CISZTÁS FIBRÓZISOS (CF) BETEGGONDOZÁS MOSDÓSON Gyurkovits K., Bolbás K., Andrásofszky Zs. (Kaposi Mór Oktató Kórház, Mosdós) GYULA, 2011.NOVEMBER 4-6. .

KÓRTÖRTÉNETI MÉRFÖLDKÖVEK 1936: pancreas cystic fibrosis 1953: generalizált exocrinopathia 1989: minden sejt anyagcsere zavara 2000: „megszűnt letális betegségnek lenni” Utóbbi 5 évben Mao-on a bejelentett gondozottak 5-8 beteg/év ~1%!

HALADÁS A CF DIAGNOSZTIKÁBAN ÉS KEZELÉSÉBEN 2000 UTÁN MOLEKULÁRBIOL. PATOMECHANIZMUS TISZTÁZÁSA - Cl ion membrántranszport GENETIKAI BÁZIS ÉS SZABÁLYOZÁS FELDERÍTÉSE - vegyes mutációk AGRESSZÍV TÜNETI KEZELÉS, KOMPLEX REHABILITÁCIÓ – antibiotikus th., LTx INTENZÍV KUTATÁS, NEMZETKÖZI ADATBÁZIS – klin.farm.vizsgálatok

CF DG NEMZETKÖZI KRITÉRIUMAI Pozitív verejték teszt: Cl- > 60 mmol/l Betegséget okozó 2 mutáció a CFTR génen Egy vagy több CF-re jellemző klinikai elváltozás: krónikus sinopulmonalis betegség emésztőrendszeri abnormalitások sóvesztő szindróma férfiakban obstruktív azoospermia Ha a fő kritériumok közül egyik hiányzik, egy az alábbiakból:  CF előfordulása a családban  pozitív újszülöttkori szűrési teszt  az orrnyálkahártya kóros iontranszportja The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 1998

HAZAI CF BETEGNYILVÁNTARTÁS 2007-201O: Nemi megoszlás Összes=597 Átlagos életkor 15,8 év

Hazai CF betegnyilvántartás 2010: Kor szerinti megoszlás 5-22 éves = 441 ( 74 %) 18 év feletti = 241 (40 %)

CF FEKVŐBETEGFORGALOM MOSDÓS Gy.pulm.rehab.osztály 2009: 91/1874 eset (4,9%) 2010: 75/1469 eset (5,1%) Cél: Dg – Th – Kontroll - Rehabilitáció

CF BETEGNYILVÁNTARTÁS 2011 Mosdós N=159 Rendszeresen gondozottak N=49 Éves ellenőrzés alatt állók N=37 Összesen: 86 (>18 é 38=44%) CF gyanú miatt megfigyelés N=31 Diff.dg-ban génhordozás felmerült N=42 Összesen: 73

Mosdóson 2010-2011-ben gondozott CF betegek áll.lakhely szerint (N=86) Dél-Dunántúl=62 1 1 2 5 Országos statisztika 2010: 4 4 3 5 11 12 3 26 9

62 14 11 1 4 CF klin.dg Mosdós 2011: N = 92 (?) KLIN. MEGJ. Verejték Klorid . I. Típusos klasszikus kórforma PI II. Típusos „Inkomplett” Pulm.PS v. Enterális III. Atípusos enyhe, egyéb megjelenés lassú v.nincs progressio IV.CF Gyanú nemtípusos tünetek v. pl.eg.testvér >60 mmol/l 62 14 11 10 40-60 mmol/l 1 4 21 <40 mmol/l 7 ÖSSZ. 63 22 36 38 CF klin.dg Mosdós 2011: N = 92 (?)

