Myeloma: gyógyitható betegség(?) Udvardy Miklós és Kiss Attila DEOEC Belgy. Intézet, Haematologia Tanszék Nephrologia Napok 2011

Bevezetés A myeloma lényege, uj kezelés módok, áttörés a tulélésben, gyógyitható betegség Uj szemlélet a myeloma és veseelégtelenség kezelésében Uj myeloma - dialysis technikák és a modern antimyelomás kezelés uj közös aspektusai Transplantatio dialysalt myelomásokban

Monoclonalis Gammopathia (plazmasejt dyscrasia) M.Waldenström (2%) Solitary Plasmacytoma (2%) Others (5%) Smouldering Myeloma (3%) MGUS (55%) Lymphoprolif. Diseases (3%) Amyloidosis AL (12%) Multiple Myeloma (18%) n= 882 Adapted from Kyle RA, 1997

Epidemiologia, alapadatok Paraprotein IgG-A-D-E-M 85 % mk. lánc, 25% könnyű lánc Növekvő gyakoriság, kb. 45% 1940 és 1990 között,óta, ma is nő tovább A rosszindulatu vérképzőszervi betegségek 15%-a A második leggyakoribb lymphoma (amerikai feketékben az első) Átlagos életkor 68 év, ffi. tulsuly

Myeloma sajátos pathologia A szokásos csontvelő – nyirokcsomó vándorlásos lymphoid érés zavara A plasmasejt fázisban megszakad a vándorlás, a sejt a csontvelőben marad, mely döntően adheziv változás (CD11, 56, 138) A myelomasejtben nem következik be a természetes terminális differenciácó, osztódik tovább Sok lymphoid morphologiáju sejt is a malignus klón tagja

Csontvelői miliő: Érthetővé válik: apoptosis inducerek hatása solubilis MM sejtkulturában: ATRA 100%, emberi MM-ban hatástalan, dexamethason in vitro és in vivo

March/April 2005 Bortezomib second-line 1962 Prednisone + melphalan A myeloma multiplex terápiájának változása az elmúlt 40 évben 1990-es évek Supportive care March/April 2005 Bortezomib second-line USA & Európa + 2 év 1962 Prednisone + melphalan 1999 Első közlés thalidomide + 1 év Alkiláló kombinációk VMCP, VBMCP, VCAP,stb Melphalan Antracyclinek VAD, ABCM, stb. 1980-as évek Myeloabláció + ASCT + 2,5 év Len fennt + 2 -3 év Bortezomib US licence 2003, EU licence 2004

Myeloma, therapia, lehetőségek Klasszikus MP, 5-10% CR Ujabb kemotherapiák, pl. VAD elsővonalban (veseinsuff.) 12-18% CR, amugy „VAD is dead.”. Nagy dózisu melphalan (200 mg pro sqm) + autolog őssejt support, 1,5- 3 év tulélés javulás Célzott, biologiai készitmények :proteaszóma gátlók, Imidek, Ujabb 2-5 év/th. vonal Mai elsővonal: 65 év alatt vel- thal-dex alapu, majd autolog tx és fenntartó kezelés (10 év feletti tulélés realitás, gyógyulás látótérbe kerül) 65 év felett: MPV, MPT 35-40% CR

Oncologist. 2011;16(4):388-403. Epub 2011 Mar 26. Multiple myeloma treatment strategies with novel agents in 2011: a European perspective. Ludwig H, Beksac M, Bladé J, Cavenagh J, Cavo M, Delforge M, Dimopoulos M, Drach J, Einsele H, Facon T, Goldschmidt H, Harousseau JL, Hess U, Kropff M, Leal da Costa F, Louw V, Magen-Nativ H, Mendeleeva L, Nahi H, Plesner T, San-Miguel J, Sonneveld P, Udvardy M, Sondergeld P, Palumbo A.

Myeloma multiplex kezelési vázlata szimptomatikus myeloma terápia indikált autológ PBSC átültetésre nem alkalmas MPT V-MP MPRev, sima MP ma már csak kivételes autológ PBSC átültetésre alkalmas 3-4 ciklus VTD: Vel/Thal/Dex, Nagy dózisu Mel, autolog Tx Consollidatio: 2-3 VTD Fenntartó kezelés, revlimide, 3 év thalidomide kérdéses ha 14 chr., bortezomib CR, követés, molekuláris remissio lehetséges, 5% gyógyulás? Relapsus, mini-allo kérdéses, esetleg második auto+revlimide

Autologous Transplantation NEJM 2003; 348: 1875.

