PROBIOTIKUMOK SZEREPE AZ UROGENITALIS FERTŐZÉSEK KEZELÉSÉBEN Prof. Rákóczi István Szent Imre Kórház Szülészeti és Nőgyógyászati Profil, Budapest

A HÜVELY A hüvelyi baktériumflóra nem állandó, hanem dinamikus változásban van – a menstruációs ciklus során is változik - és egy bonyolult egyensúlyi rendszerben, savanyú környezetben (pH 3.8 - 4.5 között) biztosítja a hüvely védelmét a belső és külső kórokozókkal szemben. Ezen védőhatás miatt a baktériumok nem juthatnak át a méhnyakba, nem válhatnak felszálló kismedencei fertőzés kiindulási pontjává.

A HÜVELY A tejsavtermelő Lactobacillusok (Döderlein-féle baktériumok) egészséges nők hüvelyében a leggyakrabban és legnagyobb sűrűségben előforduló baktériumok melyek tejsavat termelnek. A tejsav savas közeget teremt, mely kedvező a Lactobacillusoknak, melyek így elszaporodva további tejsavat termelhetnek. Ez a savas közeg aztán gátat szab a hüvelyben a többi, kórokozó baktérium elszaporodásának. Ez a magyarázata annak, hogy a hüvelyben számtalan baktériumtörzs normál állapotban is előfordulhat anélkül, hogy betegséget okozna. Ezt nevezik a hüvely normálflórájának.

A hüvely aerob és fakultatív anaerob törzsek a menses 19. -24 A hüvely aerob és fakultatív anaerob törzsek a menses 19.-24. napján/ Tünetmentes nők/

DÖDERLEIN LACTOBACILLUSOK 1892 Albert Döderlein (gramm-pozitiv pálcikák Lactobacillus törzs (100)

HÜVELYGYULLADÁS – MI A JELENTŐSÉGE? Hüvelygyulladás a leggyakoribb probléma a klinikai gyakorlatban 10 millió megjelenés/év (USA) Nőgyógyász felkeresésének leggyakoribb oka STD betegek 28%-ban hüvelygyulladás Candidiasis Európa: leggyakoribb ok USA: 2. Leggyakoribb ok Asymptomás candida hordozók: a nők 25-40% Hüvelygyulladás tünetei hasonlóak a hólyaggyulladás tüneteihez

HÜVELYGYULLADÁS (VAGINITIS) Bakterialis vaginosis Vulvovaginalis candidiasis Trichomoniasis

Bacterialis Vaginosis Lactobacillusok helyét anaerob bacteriumok veszik át magas koncentrációban 50%-ban nem okoz panaszt Pontos oki etiológia nem ismert Szülészeti szövődményt okozhat Gyakori a recidiva Kezelés: Metronidazol, Dalacin pH> 4,5

A HÜVELY NORMÁL FLÓRÁJA

HÜVELYFLÓRA VÁLTOZÁSA BACTERIALIS VAGINOSISBAN

Vulvovaginalis Candidiasis Túró-,tejfölszerű hüvelyváladék Mikroszkóp:gombafonalak Pruritus pH <4.5 Kezelés: per.os és lokális gombaellenes készítmények

Trichomoniasis PMN Yeast buds Trichomonas* Squamous epithelial cells Gyakoriság 4-75% (180 millió/ év) Gyakran aluldiagnosztizált Kórokozó mozgó flagellált organizmus pH >4,5 Panasz: vulvovaginalis irritáció és fájdalmas vizelés Kezelés: Metronidazol *Trichomonas shown for size reference only: must be motile for identification Source: Seattle STD/HIV Prevention Training Center at the University of Washington

HÜVELYI FERTŐZÉSEK: MI OKOZZA A PROBLÉMÁT? Kórokozók Gyakoriság Recidiva Hüvelyi fertőzések (%) Mycosis Fungus (Candida albicans) 30% 5-10% (évente 3-8x) 50% Vaginosis Anaerobic micro-organizmusok túlprodukciója (Gardenerella, Mobiluncus) 30% (1 hónapon belül) 50% (6 hónapon belül) 40% Specifikus vaginitis Strepto B. E.Coli, Gonococcus, Chlamydophyla Változó - 5% Trichomonas Trichomonas vaginalis 2-5%

A HÜVELY DOMINÁNS FLÓRÁJA Hüvely: különböző aerob és anaerob baktériumok Lactobacillus jensenii, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei.

