A szívtranszplantáció aktuális kérdései dr. Andréka Péter Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet Mediconsult akkreditált továbbképzés Budapest, 2013. április 11.

A kezdetek Az utasítás 2006. március 1.

Ezek miatt komoly gondokra számíthatunk a végső Fő problémák Amik megnehezítik az európai színvonalú szívtranszplantációs program kialakítását: még mindig kevés beteg van a várólistán, komoly finanszírozási nehézségek vannak a műtét nélkül, a program két részre osztott. Ezek miatt komoly gondokra számíthatunk a végső EUROTRANSPLANT csatlakozás után

Hol vannak a NYHA III-IV. szívelégtelen betegek??? összehasonlításul Régiók HTX értékelés: GOKI Budapest (2 centrum) Pécs Szeged Debrecen Zalaegerszeg Hol vannak a NYHA III-IV. szívelégtelen betegek??? összehasonlításul a máj várólistán jelenleg kb. 100 beteg van SIKERTELEN!!!

9 felnőtt + 1 gyerek HTX idén HTX várólista helyzet Ideális esetben: 50-60 HTX/év Várólista: 150 beteg/év HTX értékelés: 450 beteg/év 36 beteg a várólistán 9 felnőtt + 1 gyerek HTX idén

A jelenlegi adatok pontatlanok Általában az USA adatokból átszámoltak Érdekes kérdések 2011-ben Hány szívelégtelen beteg van ma Magyarországon? Hány új szívelégtelenség diagnózis születik? Mortalitás? A jelenlegi adatok pontatlanok Általában az USA adatokból átszámoltak

Próbálkozás I. 2010-ben szívelégtelenség diagnózissal kórházban kezelt HTX korú felnőtt (18-65 éves) betegek száma: I5000 Pangásos szívelégtelenség: 6216 beteg I5010 Balkamra elégtelenség: 562 beteg I5090 Szívelégtelenség: 2333 beteg Összesen: 9111 beteg Halál: 1064 beteg (12%) HOL VOLTAK??? Az adatgyűjtés hibái: több diagnóziscsoport létezik, mi a jobb az intézetnek (sepsis vs HF), csak a kórházban kezelt ill. meghalt betegek esetleg a KSH REGISZTER OEP Finanszírozási Főosztály

? ? ? Próbálkozás II. CRT beültetések száma 2006: 370 beteg HTX korú felnőtt (18-65 év) betegek között a nonresponderek aránya 19% (GOKI adatok alapján) 2006: 70 beteg 2007: 93 beteg 2008: 99 beteg 2009: 127 beteg ? ? ? Már valamelyik centrumban jártak!!! GOKI Elektrofiziológiai és PM Terápiás Osztály

KÉRDEZÉS Mégis mit tudnánk tenni? A fenti adatok pontosítása régiók szerint, majd KÉRDEZÉS

A súlyos szívelégtelenség kezelése I.

72 % Kimenetel Gondos HTX előtti ér:ékelés minden esetben Halál az értékelés alatt 10 beteg (40%) Értékelés folyamatban 2 beteg (8%) HTX lista 13 beteg (52%) Halál a listán 5 beteg (20%) Perioperatív halál 1 beteg (4%) Sikeres HTX 7 beteg (28%) 72 %

Teendőink Minimumra csökkenteni a hipoperfúzió okozta sokszervi károsodást. Megállítani a progressziót  Majd visszafordítani Minimalizálni a hospitalizációs és intenzív kezelési igényt Kísérőbetegségek sikeres kezelése Ezáltal csökkenthető a HTX előtti halálozás Minimalizálható a perioperatív halálozás

HTX problémák világszerte A világon a legtöbb helyen nincs elég donor Az USA-ban évi 2200-2500 HTX-t végeznek, 50000-re lenne szükség Fokozódó diszkrepancia az igény és a lehetőségek között A recipienst a HTX-ig Életben „Jó állapotban” kell tartani HTX után „fulmináns” rejectio megoldása A HTX-val kapcsolatos immunszuppresszió okozta infekció és daganatveszély nem elhanyagolható HTX-ra nem mindenki alkalmas mechanikus keringéstámogatás