Indukció ASCT előtt VTD előnye a cytogenetikai hátrány kiegyenlitése Cytogenetika myelomában FISH (CD138 dusitás után) Ha VTD-t adunk is fontos, mert a fenntartó kezelésnél a thalidomide a 14.chr. Eltérés esetén hátrányos, a relapsus később lesz, de sulyosabb, a tulélés romlik

Paradigma váltás Amig nem volt csak MP és hagyományos kemoth., akkor CR myelomában nem volt ismert, csak plató fázis, melyben békén kell hagyni a beteget amig csak lehet Az autolog tx után még ma is sokan igy tesznek, de ez helytelen. Kell a tx után consolidatio és fenntartó, de az ne legyen megterhelő

Consolidatio és fenntartó Ha az indukcióval nincs CR akkor az ASCT a konszolidáció Ha az indukció+ASCT CR-t elér, akkor lehet a consolidatio célja a mol. remissio További consolidatio: 2-3 ciklus VTD, 7-9% +CR-t érhet el Fenntartó: optimális szer revlimide, döntően nem angiogenesis, hanem immunmoduláns

Velcade hatásai: NFkB gátlás Caspase aktiváció Áttöri a rezisztenciát Gátolja a myeloma sejt stromához kötődését Gátolja az angiogenezist Gátolja a citokin mediálta interakciókat Rajkumar et al. J Clin Oncol 2005;23:630

Myeloma őssejt eradikációja, a gyógyulás igérete… Myeloma őssejt compartment koncepció (telomerase), eradikáció (több mint CR!) = gyógyulás?? CD20, melphalan, telomerase inhibitor

Myeloma: 50% járhat veseérintettséggel Kb. 10-20% szorul dialysisre, döntően könnyü lánc tubulointerstitialis nephropathia mIatt FREE LITE CHAIN assay A hagyományos dialysis és myeloma therapia mellettt 3-37% között reverzibiis High cut- off dialysis (65 kD-s részecskéig enged át) és modern antimyeloma therapia egyidejü alkalmazásával 63-74% reverzibilis lehet Hutchison et al 2009

Therapia célja: Monoklonális FLC mennyiség csökkentése PATHOLOGIA Fontosabb myelomás vese szövődmények 1. MM cast nephropathia 41% AL amyloidosis in 30%, Könnyü lánc depositio 19%, Krónikus tubulointerstitialis nephritis10%.4 VESEELÉGTELENSÉG Free Light chain (FLC), normálisan a glomerulus filtrállja, majd a proximális tubulus teljes mennyiségben reabszorbeálja Myelomában a nagymennyiségü monoklonális FLC-t a tubulusok már nem képesek reabszorbeálni, s a monoklonális FLC komplexet képez a Tam-Horschfall fehérjékkel,a komplex kicsapódik, distalis tubulusok sulyos laesioja Therapia célja: Monoklonális FLC mennyiség csökkentése Modern MM therapia, dexamethason, bortezomib 2. FLC eltávolitás, high-cut off dialysis (65 kD), plasmaphersis (vitatott) Fontos: hypercalcaemia, sav-bázis, diureikum, infectiok,kontrasztanyag kerülése

Bortezomib terápia nélküli 21 beteg diagnózistól számított 53,2 ± 21,9 hónap követési idejénél 40%-os a túlélési valószínűség, míg bortezomib terápia alkalmazása mellett 100 beteg esetében 44,5±27,6 hónap követési idő mellett a túlélés valószínűsége 70%-os A különbség szignfikáns p<0,05i

Bortezomib terápia nélküli 21 beteg tx Bortezomib terápia nélküli 21 beteg tx.-tól számított 36,9 ± 21,1 hónap követési idejénél 50%-os a túlélési valószínűség, míg bortezomib terápia alkalmazása mellett 100 beteg esetében 26,8±20,3 hónap követési idő mellett a túlélés valószínűsége 75%-os A különbség szignifikáns: p<0,05

A renális status alakulása a főbb diagnosztikus és terápiás csomópontoknál Harv.

Myeloma és autolog tx A modern th+ASCT válaszarány nem rosszabb dialysis mellett sem , de a mortalitás nagyobb, 14% (vs 4 alatt) Saját eseteinek, jó egyeztetéssel, kondicionálás és őssejt visszaadás, közben heti 3 HD. 8 eset, egy kivételével (4 éves tulélés) mindenki megvan HD elhagyható 1 eset, másokban csökkenthető Megtapadás,infekció gyakoriság átlagos

Következtetések A myeloma 5-7%-ban kurativ betegséggé vált, a hazai lehetőségek mellett is 65 -70 éves kor alatti betegekben a tulélés 3-4 évről 10 éves átlagra mozdul A veseelégtelenség modern myeloma therapia és nephrologiai összehangolt tevékenység eredményeként akár 60-70%-ban reverzibilissé válhat Az autolog csontvelő transplantatio HD kezelés mellett is hatékony és biztonságos