AZ EMLŐDAGANAT ÉS ANNAK KOMPLEX TERÁPIÁJA

Az emlőrák megjelenésének esélye függ az életkortól Életkor Esély 25 1 : 19.608 30 1 : 2.525 35 1 : 622 40 1 : 217 45 1 : 93 50 1 : 50 55 1 : 33 60 1 : 24 65 1 : 17 70 1 : 14 75 1 : 11 80 1: 10 85 1 : 9 Valamikor 1 : 8 (Marshall E.Science 259:618-621,1993.)

(Feuer EJ. J Natl Cancer Inst 85:892,1993.) Mekkora valószínűsége van egy nőnek arra, hogy élete során invázív emlőrákot kapjon ? Életkor %-os valószínűség 25 – 29 0.03 30 – 39 0.16 – 0.45 40 – 49 1.10 – 1.90 50 – 59 3.00 – 4.20 60 – 69 5.70 – 7.30 70 – 79 8.90 – 10.40 80 – 89 11.50 – 12.10 90 + 12.60 (Feuer EJ. J Natl Cancer Inst 85:892,1993.)

Az emlőrák kockázata és az életkor grafikusan 11-12% az egész élet alatt 10 5 % 5 4 % 2 % 2 20 30 40 50 60 70 80

Az emlőrák kockázata és az életkor grafikusan 11-12% az egész élet alatt 10 Tévedés, hogy végig 11% a rizikó A magunk mögött hagyott évekkel csökken a kockázat. Pl. 50 éves korban már csak 9% 5 % 5 4 % 2 % 2 20 30 40 50 60 70 80

Emlőrák miatti halálozás korcsoportok szerint Magyarországon 2003-ban Életkor Halálozás/100.000 fő 0 - 14 0 15 – 29 0.27 30 – 44 11.49 45 – 59 51.13 60 – 74 92.28 75 fölött 186.37 (Döbrőssy L. Daganatos betegségek szűrése Magyarországon, SpringMed, 2005.)

Hormonális fogamzásgátló tabletták és emlőrák Relatív kockázat Az OC-t éppen szedő nőkön kissé magasabb az emlőrák kockázat (RR:1.24) Az OC abbahagyása után fokozatosan csökken a kockázat, 10 év után eltűnik VISZONT: az OC szedőkön kisebb emlőrákokat észlelünk (RR:0.88), talán korábban diagnosztizáljuk, talán biológiai hatás 1.3 Éppen használók 1.2 1-4 éve használta 1.1 5-9 éve használta 1.0 10-14 éve használta Sohasem használt OC-t

Terhesség és emlőrák A kiviselt terhességek számával arányosan csökken az emlőrák kockázata Kockázat-csökkenés mértéke 30 éves kor előtti terhesség ~30% Többszörös terhesség ~20% Szoptatás (min. 4-5 hónapig) enyhe védő hatás A terhesség – mint majd látjuk – rövid időre kissé emeli a kockázatot, csak később (10-15 év múlva) jelenik meg a fenti jótékony hatás

Zsírokban gazdag táplálkozás és emlőrák kockázat Az összes kalória 35-40%-át, illetve 10%-át zsír formában adták kisérleti állatoknak (USA vs Japán diéta) A zsírban gazdag táplálás növelte az emlőrákok számát („mammary tumor promoting effect”) A csökkentett zsírbevitel csökkenti az endogén ösztradiol-szintet, de nem befolyásolja az ovulációt Embereken 12 vizsgálat adatai alapján a „telített” zsírok bevitele és az emlőrák között erősen szignifikáns összefüggés volt Más vizsgálatok ezt nem tudták igazolni

Tej, tejtermékek, calcium, D-vitamin és emlőrák kockázat 88.691 ápolónő (Nurses’s Health Study) adatait dolgozták fel a Harvardon (Boston) 3.482 kapott emlőrákot Premenopauzális nőkben a bevitel fordítottan arányos az emlőrák kockázatával: Napi egy pohár tej (főleg low-fat): 0.68 Havonta három pohár tej: 0.72 Sok tej-calcium (800 mg/nap): 0.69 Sok D-vitamin (500 mg/nap): 0.72 A hatás kb. 10 év alatt elmúlik Menopauzális nőknél már nincs különbség (Shin M-H et al.J Natl Cancer Inst 94:1301-1311, 2002.)

Gyümölcsben, zöldségben gazdag táplálkozás hatása az emlőrák gyakoriságra 22 vizsgálat anyagát dolgozták fel a Harvard Egyetem (Boston) és a Karolinska Intézet (Stockholm) kutatói 351.825 betegről ismerték a táplálkozási szokásokat 7.377-en kaptak közülük emlőrákot Mindössze 7% (borderline) volt a nagy fogyasztók és a kis fogyasztók közötti különbség hatása az emlőrák kockázatára, ami nem szignifikáns. Újra és újra felmerül a szignifikancia fogalmához való merev ragaszkodás kérdése (Smith-Warner et al. JAMA 285:769-776,2001.)