Assist device történelem 1964 1970’s 1980’s 1953 1961 1963 1966 1967 1969 1975 1982 1986 1991 2000 1953: Gibbon első kardiopulmonalis bypass műtéte 1966: DeBakey első sikeres mechanikus keringéstámogató eszköze 1967: Kantrowitz első IABP implantációja 1969: Cooley első TAH implantációja (az eszközt DeBakey szerkesztette) 1970: NHLBI kutatási programja elindul 2000: az első Jarvik2000 implantációja

Assist device indikációk Bridge-to-bridge vagy sokkal inkább Bridge-to-decision: Bridge-to-transplant: A súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek ideális mechanikus keringéstámogató eszköze. Alkalmazásával megelőzhetők a szekunder szervi károsodások és a pulmonalis hipertónia is jól kezelhető. Tartósan működtethető, nagy teherbírású eszközök. A beteg felkelthető az ágyból, sőt haza is engedhető. (Abiomed, Berlin Heart, Thoratec, Novacor LVAD, HeartMate LVAD) Bridge-to-death vagy Destination therapy: Indikációja jelenleg ott van, ahol a beteg nem alkalmas a HTX-re. REMATCH tanulmány szolgáltatta az alapot, az FDA elfogadta a Heart Mate LVAD eszközt. Probléma: súlyos gazdasági kérdések. (Heart Mate LVAD, Jarvik2000) Bridge-to-recovery: Yacoub és mtsai: 15 LVAD-del kezelt beteg közül 10 betegnél az eszköz eltávolítható volt. Nem ischaemiás szívelégtelenségben, hanem akut miokarditisben szenvedő betegek voltak. LVAD-del hosszan kezelt betegek kb. 5-10%-ánál távolítható el az eszköz.

HTX VAD-ról a világban ISHLT J Heart Lung Transplant. 2011; 30: 1071-1132

Felnőtt Assist Device – műszív program A jól működő gyermek VAD program mellett a GOKI-ban beindítottuk a felnőtt VAD programot is. 2011. októberében 11-én sikeres felnőtt Berlin Heart Excor beültetést végeztünk.

Sebészileg beültethető excor VAD Berlin Heart Incor

Sebészileg beültethető incor VAD Berlin Heart Incor HeartMate II HeartMate XVE Jarvik 2000 HeartWear

Probléma Az assist device program finanszírozott !!! DE: csak bridge-to-transplant indikációval azaz A BETEGNEK HTX LISTÁN KELL LENNIE Persze tudjuk, hogy: a bridge-to-decision a bridge-to-bridge indikációra is szükség van azaz Fontos a rövid távú assist device is.

Mikor melyiket? Eredeti score rendszer: Adrenalin: >0.5ug/ttkg/min (2 pont) Vizelet: <100ml/h (1 pont) SVO2: < 60% (1 pont) LAP: > 15 Hgmm (1 pont) helyette PCWP Circulation. 2002; 106(suppl I): I203-I206

Mi a siker titka? Képzés, megfelelő felkészülési idő Learning curve (proktor) Maximális odafigyelés, dedikált team PÉNZ, PÉNZ, PÉNZ Önfeláldozás – ez megfizethetetlen Alvadásközpontú gondolkodás

… és amiért dolgozunk.

A HTX helye a szívelégtelenség kezelésében A HTX a végstádiumú, „hagyományos” módon nem kezelhető szívelégtelenség definitív gyógymódja. A HTX „korlátozott számban rendelkezésre álló erőforrás”. HTX nélkül HTX esetén Várható túlélés A betegség progressziója

Mikor transzplantáljunk? Szívelégtelenség: a felnőtt lakosság 3%-a szenved a betegségben, 65 év felett a prevalencia 6-10%, a 65 év felettiek kórházi kezelésének leggyakoribb oka, 5 éven belül a betegek kb. 50%-a meghal, Szívtranszplantáció: 1 éves túlélés: 92%, 5 éves túlélés: 75%, indikáció megléte kontraindikáció hiánya JELÖLTEK DE!!!!: a szívtranszplantáció elvégzésével új problémakör jelentkezik: rejekció, infekció tumorok