NATIV PREPARATUM: LACTOBACILLUSOK ÉS EPITHEL-SEJTEK Lactobacilli Artifact NOT a clue cell Saline: 40X objective Source: Seattle STD/HIV Prevention Training Center at the University of Washington

NORMÁL HÜVELYI FLÓRA (Lactobacillus-LB) LB biztosítja a normál pH-t (4.0) Biztosítja a hüvelynyákot, amely filmszerűen beborítja a hüvelyhámot Tejsav, H2O2 termelődés Biztosítja a veleszületett immunválaszt SLPI Csökkenti a HIV transmissiot

A LACTOBACILLUS HATÁSAI

LACTOBACILLUSOK SZEREPE A KÓROKOZÓK TÚLNÖVEKEDÉSÉNEK GÁTLÁSÁBAN Alacsony pH (<4,5) Táplálék competició Receptor antagonismus Antibacterialis metabolitok

A VIZELETELVEZETŐ REDSZER DOMINÁNS FLÓRÁJA Vese: steril Hólyag: steril Urethra: 101-102 E. coli

UTI (cystitis) USA: 7.8 millió megjelenés 1.6 billió dollár 1 éven belül 30% recidiva Kórokozó: E.coli H2O2 termelő LB: UTI csökken

E. COLI ÉS A LACTOBACILLUS KÖLCSÖNHATÁSA

UROGENITÁLIS FERTŐZÉSEK KEZELÉSE ITT AZ IDŐ A PARADIGMA VÁLTÁSRA?

MELYIK MEGKÖZELÍTÉS A JOBB A FERTŐZÉSEK KEZELÉSÉBEN? Megpróbálni a pathogen kórokozókat elpusztítani (antibiotikum)? Élő, jó baktériumokat adni, vagy azok szubsztrátumát, amely megőrzi a jó baktériumok számát (probiotikumok)? Valószínű, hogy a kettő kombinációja a leghatásosabb!?

MI A PROBIOTIKUM?

PROBIOTIKUMOK – DEFINÍCIÓ (WHO, FAO) „ élő mikroorganizmusok, amelyeket ha megfelelő mennyiségben adják a gazdaszervezet számára egészséges előnyt jelent”

BÉL EREDETŰ JÓ ÉS ROSSZ BAKTÉRIUMOK

A PROBIOTIKUMOK TÖRTÉNETE

PROBIOTIKUMOK KRITÉRIUMAI Human eredet A béltraktusban sokáig maradjon élő Sav-, és epesav ellenálló A nyálkahártyákhoz tapadjon Klinikailag igazoltan hatásosnak kell lennie Biztonságos legyen

PROBIOTIKUMOK HATÁSOSSÁGÁNAK VIZSGÁLATA A bizonyítékok vizsgálata In vitro adatok Állat-modellek Human-esetvizsgálatok Human klinikai vizsgálatok RDBCS = a hatásosság alapköve

PROBIOTIKUM – HATÁSOSSÁG BIZONYÍTÉKAI Immun moduláció –infekciók IBD Antibiotikumok Diarrhoea IBS (irritabilis bél szindróma) Constipació Vaginitisek Idős kor

PROBIOTIKUMOK ALKALMAZÁSA – UROGENITALIS FERTŐZÉSEK L. rhamnosus, L. fermentum Probiotikumok alkalmazási módja Orális tabletta Hüvely-kapszula Hüvely-gél Tampon

GYNOPHILUS (Lcr35) Lactobacillus rhamnosus (Doederlein) Alfaja= Lactobacillus casei

A HÜVELYI FLÓRA VÉDELMI RENDSZERE (vaginalis probiotikumok alkalmazása) Fizikai A Lactobacillus (LB) normális koncentrációja 107csíraszám/ml) külső bevitelnél > 105 szükséges A LB hüvelyhámhoz tud tapadni és így „biofilm” jön létre Különböző anyagok Tejsav produkció (pH 3,8-4,5) Anyagcseretermékek, amelyek gátolják a potencialis kórokozók növekedését (H2O2, bakteriostatikus és baktericid anyagok) 1 3 2 4 36