Alkohol és emlőrák kockázat 1.420 emlőrákos nőt vizsgáltak (case) 1.420 jogosítvány adatlappal hasonlították össze (control) A rendszeres alkohol-fogyasztás megkezdésének ideje nem befolyásolta az eredményeket Az alkohol mennyiségtől függően emelkedett az emlőrák-kockázat: 0 – 5 g/nap Odds R : 1.29 5 g/nap fölött : 1.46 40 éven át tartó fogyasztás: 1.48 Az alkohol emeli a vér ösztrogén-szinjét.

A testsúly hatása a mammográfiás szűrési eredményekre 88.346 beteg adatait dolgozták fel az UCSF-ben, San Franciscoban Carcinoma/1000 Méret (mm) Stádium II+(%) Sovány (≥ 11%) 3.7 11 0 Ideális (± 10%) 4.3 15 16 Túlsúly (11-24%) 5.3 14 12 Túlsúly (25-39%) 4.7 16 24 Túlsúly (>40%) 6.0 19 22 Természetesen a kövérség hormonálisan (is) hat az emlőrákra, valamint sok egyéb betegség kockázata is növekszik (Hunt KA, Sickles EA. Am J Roentgenol 174:1251-1255,2000.)

Testmozgás, életmód hatása az emlőrák kockázatra A napi testmozgással eltöltött órák számával arányosan csökken az emlőrák kockázata A testgyakorlat először kissé emeli az ösztradiol és progeszteron szinteket, de rendszeressé válva megrövidül a luteális fázis és csökken a progeszteron-szint (akár amenorrhoea is beállhat). Anovulációs ciklusok! Egyéb összefüggés: későbbi menarche, korábbi menopauza, soványabb alkat, csökkent zsírbevitel, stb. Más betegségekre (szív, diabetes, osteoporosis, stb.) is előnyös

Mikor kell a mammográfiás szűrést kezdeni ? Minden nőbeteg panaszát egyénileg kell elbírálni !!! Miért nem korábban kezdjük a szűrést ??? Az emlőrák 25 éves kor után jelenik meg és utána fokozatosan növekszik A fiatal emlő eltérő szerkezete Egyes esetekben szükség lehet a 40-45 éves kor alatti szűrésre: (többszörös emlő/petefészekrák a családi anamnézisben: az anya daganatának megjelenése előtt 10 évvel el kell kezdeni), évenkénti klinikai emlővizsgálattal A teljes női (egészséges) népesség szűrése ez alatt a kor alatt nem indokolt

Diagnózis: multidiszciplináris Tapintás: beteg saját maga (self exam) általános orvos (HÁZIORVOS) specialista (clinical exam) Mammográfia Ultrahang Cytológia finomtű biopszia (FNAB) „core” biopszia (szövethenger)

A betegség lefolyása Prognosztikai marker: a betegség kórjóslatára, lefolyására vonatkozik Prediktív faktor: megmutatja, hogy a beteg valamilyen kezelésre (pl. hormon, kemo, immunth.) várhatóan hogyan reagál majd.

Legfontosabb prognosztikai markerek 1. a tumor szövettani típusa 2. a tumor (invazív részének) mérete 3. a tumor szövettani/nukleáris gradusa (HG/NG) 4. nodalis státus (azonos oldali hónalji nyirokcsomóáttétek száma 5. a tumor osztódási rátája (MAI) 6. receptorstátus (ER, PgR, HER-2)

A kezeletlen emlőrák évenkénti kiújulási kockázata Kiújulás évenkénti %-os aránya 10 9 8 7 6 5 4 You can see that the yearly rate of recurrence peaks at 2 years, and then progressively decreases. The question is ‘how should this information be utilised when making clinical management decisions?’ With a peak in recurrences at around 2 years would there be an advantage in using the most efficacious hormonal treatment available first? 3 2 1 1 5 10 A diagnózis óta eltelt évek EBCTCG meta-analysis. Lancet, 1998; 351:1451

Kezelés: multidiszciplináris Ált. sebész, speciálisan képzett emlősebész, rekonstrukciós sebész Patológus, speciális emlőpatológus Radioterapeuta (fizikus és orvos) Klinikai onkológus (kemo- és endokrin spec.) A follow-up során kardiológus, képalkotó, izotópos, laboros, ortopédus, gyógytornász, fájdalom-szakember, stb. A diagnózistól végig : HÁZIORVOS

Helyi kezelés

Emlőrák műtétek PRIMER TUMOR: Radikális műtétek Csökkentett radikalitású műtétek RÉGIÓ: Hónalji nyirokcsomó (4 nyirokcsomó eltávolítása) „Őrszem” nyirokcsomó biopszia