Prognosztikai faktorok szívelégtelenségben. Klinikai jellemzők Életkor A szívelégtelenség etiológiája A szívelégtelenség fennállásának időtartama Syncope a kórelőzményben Hemodinamika (nyugalomban) Jobb és bal pitvari nyomás (CVP, PCWP) Perctérfogat-index Tachycardia Echocardiographia Bal kamrai EF (28%) Bal kamrai végsystolés átmérő Intra- és interventricularis aszinkronia Jobb kamrai EF (35%) Funkcionális kapacitás NYHA funkcionális osztály VO2max (spiroergometria) 6 perces járástávolság Neurohormonalis, metabolikus jellemzők Plazma noradrenalin szint Plazma renin aktivitás Nátriuretikus peptidek (ANP, BNP) GFR Hyponatraemia Hyperurikaemia Anaemia Relatív lymphocytaszám Cachexia Diabetes Ritmuszavarok Pitvarfibrilláció Malignus kamrai ritmuszavarok Egyéb troponin neurológiai deficit fájdalom depresszió

a megfelelő immunszuppresszió hiánya HTX történelmi áttekintés Adrian Kantrowitz Brooklyn, 1967. dec. 6. 18 napos csecsemő Élt 5 órát Legnagyobb probléma: a megfelelő immunszuppresszió hiánya Christiaan Barnard Fokváros, 1967. dec. 3. 53 éves férfi Élt 18 napot Norman Shumway Stanford, 1968. jan. 2. 40 éves férfi Élt 14 napot

Magyarország 1992. január 3. Prof. Dr. Szabó Zoltán

HTX szám éves bontásban ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant.  2012 Oct; 31(10): 1045-1095

HTX szám területi megoszlása ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant.  2012 Oct; 31(10): 1045-1095

HTX centrumok esetszáma ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant.  2012 Oct; 31(10): 1045-1095

HTX túlélés ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant.  2012 Oct; 31(10): 1045-1095

HTX oka világszerte ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant.  2012 Oct; 31(10): 1045-1095

HTX oka Magyarországon ISHLT 2012

Kezelési sajátosságok HTX után Immunszuppresszió: - rejekció, - fertőzések, - daganatok. A mellékhatások helyes kezelése: - veseelégtelenség, - hipertónia, - dyslipoproteinaemia, - osteoporosis, - diabetes mellitus. A kardiovaszkuláris kockázat csökkentése.

Az immunszuppresszio története 1967. december 3.: Christiaan Barnard Immunszuppresszió: 1959: teljes test besugárzás 1960-1962: 6-merkaptopurin és azathioprine 1960-1965: más egyéb myelotoxicus szerek 1962-1963: szisztémás szteroid 1966: lymphotoxicus szérum/antitestek 1978: cyclosporine 1989: tacrolimus 1997: mycophenolat mofetil 1998: sirolimus 2001: everolimus

A rejekció típusai Hiperakut rejectio: HLA ellenes antitestek okozzák, gyakorlatilag azonnal. Acut celluláris rejectio: T sejt mediálta folyamat T sejt receptor felismeri a donor antigén prezentáló sejtjeinek felületi markereit Általában 1 éven belül (3-6 hónap) 1980: 70-80% Jelenleg: 40-70% Acut humorális rejectio: B sejt mediálta folyamat Kb. 7 % Krónikus rejectio = graft vasculopathia Általában évekkel a transzplantáció után

A celluláris rejekció típusai

Milyen immunszuppressziót használjunk?

A lehetőségek 1. Adhesio, diapedesis, migratio FTY-720 Az antigén prezentáció gátlása Szteroidok 15-DSG A T-sejt antigénfelismerő funkciójának gátlása és T-sejt depléció ATG, OKT3 A T-sejt aktiváció szignál transzdukciójának gátlása calcineurin-inhibitorok: cyclosporin, tacrolimus IL-2 receptor antagonisták: basiliximab, daclizumab Proliferációs szignál gátlószerek: sirolimus, everolimus A DNS-transzkripció gátlása antiproliferatív szerekkel Azathioprin Mycofenolát mofetil és mycofenolsav Specifikus immuntolerancia anti-CD154

A lehetőségek 2. Monoklonalis antitest rituximab Plazmaferezis Fotoferezis Besugárzás

De novo purin szintézis A hatásmechanizmusok DZ BX IL-2 IL-2R SRL ERL Sejtmag SZTEROID TOR IL-2 SZTEROID APC SEJTCIKLUS Kostimuláció MMF AZA CyA OKT3 IL-2 gén MHC CD3 De novo purin szintézis cyclophyllin NFAT antigén TCR calcineurin FKBP Ca2+ szignál ATG TRL Citoplazma

