Renalis anaemia és ásványi anyagcserezavar: remények és csalódások Renalis anaemia és ásványi anyagcserezavar: remények és csalódások egyetemi docens Dr. Mátyus János Debreceni Egyetem KK. Belgyógyászati Intézet Nephrologiai Tanszék- FMC Extracorporalis Szervpótló Centrum, Debrecen

Renalis anaemia és ásványi anyagcserezavar: remények és csalódások Renalis anaemia és ásványi anyagcserezavar: remények és csalódások Mátyus János DNN XX. Debrecen

EPO: a kitartó kutatás eredményre vezet 1863: Jourdanet: magaslaton élők vérében több vvt 1906: Carnot: a vérben erythropoetikus faktor ? 1950: Reissman: patkányok vvt képzését hypoxias állatok plazmájának beadásával serkenti 1958: Jacobson: EPO a vesében képződik, Goldwasser: megbízható bioassay kidolgozása 1977: Miayake 25 hl vizeletből EPOt nyer 1984: rhu-EPO előállítása: gén izolálása, sejtkultúrában termelés, izolálás, tisztítás, 1986: első klinikai kipróbálás: 10 HD kezelt beteg (Winearls et al Lancet 1986) 1988: első magyaroszági alkalmazás

Gyakori transzfúzió következtében haemosiderosis alakul ki a dializáltakban DOTE 1987

Zsugorvesék cystás átalakulása mérsékli az anaemiát (Mátyus J és mtsai Orv Hetil 1988)

2Tx 1996, HD 2004, HCV+ no EPO/vas, Evvt ribavirin ferritin: 52ug/l, Hb 141g/l

Mit ígért az EPO kezelés? transzfúzió szöv. elkerülhetők (és kezelhetők!) –vírusfertőzések átvitele –hemosiderosis kialakulása –HLA immununizáltság életminőség javul –anaemiás tünetek megszűnnek –jobb fizikai-szellemi teljesítőképesség –jobb psyches közérzet, kisebb depressio –rehabilitálhatóság fokozódik jobb élettani funkciók –tápláltsági állapot javul –vérzékenység csökken –endokrin/sexuális funkciók javulnak –infekcióhajlam csökken javul a betegek túlélése

A vesebetegek sikeres terhességének esélyei az elmúlt két évtizedben jelentősen javultak. Ebben számos tényező mellett szerepet játszik az erythropoetin kezelés is, mely segíti a fertilitást, valamint a magzat és az anya számára is előnyös. A hypoxia megszüntetésével javul az anya általános állapota és csökken a koraszülöttség és rárakódásos toxaemia veszélye is. Az EPO eddig 20 vesebetegünk sikeres terhességéhez járult hozzá!

Az anaemia növeli a szíveelégtelenség mortalitását SOLVD: Al-Ahmad A et al. J Am Coll Cardiol 2001;38: Ezt a CHF-ben végzett 56 vizsgálat közül 54 (96,4%) igazolta: SOLVD, ELITE,Val-Heft, ATLAS, IN-CHF, PRAISE, OPTIME, COPERNICUS, RENAISSANCE és OPTIMAL vizsgálatok

USA normális hematocrit vizsgálat Besarab A. et al: N Engl J Med 1998; 339: USA központ, betegek: 1233 HD kezelt, mind card.decomp. és/v. ISZB randomizálás: 1. Htc: 42+/-3%, 2. Htc: 30+/-3% követés leállítva 29 hónap után: normal htc: 183 halál +19 AMI subnormál: 150 halál +14 AMI, rr: 1,3 ns. megállapítások: –halálokok hasonlóak –kiindulási parameterekben nincs különbség –Kt/V  az 1. csoportban (1,35 - 1,45) –mortalitás  mk csoportban a htc emelésével –több iv. vas az 1. csoportban (62 mg/4 hét)

Mátyus J., B.aliga A renalis anaemia különböző kezelési stratégiái Macdougall NDT 2000 idő v. serum creatinin Hgb (g/l) magasabb cél korai kezdés eddigi gyakorlat megelőzés ? dialízis

