Neoadjuváns kezelés emlőrák esetén - Az onkológus szempontjai Kahán Zsuzsanna SZTE Onkoterápiás Klinika, Szeged

„Neoadjuváns” kezelések emlőrákban Gyógyszeres kezelések = Primer Szisztémás Terápia (PST): kemoterápia hormonterápia molekulárisan célzott terápiák Sugárterápia a PST kiegészítéseként

A PST hatása emlőrákban Tumor megkisebbítés (primer tumor és nyirokcsomók) → „down-staging” Mikrometasztázisok eradikálása = adjuváns terápia → túlélés↑ Lokális kontroll↑ Prognózis jobb becslése

A PST „down-staging” hatása 9 randomizált vizsgálatban, n=1972 beteg adata alapján cPR (%) cCR (%) pCR (%) BCS (%) Avril, 1998 és Mauriac, 1999 Semiglazov, 1994 Scholl, 1991 Scholl, 1994 és Broet, 1999 Makris, 1998 NSABP B-18 (Fisher, 1998) Gazet, 2001 Van der Hage, 2001 Danforth, 2003 30 57 32 42 61 43 26 12 33 13 24 22 36 25 7 65 NR 29 4 20 62.6 - 82 90 67 37 Mauri, 2005

PST vs. adjuváns terápia, 9 randomizált vizsgálat, n=3946 beteg adata alapján Mauri, 2005

PST: Terápiás válasz és prognózis Guarneri, 2006, n=1731 Carey, 2005, n=132 5-éves OS (%) 5-éves PFS (%) 5-éves DDFS (%) pCR van 96.4 91.1 95 pCR nincs 84.5* 65.3** 46-90 18-84** * p<0.05 ** p<0.01

Kemoterápia mint PST emlőrákban Leghatékonyabb kombináció: antraciklin- és taxán- alapú Vizsgálat n Rezsim pCR (%) p NSABP B-27 2411 ACx4 vs. ACx4→4xD 14 vs. 26 <0.001 ECTO 451 ATx4 →CMFx4 23 - Aberdeen 162 CVAPx8 vs. CVAPx4→Dx4 15 vs. 31 0.06 GEPAR-DUO 913 ACx4→Dx4 vs. 2wADx4 22 vs. 11 ACCOG 632 ACx6 vs. ADx6 24 vs. 21 0.61 AGO 631 2wEx3→2wTx3 vs. ETx4 18 vs. 10 0.03 MDACC 258 3wTx4→FACx4 vs. wTx12→FACx4 14 vs. 29 <0.01 Tartama: 6 ciklus (4-6 hónap) > rövidebb Dózis-sűrített és szekvenciális adagolás: egyelőre klinikai vizsgálatban

Hormonterápia mint PST emlőrákban Vizsgálat n Stádium Rezsim RR (%) BCS (%) Gil, 2004 55 T>3 cm Exemestane 45 42 P024 (Eierman, 2001) 337 T2-4 N0-1 Letrozole vs. Tamoxifen 55 vs. 36 (4 hónap) 45 vs. 35 IMPACT (Smith, 2005) 330 operabilis Anastrozole vs. Tamoxifen vs. Anastrozole+Tamoxifen 37 vs. 36 vs. 39 (3 hónap) 46 vs. 22 vs. 26 Semiglazov, 2004 121 II/B-IIIIA, T4N0 APx4 vs. Anastrozole vs. Exemestane (3 hónap) 76 vs. 76 vs. 82 24 vs. 32 vs. 34 Paepke, 2003 33 T>2 cm Letrozole 4 hónap vs. 8 hónap 57 vs. 90 67 PROACT (Cataliotti, 2005) 451 Anastrozole vs. Tamoxifen 39.5 vs. 35.4 (p=0.29) ND Tubiana-Hulin, 2003 38 (4-5 hónap) 70.6 45.2 Hormondependens tumorokban (idős kor?) Kellően hosszú ideig adagolva (>3 hónap), ORR↑: 8 hónap>4 hónap Első választásként aromatázgátló (>tamoxifen)

Törekvés a molekulárisan célzott terápiák PST-be építésére Kemoterápiával: Herceptin (trastuzumab) Avastin (bevacizumab) Iressa (gefitinib) Hormonterápiával: Tycerb (lapatinib) Iressa (gefinitib) Tarceva (erlotinib) Rad 001