Az akut rejekció diagnosztikája Az immunológiai folyamat Génexpressziós vizsgálatok Gyulladásos markerek: CRP, SAA, IL-2, TNFα, ICAM-1, P-selectin T-lymphocyta aktiváció A graft sejtjeinek károsodása Troponin, CK-MB, myoglobin BNP Izotóp kardiográfia viabilitás (perfusiós tracerek) apoptosis: Annexin-V Endomiokardiális biopszia A graft működésének károsodása A systolés és diastolés funkció vizsgálata echo, TDI MR Az elektromos tevékenység vizsgálata IMEG Klinikai állapot

HTX immunszuppresszio A prospektív, randomizált, multicentrikus vizsgálatok a hosszútávú beteg- és grafttúlélés tekintetében igen ritkán adnak támpontot. A transzplantációs regiszterek nagy adatbázisainak kiértékelése alapján jelenleg a legjobb hosszútávú beteg- és grafttúlélést bizonyítottan a CNI + MMF alapú immunszuppresszió nyújtja.

De hogyan vizsgáljuk a mértékét? Jelenleg elfogadott: vérszintek A jövő: a személyre szabott, funkcionális alapokon nyugvó immunszuppresszió

Fertőzések elleni küzdelem Az első hónap fertőzései: Baktériumok és gombák Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus, Pneumocystis carinii, Listeria monocytogenes, Cryptococcus neoformans, Aspergillus esetleg Hepatitis B Ok: a betegben lappangó gyulladás; a donor szerv közvetítette; nosocomialis 2-6. hónap fertőzései: Vírusok és gombák CMV, EBV, Hepatitis B és C, HIV Pneumocystis carinii, Listeria monocytogenes, Cryptococcus neoformans, Aspergillus valgancyclovir (Valcyt): CMV prevenció trimethoprim-sulfamethoxazol (Sumetrolim): Pneumocystis carinii prevenció Fél év utáni fertőzések: 80%: szokásos infekciók 10%: krónikus vírusfertőzés (CMV, EBV) 10%: rejectio miatt fokozott immunszuppresszió, ezért opportunista fertőzések

Infekció profilaxis Sulfamethoxazol+trimethoprim (Sumetrolim): Pneumocystis carinii, Nocardia, Toxoplasma Általában 6 hónapig adjuk, de felmerül life long is Az immunszuppresszió mélyítése esetén újra kezdjük Valgancyclovir (Valcyt): CMV Általában 6 hónapig adjuk, life long költséges Herpesvírusok esetén is hatékony lehet, 3 zooster 6 hónap után Nystatin (Nystatin): Általában 6-12 hónapig Immunizáció (Szent László Kórház Oltási Ambulancia): az első év után évente influenza az első év után 5 évente Pneumovax 10 évente tetanus ÉLŐ VAKCÍNA TRANSZPLANTÁLT BETEGNEK NEM ADHATÓ!!!

Társbetegségek az Intézetünkben Hypertonia 39 53% Diabetes mellitus 14 19% Dyslipoproteinaemia 42 57% Arteriosclerosis 6 8% Veseelégtelenség 22 30% Pajzsmirigy COPD 5 7% Pszichiátriai betegség Hyperurikaemia

Kardiovaszkuláris prevenció ACE-I vagy ARB: 97% Gyakoribb az angioödéma Statin: 97% vagy +ezetimib Igazolt hatás: simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, pravastatin Gyakoribb a rhabdomyolysis TAGG: 90% Egyedi elbírálás Beta blokkoló: 80% Különösebb problémát nem észleltünk Ca-antagonisták ??? graft vasculopathia csökkentése (+ ACEI)