Normál Hgb RCT vizsgálatok predialízisben NEJM 2006 CREATE CREATE (Cardiovasc. risk Reduction by Early Anaemia Treatment with Epoetin beta) Eu-603 CKD-4. beteg,, 5000E/h EPO, Hb: g/l, 3 évig „nem csökkent a CV események gyakorisága, GFR csökkenés azonos, jobb QOL” (cv esemény csak 6%/év, várt 15% !) 38% nem érte el a cél Hb-t, ezeknél rosszabb a kimenetel! CHOIR CHOIR (Correction of Hemogl and Outcomes In Renal insuff.) USA-1432 beteg, E/h, Hgb: 135 ill. 113g/l, 16 hónapig „magasabb Hgb fokozott rizikóval jár, előnyök nélkül” nem sign. több CHF és hospit., de random. is több CABG/hypert 21% nem érte el a kívánt Hb-t, ezeknél rosszabb a kimenetel!

TREATE: A Trial of Darbepoetin Alfa in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease NEJM : FDA figyelmeztetés, rendelhetőség módosítás „magasabb Hb, nagyobb EPO adag veszélyes lehet” 2012: KDIGO: korábbi irányelv módosítás Alacsonyabb Hb indulás: dializált g/l Alacsonyabb cél Hb: g/l Iv vaspótlás próba EPO előtt, helyett Magasabb vas célok: Tsat>30%, ferritin >500ug/l Ferritin felső határ (<600ug/l) „eltörlése” Transzfúzió mérlegelés: korábbi stroke, malignitás

KDIGO 2012 ajánlás következményei Átlag Hb csökkent Átlag EPO adag csökkent Átlag iv vas adag nőtt Ferritin szint nőtt Transzfúziók száma nőtt TREAT post hoc MacDougall NDT 2013 %pts ferritin≥800 DOPPS-4 NDT 2013

Napjainkban nem a vashiány, hanem a túlzó vaspótlás jelenti a nagyobb veszélyt! Túlzó iv vaspótlás növeli a CV eseményeket és mortalitást: Kuragano KI 2014., Bailie KI 2015., Gaweda NDT Ok? fokozott oxidatv stress? hepcidin indukált plakk-instabilitás? MacDougall Kidney Int 2016

XXI. század eleje: újra számolni kell a hemosiderosissal dializáltakban Máj vas konc. (LIC) jól korrelál az egész test vas tartalommal Jelenleg az MR ennek a gold standardja jelenlegi ajánlások szerint kezelt betegek 30%-ában súlyos hemosiderosis észlelhető MR-rel Rostoker Drugs 2016

Orvosi Hetilap 1994 Acta Chirurg. Austr 1996.

EPO: ígéretek és csalódások Transzfúziót eliminálja: ma is kell, sőt napjainkban gyakoribb Életminőséget javítja: csak Hb>110g/l mellett jelentős Élettani funkciókat optimalizálja: csak normális Hb mellett teljes Túlélést javítja: továbbra is magas a mortalitás

Mi az ígéretek „be nem váltásának” oka? Nincs elég EPO kezdetben 1E=2Ft: finanszírozási, admin. akadályok ma: 1E =?? Ft, látszólag nincs korlát valójában: Hb>120g/l-t büntetik! 1995: 13E/kg/n=24.000E/hó/fő ma kb NE/hó/beteg Eu: kb. 2x, USA: kb. 3x dózis! Forrás: OEP Ma is kevés EPO-t adunk!

Mi az ígéretek „be nem váltásának” oka? A meglévő EPO-t nem elég hatékonyan használjuk Kezdetben: módszertani ajánlások hiánya Később: ezek be nem tartása Jelenleg: ajánlások betartása? –Nem egyénre szabottak, finanszírozású szempontúak –Sokszor nincs evidencia, vizsgálatok ma is hiányoznak NKF-DOQI: AJKD 1997 MNT-ADU98: Hyp Neph 1998 EBPG: NDT 1999

„EPO rezisztencia” újraértékelése K/DOQI-EBPG, MANET2005: EPO adag sc > 300 E/kg/hét MNT-ADU98 saját gyakorlat: HD>120E/kg ! predial >80E/kg !