Herceptinnel kombinált kemoterápia mint PST Szerző Rezsim n RR (%) cCR (%) pCR (%) Burstein, 2003 wTx12+3wP 40 75 30 18 Bines, 2003 wTx14+wD 33 70 24 12 Van Pelt, 2003 wTx12+3wD 22 77 41 NR Schiffhauer, 2003 16 25 Hurley, 2002 wTx12+3wD-cisplatin 34 21 Wenzel, 2004 wTx12+wD-epirubicin 14 86 7 Limentani, 2003 wTx12+2wD-vinorelbine 17 88 65 42 Harris, 2003 wTx12+wvinorelbine 38 19 Buzdar, 2005 3wPx4→3wFEC75x4± wTx24 23 95.6 86.9 65.2 Coudert, 2005 wTx18+3wD 96 73 47 Mehta, 2004 3wAC vs. 3w ddAC +wTCH 8 62.5 87.5

A sugárterápia helye PST után Buchholz TA, 2002 és 2005: PST+ mastectomia LRR: RT- → 27%, RT+ → 9% Rizikó tényezők: ypT>2 cm, ypN+>4, ER-/tamoxifen-, LVI+, multicentrikus tumor Standard része az ellátásnak (pCR után is) A primer T/N status és a műtét alapján (nyirokcsomó-diagnosztika??) Többnyire a műtét után, hacsak a műtét érdekében nem szükséges (Nem helyettesíti a műtétet)

Törekvések a PST individualizálására n=399 (3 ciklus KT 1999-2002 között) pCR valószínűsége: ER/PR- (p<0.001) magas grade (p<0.001) Ki-67 (p<0.001) ER és PR- OR (ypCR): 4.22 (95% CI: 2.2-8.1, p<0.0001) vs. ER/PR+ OR (ypN-): 3.47 (95% CI: 2.1-5.8, p<0.0001) Colleoni, 2004 n=1731 (3 ciklus KT 1999-2002 között) ypCR: 13% ER és PR-: 24% ER/PR+: 8% (p<0.001) Guarneri, 2006

Tumortipizálás génexpressziós mintázattal n=82, std. I-III, wPx12→FACx4 Rouzier, 2005 ER pozitív (luminális típus): pCR=6% HER2 pozitív: pCR=45% Basalis típus: pCR=45% Sorlie, 2001

PST emlőrákban - következtetések (Standard terápia a lokálisan/lokoregionálisan (T3-4/N2-3) előrehaladott tumorok kezelésében) A pCR mint a terápiás effektus elsődleges markere a hagyományos prognosztikai tényezőknél jelentősebb Lehetőséget jelent a tumor : emlő méret miatt emlőmegtartó műtéthez szükséges „down-staging” eléréséhez Szisztémás hatását tekintve (PFS, OS) egyenértékű az adjuváns kezelésekkel Lehetőséget teremt a gyógyszerhatás in vivo tanulmányozására - A PST-vel szerzett tapasztalatok közvetlenül segítik a terápia individualizálását A posztoperatív sugárterápia legtöbbször szükséges Alkalmazása azonos nyelv és szakmai szabályok alkalmazását követeli az összeszokott multidiszciplináris munkacsoport tagjaitól

Tapasztalataink „TEX” PST-vel Klinikai vizsgálat Képalkotó vizsgálatok: mammográfia, UH, esetleg MR „c/i” T2-3, N0-2, M0 Patológiai vizsgálat (core biopsia): szövettani típus, grade, ER, PR, HER2 Dokumentáció (+fotó) Team megbeszélés Klinikai vizsgálat Képalkotó vizsgálatok: mammográfia, UH, MR „c/i” TNM Dokumentáció (+fotó) Team megbeszélés 6 ciklus TEX: Taxotere 75 mg/m2 1. nap Epirubicin 75 mg/m2 1. nap Xeloda 2x1000 mg/m2 1-14. nap, q 21 nap Műtét (Patológiai vizsgálat)

Tapasztalataink „TEX” PST-vel Kor (átlag±SD): 35.9±9.7 c/i stádium T0 T1 T2 T3 N0 N1 N2 TEX előtt - 5 3 2 6 TEX után Grade 3/4 toxicitás: neutropenia (n=4)