A gondozás menete Átvételkor: Gyógyszerszintek CMV early antigén A gyógyszerelés optimalizálása Echocardiográfia+TDI Carotis duplex Hasi UH Gyógytornász Sze. szociális munkás Biopsziára felvételkor: 6 hónapon belül ODM+endokrinológus Biopszia: - az első 6 héten hetente - 4 hónapos korig 2 hetente - 4-6 hónapos korig havonta - 7-12 hónapos korig 2 havonta - utolsó biopszia a 12. hónapban Évente: Mellkas rtg Koronarográfia Hasi UH Carotis duplex Nőgyógyász Urológus Bőrgyógyász-onkológus Fogorvos Ambuláns vizsgálatok: 6-12 hónap: 2 havonta 12 hónapon túl: 3 havonta Anamnézis Fizikális vizsgálat Gyógyszerszintek+laborok A gyógyszerelés optimalizálása EKG Echocardiográfia+TDI

Felismert eltérések Daganatok: Basalioma 1 Gyomor adenocc. 1 Osteoclastoma 1 Kis sejtes tüdőrák 1 Vesetu. 1 Interstitialis nephritis 2 Rhabdomyolysis 3 Tisztázatlan anaemia 2 PCI 7

HTX kivizsgálás feltételei Jelentős funkcionális korlátozottság (NYHA III-IV). VAGY Refrakter angina maximális kezelés mellett. Refrakter malignus ritmuszavar hagyományos kezelés mellett. ÉS Hagyományos sebészi műtéttel nem kezelhető szívbetegség. 56 évnél fiatalabb életkor (56-65 között egyéni elbírálás). Együttműködő, az orvosi kezelést elfogadó beteg és családi segítség. Megfelelő szociális háttér.

HTX indikációja jelentősen beszűkült szisztolés bal kamra funkció, optimális kezelés ellenére rendszeresen fellépő súlyos panaszok, refrakter kardiogén shock, súlyos, nem megszüntethető szívizom ischaemia (még jó szisztolés bal kamra funkció esetén is), rekurráló szimptómás kamrai aritmia. folyamatos iv. inotróp kezelés, csúcsterhelési kapacitás <10 ml/kg/perc, kontraindikációk hiánya.

HTX szám éves bontásban I. Klinikai, laboratóriumi vizsgálatok: testsúly, testmagasság, fizikális vizsgálat, vércsoport, antitest szűrés, kémiai vizsgálatok, endokrin vizsgálatok (TSH, T3, T4), vérkép, vizelet vizsgálat (24h fehérje és tenyésztés is), GFR, PRA, HLA tipizálás cross-match-hez), INR, PTI, PSA, széklet Weber. III. Konzíliumok: szociális háttér, fogászat, fül-orr-gégészet, urológus, nőgyógyászat, sze. bőrgyógyászat, sze. infektológia, sze. pszichiátria, sze. addiktológia, sze. gasztroenterológia, sze. nefrológia. II. Eszközös vizsgálatok: EKG, echokardiográfia, izotóp EF, esetleg MRI, koronarográfia, Swan-Ganz katéterezés, mellkas rtg, orrmelléküreg rtg, spiroergometria, 6MWT, carotis Doppler, hasi és kismedencei UH, mellkas CT. IV. Infektológiai vizsgálatok: HIV, HBsAg, antiHCV, esetleg HCV PCR, VDRL, Mantoux, tenyésztések, toxiplasma IgG titer, CMV IgG, rubeóla titer, HSV IgG , VZV IgG titer,,

HTX előtti keringéstámogatás 1992-2000 (N = 36,507) 2001-2005 (N = 16,352) 2006-6/2011 (N = 17,868) p-value Pre-operative support (multiple items may be reported) Hospitalized at time of transplant 60.2% 47.8% 44.6% <0.0001 On IV inotropes 55.8%1 47.3% 42.6% LVAD 12.12 17.0% 27.3% IABP 6.8% 6.9% 6.2% 0.0731 RVAD - 5.0%3 3.8% 0.0125 Ventilator 3.5% 3.3% 2.9% 0.0141 TAH 0.1%2 0.1% 0.9% ECMO 0.3%4 0.5% 1.0% ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant.  2012 Oct; 31(10): 1045-1095

HTX előtti mechanikus keringéstámogatás ISHLT 2012 LVAD, RVAD, TAH J Heart Lung Transplant.  2012 Oct; 31(10): 1045-1095

HTX előtti mechanikus keringéstámogatás ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant.  2012 Oct; 31(10): 1045-1095

HTX előtti mechanikus keringéstámogatás ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant.  2012 Oct; 31(10): 1045-1095

KÖSZÖNJÜK A FIGYELMET!