EPO rezisztencia leggyakoribb oka: (funkcionális vashiány) „gyulladás ”! Keressük! 5<CRP<30-505<CRP<30-50 : stabil v. ingadozó → idült, sziszt. gyull. –idült góc: fog, FOG, urol., nőgyógy. –ischemiás, neuropathiás, vénás fekély –biofilm (katéter, érgraft, protézis) –rejectálódó graft, arthritis, IBD –chol. kristály embolia, –calciphylaxis, hyperparathyreosis –card. decomp., hyperhidráció, COPD CRP>30-50mg/lCRP>30-50mg/l, v. gyorsan emelkedik:→ acut infectio –acut infectio légúti-húgyúti, shunt –sepsis: uro-, biliaris, endocarditis, osteomyelitis stb. –septikaemia (katéter, más idegen anyag) –malignus betegség

VÁZ Moe SM, et al. Kidney Int 2006;69:1945–53 VÁZ – Vesebetegséghez társuló Ásványi anyagcsere Zavar (CKD-MBD) VÁZ: ROD szélesebb értelmezése CKD-hez társuló szisztémás ásványi és csont anyagcsere zavar, melyet az alábbiak közül egy vagy több eltérés jellemez Laboratoriumi: Ca, P, PTH, vagy D vitamin anyagcsere Csont: turnover, mineralizáció, tömeg, linearis növekedés, szilárdság Szív-érrendszeri : erek és más szövetek kalcifikációja, cardiális változások csonttörés cardiovasc. betegség halálozás Szív-érrendszeri változások Laboratóriumi eltérések Csont betegségek (ROD)

20 évvel ezelőtti teória: Slatopolszky KI 1999

Mellékpajzsmirigy hyperplasia kialakulása (1996) Normal Diffuse Early nodularity Nodular Single nodule Continuous functional demand Gland volume Secretory cells Tominaga Y et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:336–41 VDR CaR Normal Very high PTH VDR CaR

Sec. hyperparathyreosis kezelési lehetőségei D3 pótlás P-szegény diéta acidosis korr. P-kötők dialízis↑ aktív D po / iv calci- mimet. műtét Mpm tömeg -0,5g -0,03g sevelamer (Renagel) lantanum (Fosrenol) paricalcitrol Zemplar cinacalcet (Mimpara) Ca-tart. P-kötők

Parathyreoidectomiák évenkénti száma a DOTE HD programban (70 beteg, 77 műtét)

P bevitel proporcionális csökkentésével a 2HP kivédhető (Slatopolsky KI 1972)

Foszfát anyagcsere szabályozásának új szereplői Mátyus J. DNN 2000, Orv. Hetil é ffi csipőfájdalom 1986 patol. fractura? opus hypophosphataemiás rachitis ismételt intézeti kivizsgálások Bp 3x0,5ug calcitriol ellenére P:0,4-0,6 2x1 indomethacin, bicegve jár 1998 Db nephrol. 1,5cm-es gingiva növedék eltávolitás Aznap P szint normalizálódik 1 év múlva csont BMD normális „phosphatonint” termelő epulis

Izolált hypophosphataemiával járó kórképek Jan de Beur JAMA 2005

Vizelet Klotho csökkenés a legkorábbi jel? Hu JASN 2011 John AJKD 2011

A jelentős P-bevitel fokozza az összhalálozást egészségesekben is Chang Am J Clin Nutr 2014 (NHANES-III , n:9686 egészséges felnőtt, 14,7 év követés) Adjusted for age, sex, race, ethnicity, poverty:income ratio, total energy intake, BMI, systolic blood pressure, current and former smoking, physical activity, non–HDL cholesterol, albumin:creatinine ratio, eGFR and low vitamin D concentration. Values were centered at 0.35 mg/kcal, which corresponded to 700 mg/d for a 2000-kcal/d diet

Foszfátbevitel forrásai Napi igény: 700mg (terhes, fejl. gyermek: 1200mg) Az ételek természetes P tartalma: –szerves (fehérje) kötött foszfát, felszívódás 40-60%, lassú –P-tart. a fehérje tartalommal arányos –állati: tejterm., hús, hal: könnyen emészthetőek –növényi: magvak, dió, hüvelyesek: phytatok nehezen emészthető, kevesebb P szívódik fel Hozzáadott foszfát tart. élelm. adalékok: –szervetlen P-sók, felszívódás >90%, gyors, nem kell enzimes emésztés –átl. napi bevitel 1990: 500mg, 2010: 1000mg Foszfát tart. gyógyszerek (segédanyagok)