A LCR35® MENNYISÉG ÉS STABILITÁS A normál hüvelyi flórában a lactobacillus 102-108/ml koncentrációban van jelen. Bevitel mennyiség: minimum 105-106/ml Stabilitás Source : Quality Control Department – Laboratoires LYOCENTRE Publications Batch 004 Gynophilus Lcr35 titer/kapszula CFU/kapszula Specifications T 0 hónap 3.4 E + 09 3.3 E +08 T 36 hónap 8.4 E + 08 3.3 E + 08 T 36 hónap 37

A HUMÁN HÜVELYI EPITHELSEJTEKHEZ VALÓ TAPADÁS Lcr35® adhesioja a hüvelysejtekben Lcr35® azonnal kitapad a hüvely hámsejtjéhez 1 órás ciklus 3 órás ciklus 38

Mikrobiológiai adatok: 2 kontroll medium (pH 4.5 – 4.7) TEJSAV KÉPZŐDÉS Mikrobiológiai adatok: 2 kontroll medium (pH 4.5 – 4.7) Eredmények pH: 4,5- 4,7 Kórokozók + Lcr35® Kórokozók Inkubáció Inkubáció pH≤ 5.5, kórokozók nem növekednek pH≥6.5, kórokozók növekedése Lcr35® nélkül Lcr35® jelenlét 39

KLINIKAI TANULMÁNY: VAGINOSIS Cél Lactobacillus kezelés hatásossága antibiotikus kezelést követően Protocoll 171 nő (bakterialis vaginosis) Eredmények Konkluzió: A Gynophilus® csoportban szignifikánsan gyakoribb volt a normál hüvelyi flóra Kontroll csoport Gynophilus csoport Összesen 40

Lcr35® ÉS A REDICIVÁLÓ MYCOSIS Standard kezelés Lactobacillus n %2 N Páciens értékelése 5 100.0 15 Rosszabbodott 1 20.0 0.0 Változatlan Közepes 2 40.0 Jó 14 93.3 Tökéletes 6.7 Protocoll 20 nő rekurrens mycosis I. csoport (n=5): gombaellenes kezelés II. csoport (n =15): 2 Gynophilus 7 napig Eredmények 41

11 randozált tanulmány Konkluziók: USE OF LACTOBACILLUS PROBIOTICS FOR BACTERIAL GENITOURIARY INFECTIONS IN WOMEN: A REVIEW Clinical Therapeutics Vol. 30, Issue 3, March 2008 11 randozált tanulmány 2 tanulmány: BV javult 1 tanulmány: csökkent a recidiva 1 tanulmány: csökkent az UTI 7 tanulmány: nem változott Konkluziók: Készítmények stabilizációs vizsgálata nem megfelelő Limitált dokumentáció (LB specifikus törzs) UTI profilaxis kérdéses

HUMAN LACTOBACILLI AS SUPPLEMENTATION OF CLINDAMYCIN TO PATIENTS WITH BACTERIAL VAGINOSIS REDUCE THE RECURRENCE RATE: A 6-MONTH, DOUBLE-BLIND, RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED STUDY BMC Womens Health 2008 2 különböző lactobacillus törzset tartalmazó probiotikum supplementer adása nem javította a BV terápiát Kezelés befejezése utáni 3 cikluson keresztül adott probiotikum azonban signifikánsan csökkentette a recidivák számát (6 hónap)

KÖVETKEZTETÉSEK Paradigma-váltás: tisztázni az urogenitalis gyulladások folyamatát és a védekező-rendszer kulcselemeit Pontos diagnózis! (DNS technológia) (gyógyszerek – empirikus alapon, öngyógyszerezés – CAVE!) Prevenció és kezelés Legnagyobb probléma, visszatérő urogenitalis fertőzések (UTI, BV és gombás hüvelygyulladás)

VAGINITIS: MI LEGYEN A STRATÉGIA? Kóros baktérium célzott kezelése (antibiotikum, antisepticum) Hüvelyi flóra helyreállítása (vaginalis probiotikumok)

PROBIOTIKUMOK Nem varázsszer! Megfelelően kiválasztott törzseket kell használni – egyik lehetőség a szervezet (hüvely) védekező-képességének fokozására Még több randomizált klinikai vizsgálat szükséges!!

NORMÁL HÜVELYFLÓRÁJÁT! MINDEN NŐNEK MEG KELL ŐRIZNI A NORMÁL HÜVELYFLÓRÁJÁT!