62 14 11 1 4 CF klin.dg Mosdós 2011: N = 92 (?) KLIN. MEGJ. Verejték Klorid . I. Típusos klasszikus kórforma PI II. Típusos „Inkomplett” Pulm.PS v. Enterális III. Atípusos enyhe, egyéb megjelenés lassú v.nincs progressio IV.CF Gyanú nemtípusos tünetek v. pl.eg.testvér >60 mmol/l 62 14 11 10 40-60 mmol/l 1 4 21 <40 mmol/l 7 ÖSSZ. 63 22 36 38 CF klin.dg Mosdós 2011: N = 92 (?)

Ritkább klinikai manifesztációk Izolált orrpolyposis, krónikus nem allergiás sinusitis Congenitalis bilaterális vas deferens hiány (CBAVD) Izolált pancreatitis chron./recid. Myocardialis fibrosis Allergiás bronchopulmonaris aspergillosis (ABPA) Neonatalis hypertrypsinaemia, norm.ver. elektrolit Disszeminált, „idiopathiás” bronchiectasia Szklerotizáló cholangitis World Health Organisation. Clasification of Cystic Fibrosis and Related Disorders. Geneva: WHO, 2000

KLIN. MEGJ. Verejték Klorid . I. Típusos klasszikus kórforma PI II. Típusos „Inkomplett” Pulm.PS v. Enterális III. Atípusos enyhe, egyéb megjelenés lassú v.nincs progressio IV.CF Gyanú nemtípusos tünetek v. pl.eg.testvér >60 mmol/l 62 11/14 8/11 1/10 40-60 mmol/l 1 2/4 3/11 21 <40 mmol/l 2/14 7 CF Dg klin.+genetika Mosdós 2011: N=92 !

CF betegnyilvántartásban gondozottak átlag életkora a hazai kezelőközpontok szerint

GÉNDIAGNOSZTIKA Előnyök: mutáció azonosítával dg genotípus / fenotípus összevetés! prognózis pontosítás terápiás lehetőségek differenciálása Nehézségek: nagyfokú heterogenitás atípusos esetek megítélése ráfordítás : haszon előnytelen

FENOTÍPUS/GENOTÍPUS ELEMZÉS I. II. III. IV. KLINIKUM Meconium ileus 10 2 F508 homozygota F508 heteroz.+mut/PM Egyéb kevert heteroz. PM x ill .4 mut. neg. 48 12 3 5 24+4 4+30 ÖSSZ.ES =159 dF508 30-.50% 63 22 36 38 GENETIKA

ESETISMERTETÉSEK B.D. l5 é Fiú dF508 homozygota, klassz.klin.kép Fluimucil,Kreon 25000, Pulmozyme,vitaminok,Vest m. O.V. 7 é Leány 1408,2562,4389 polimorfizmus, bronchiectasia, gyengébb fejl.,Ver. 49 mmol/l, pancreas sufficiens B.Zs. 5 é Fiú 1408 homozygota, Ver. 40mmol/l kp fejlett és táplált, allergiás, kombinált gyull.csökk és antiallergiás gyógyszeres th

CF GENETIKAI VIZSGÁLATI LELET INTERPRETÁCIÓJA Castellani, C. et al.: J.CYSTIC FIBROSIS 2008; 7(3):179-96.

GONDOZÓ CF KP-OK FELADATAI GENOTÍPUS : FENOTÍPUS AZONOSÍTÁSOK INTENZÍV TH PROGRESSZÍV IRÁNYÍTÁSA TÖREKVÉS A TERÁPIA OPTIMALIZÁLÁSÁRA, KOMPLEX REHABILITÁCIÓRA RÉSZVÉTEL A KUTATÁSBAN pl. adatbázis,KF „A moral duty!” (Harris, 2008)

CF TERÁPIA KIHÍVÁSAI 2010 Jelen: Jövő… tüneti kezelés optimális mucolysis antibiotikum immunterápia szövődmények kezelése megelőzés fizioterápia komplex rehab. betegoktatás élethossz+minőség szervtranszplantáció génkorr.,farmakoth.