Sugárkezelés Konzerváló műtét után Radikális műtét után után

Szisztémás kezelés

Az emlőrák gyógyszeres kezelésének formái általában Citotoxikus kezelés Biológiai válaszmódosítók Hormon kezelések és manipulációk

Magas kockázatú emlőtumor esetén a legagresszívebb (és leghatásosabb) szisztémás gyógyszeres kezelés szükséges egyformán Adjuváns helyzetben Előrehaladott helyzetben

1. Citotoxikus kezelés 2. Endokrin kezelés 3. Biológiai válaszmódosítók

Gyógyszeres kezelés 1. Majdnem mindenkinek gyógyszeres adjuválás szükséges (kivételek: low grade esetek) Két nagy csoport Hormon-inszenzitív Hormon-szenzitív Egyedül kemoterápia Kemoterápia és/vagy endokrin kezelés

Gyógyszeres kezelés 2. Kemoterápiát adunk: Ha a tumor nagyobb, mint 15 mm Ha a tumor receptor negatív Ha a tumor Grade 3 Ha az axilla pozitív, stb. Hormon kezelést adunk: Ha a tumor receptor pozitív Ha a tumor kicsi, stb. Kemo-hormon terápiát adunk, ha teljes adjuválást és hosszú adjuválást akarunk

A gyógyszeres kezelés hatásosságát befolyásolják a tumor biológiai sajátosságai PROGNÓZIS: A klinikai stádium (tumor méret, axilla) Proliferációs jellemzők (mitosis index, , grade, necrosis, p53, Bcl-2, stb.) PREDIKCIÓ: Hormonreceptorok (ER, PgR) Növekedési faktor receptorok (EGFR, melyből a HER2 érdekel minket)

2. Szisztémás kezelés Endokrin terápia

Hormon terápia Korai emlőrák Előrehaladott emlőrák Oestrogen receptort blokkolja: tamoxifen Aromatáz bénítók: Femara Arimidex Aromasin Petefészek működését gátolja: Zoladex

Kiterjesztett adjuváns terápia. Hormon terápia Milyen formában történik? tabletta depot injekció Meddig tart egy hormon kezelés? min. 2, max. 5 évig Kiterjesztett adjuváns terápia. Szükséges: nőgyógy. ellenőrzés osteoporosis vizsg. lipid anyagcsere kontroll

A kezeletlen emlőrák évenkénti kiújulási kockázata Kiújulás évenkénti %-os aránya 10 9 8 7 6 5 4 You can see that the yearly rate of recurrence peaks at 2 years, and then progressively decreases. The question is ‘how should this information be utilised when making clinical management decisions?’ With a peak in recurrences at around 2 years would there be an advantage in using the most efficacious hormonal treatment available first? 3 2 1 1 5 10 A diagnózis óta eltelt évek EBCTCG meta-analysis. Lancet, 1998; 351:1451

Az optimális endokrin kezelések az évenkénti kiújulások számát 60%-70%-al csökkenthetik

3. Szisztémás kezelés Biológiai válaszmódosítók

Az EGFR jelátvitel gátlásának stratégiája Ligand/toxin conjugate Immune effector cell Anti-ligand mAbs Bispecific Abs Ligand/toxin conjugate scFv/toxin conjugates Ligand-genistein conjugates Anti-receptor mAbs Nucleus Intracellular scFvs ATP competitors Reversible irreversible Antisense

Herceptin Adjuváns kezelés antraciklin adása után Előrehaladott esetekben önállóan vagy taxánokkal kombinálva

Antiangiogenezis A daganatok növekedése függ az angiogenezistől A bevacizumab humanizált VEGF elleni monoclonális antitest, felismeri az összes VEGF-A izoformot Refracter emlőrákban is hatásos

Egyéb szisztémás kezelések

2680 daganatos csontáttét elhelyezkedése A 2429 legnagyobb áttét (%) 0.6 18.1 0.05 5.1 1.3 6.0 3.0 2.3 3.4 1.1 2.4 0.3 0.8 1.4 10.4 0.3 0.2 0.8 0.2 0.2 0.5 14.1 14.9 0.3 0.1 0.5 0.05 3.3 0.3 0.2 0.2 0.3 1.3 2.0 0.05

A csontáttét súlyos komplikációja a törés “A csontáttét a rákbetegség katasztrofális komplikációja Nemcsak elviselhetetlen fájdalommal jár, de a triviális traumák utáni törések, a gerincvelő-kompresszió, a hiperkalcémia végzetesek lehetnek…..” Mundy GR. Cancer. 1997;80(suppl):1546-1556.

A választandó gyógyszeres kezelést tehát befolyásolja a BETEG Az egyénre szabott kezelés a korszerű A legmagasabb eredményt, a legkisebb mellékhatással Kiegészítő kezelések segítségével A beteg elvárásainak (is) megfelelően

Kezelések jövője Hatásosabb Alacsonyabb toxicitású Célzottabb