelweis Egyetem Nagyvárad téri Elméleti tömbjében kialakitandó Nanomedicina Kutató és Oktató Központ (NKOK) létrehozását, tevékenységét.

Hungarians are different George Mikes Hungarians are different Corvina Kiadó 2005