KÖVETKEZTETÉSEK Újabb osztályozás a dg lehetőségek bővülése, az enyhe és atípusos megbetegedések miatt. Az atípusos CF-t nem szabad azonosan megítélni az egészség, a kezelés, a munkaalkalmasság és a várható élettartam tekintetében a klasszikus CF-sal. Az atípusos CF-ban ugyanúgy hosszú utánkövetés kell, mert a hosszú távú prognózis nem ismert!

ÖSSZEFOGLALÁS A klinikum feladatai Betegség valószínűség felderítése Homozygoták korai gondozásba vétele Szövődmények elhárítása Életminőség javítása Interdiszcipl.együttműködés,betegregister Intenzív kutatás - „best research,best care”!

Köszönöm a figyelmet !

CF PONTOS DG FELTÉTELE Részletes anamnesis Alapos fizikális vizsgálat Célzott megfigyelés (tartós obs.!) MÓDSZEREK: klinikum (terápiás válasz?!) labor+eszközös vizsgálatok genetikai analízis (progn.?!)

Korai dg., újszülöttkori szűrés IRT + DNA + a leggyakoribb 31 mutáció analízise a leginkább költségkímélő, a populáció egészét terhelő költségek szempontjából. 1 Az újszülöttkori szűrés a következő terhességekben 10%-kal 2, prenatalis diagnosztikával pedig mintegy 30%-kal csökkenti a CF prevalenciát 3. 1 van den Akker-van Marle et al. 2006 (NL), 2 T. Dudding et al. 2000 (AU), 3 V. Scotet et al. 2003 (F).

CF – Történeti áttekintés Első leírások – klinikum: Fanconi 1936, - pathologia: Dorothy Anderson 1938 Diagnózis: verejték NaCl – Di Sant’Agnese 1953 Kromoszóma lokalizáció: 7q21 1985. CFTR gén (250 kB) azonosítás: Science 1989 Paradigma váltás = „már nem letális” ~2000-től

Miért atípusos a CF? CFTR genotípus Módosító gének Klasszikus CF Környezeti faktorok Klasszikus CF CFTR genotípus Módosító gének Környezeti faktorok Atípusos CF

PATHOLOGIAI SAJÁTOSSÁGOK nagyfokú heterogenitás nincs kötelező pathogenetikai sorrend Pseudomonas kolonizációs hajlam genetikailag különböző fertőzésekkel szembeni általános védekező készség fokozott idegrendszer és a kiválasztás nem érintett

CFTR MUTÁCIÓK MOLEKULÁRIS ÉS KLINIKAI KÖVETKEZMÉNYEI Normál I II III IV V G542X 394delTT G551D R117H Alternative Splicing 3849+10kbC–>T A455E Nincs szintézis Blokkolt kialakulás Módosult átvezetés Blokkolt reguláció Csökkent szintézis AA deletio DF508 súlyos betegség enyhe, atípusos betegség

CF TERÁPIA KOMPLEXICITÁSA Táplálás: fokozott kalória, só- és vitamin bevitel pancreas enzimpótlás, antioxidánsok Mellkasi fizioterápia, sport ,életmód ACC, ambroxol, ergostein,broncholytica mucolysis, hypertoniás só, Dnase Antibiotikumok, p.o., i.v., aerosol Immunterápia, gyull.csökkentők CFTR csatorna aktiválók Tüdő transzplantáció Gén terápia

CF TERMINOLÓGIA ÉS DIAGNOSZTIKUS ALGORITMUS De Boeck,K. et al.: THORAX 2006; 61(7): 627-635.

CFTR mutációk és klinikai következmények CBAVD, COPD, pancreatitis, etc. Normál CF PS PI súlyosság tipikus mutációk atípusos mutációk

HÍREK - ÁLHÍREK Pl. Klin. Farm. Vizsgálatok Fázis II.-III. pl.missense mutation G551D recovered by VX-770 (oxoquinolin szárm.) 2011; Bulvársajtó NÉPSZABADSÁG 2011.6.11 „Megszületett az első oki terápia….”