TUMOR IMMUNOLÓGIA. 14 million new cancer cases/year worldwide /50% mortality 10 16 cell division in a lifetime Each of us carries 60 or more girmline.

Az előadások a következő témára: "TUMOR IMMUNOLÓGIA. 14 million new cancer cases/year worldwide /50% mortality 10 16 cell division in a lifetime Each of us carries 60 or more girmline."— Előadás másolata:

1 TUMOR IMMUNOLÓGIA

2 14 million new cancer cases/year worldwide /50% mortality 10 16 cell division in a lifetime Each of us carries 60 or more girmline mutations not present in parents

3 TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA –Genetikai instabilitás –Onkogének – domináns funkció szerzéses változás ‘gain of function’ –Tumor szuppresszor gének – recesszív funkció vesztéses változás ‘loss of function’ PROGRESSZÍV TRANSZFORMÁCIÓ –Pre-malignus –Malignus –Metasztázis képesség REGULÁCIÓS KÖRÖK –Belső, sejt autonóm reguláló mechanizmusok –Mikrokörnyezeti hatások TUMOROK FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL

4 Benign vagy malignus tumorok

5 ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA TUMOR SZUPRESSZOR GÉNEK INAKTIVÁCIÓJA Korlátlan szaporodó képesség Folyamatos angiogenezis Szöveti migráció és metasztázis SZERZETT SAJÁTSÁGOK Ismert szabályozásai útvonalak károsodása Az immunrendszer számára felismerhető közös tumor-asszociált antigének (TAA) és egyedi tumor- specifikus antigének (TSA) jelennek meg POTENCIÁLIS IMMUNTERÁPIÁS CÉLPONT Önálló növekedési faktor szignálok Érzéketlenség a növekedést gátló faktorokkal szemben Apoptózis elkerülése Szöveti sejt Tumor sejt Hanahan D és Weinberg RA 2000 Cell TUMORIGENEZIS Genetikai betegség, bármely szövet típust érintheti, monoklonális eredet

6 Normál epitel sejtek 2 APC mutáció Örökletes Adenomás polip 1 Ras mutáció Adenomás polip 2 p53 mutáció Colon carcinoma Kromoszóma transzlokáció Metasztatizáló colon carcinoma A tumor képződés „multi-hit” modelje Knudson A.G. 2001 Az immunrendszer reakciója TOLERANCIA FELISMERÉS Tumor antigének Egyedi TSA Közös TAA CEA TOLERANCIAIMMUNVÁLASZ VESZÉLY TERMÉSZETES/SZERZETT IMMUNITÁS

7 OnkogénAsszociált neoplazia c-erb-B2Mell és petefészek karcinoma rasSokféle karcinoma és leukémia c-sisGliomák c-ablKrónikus mieloid leukémia, akut limfocitás leukémia c-mycLimfómák BRCA-1Mell és petefészek karcinoma APCVastagbél adenocarkinomák NF-1Neurofibromák és neurofibroszarkómák RbRetinoblasztómák, oszteoszarkómák, kis sejtes tüdő karcinómák p53Sok karcinóma bcl-2Krónikus limfocitás leukémia, limfómák A KÜLÖNBÖZŐ ONKOGÉNEK MEGHATÁROZOTT NEOPLÁZIÁKHOZ KAPCSOLÓDNAK

8 A neoplázia első lépése a sejtes transzformáció. A normál epitélium metapláziáját lapos epitéliummá a dohányzás okozta krónikus irritáció váltja ki. A neoplázia következő lépése. A normál cervikális lapos epitélium diszplasztikus lapos epitéliummá válik. A diszplázia kóros növekedésű epitélium, de megfordítható folyamat. normal lapos Diszplasztikus lapos normal metaplasztikus lapos GÉGECSŐ EPITÉLIUM CERVIKÁLIS EPITÉLIUM A sejtes transzformációt (neoplázia) potenciálisan visszafordítható folyamatok előzik meg: Metaplázia: a normál epitélium kicserélődése egy másfajta epitéliummá. A kiváltó ok megszűnésével visszafordítható. Diszplázia: az epitélium rendezetlen növekedése és érése, ami szintén visszafordítható a kiváltó ok megszüntetésekor.

9 BURKITT’S LYMPHOMA kialakulása A c-myc transzlokációja az Ig nehéz lánc enhancer közelébe A c-myc proto-onkogén transzlokációja (t8 14) EBV- indukált tumorokban 8148q-14q+ c-myc CH VH c-myc CH VH

10 Honnan tudjuk, hogy az immunrendszer folyamatosan Pusztítja az abnormális, potenciálisan tumorképző sejteket? Számos immundeficiencia esetében magasabb a tumorok kialakulásának valószínűsége Transzplantáció--- vastagbél- tüdő- hólyag-, veserák EBV-indukált limfóma Immundeficiens egerekben nő a tumorképződés esélye A tumorok konstans immunszelekció alatt kell hogy túléljenek Immunosurveillance

11 Tumorok MHC-függő kilökődése Az Immunosurveillence mechanoizmusa Azonos a virosellenes immunválasz mechanizmusával

12 „Fertőző tumorok….. aTasmanian ördög populációi erősen beltenyésztettek About 2/3 of Hungary Population half million

13 A TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ Rejtőzködő, változó, osztódó és fejlődő célpont Immun „surveillence” –Kevés nem-saját antigen –Kevéssé immunogén –B és T limfociták ismerik fel Tolerancia kiváltása –Tumor antigének léteznek –Elsősorban T limfociták ismerik fel –Nincs veszély jel, nem megfelelő prezentáció TUMOR ANTIGÉNEK Tumor asszociált antigének – TA Normál sejtekben is megjelennek Aberrált/másként regulált kifejeződés a tumor sejtekben Tumor specifikus antigének – TSA Egyedi vagy tumor típusokra jellemző IMMUNRENDSZER Tumor-specifikus immunválasz kiváltható A citotoxikus T limfociták képesek a tumorok kiirtására

14 Tumor antigének, és tumor-asszociált antigének Új epitóp,

15 Tumor-specifikus antigének Megváltozott foszforiláció, glikoziláció vagy alternatív splicing generálhat TSA-t

16 Cancer/testis antigens are expressed almost entirely by cancerous cells, showing little or no expression in healthy tissue, with the exception of normal testis, embryonic ovaries and placenta. No MHC expression Many of them X-linked Over 100 in total --- Potential targets for immune therapy Tumor-asszociált antigének

17 A TUMOR ANTIGÉNEK SZERKEZETE ÉS EREDETE MUTÁLT ONKOGÉNEK ÉS TUMOR SZUPPRESSZOR GÉNEK –Részt vesznek a transzformációban –Citoszólikus új detrminánsok – nem elsődleges célpontok –Celluláris proto-onkogének  onkogének Ras, p53, Abl Pont mutációk, deléció, kromoszóma transzlokáció, virális gén inszerció MÁS MUTÁLT GÉNEK – nem szükséges a transzformációhoz –A gazdasejt celluláris fehérjéi random mutációval képződő peptidjei –Egyedi tumor specifikus transzplantációs antigének TSTA KÓROSAN TÚL EXPRESSZÁLT NORMAL SEJT FEHÉRJÉK –Alacsony/ritka expresszió a normál sejtekben – az immunrendszer ignorálja –A korai sejt fejlődés során expresszálódik – az immunrendszer ignorálja ONKOGÉN VÍRUSOK ÁLTAL KÓDOLT TUMOR ANTIGÉNEK –Immunogén, közös virális fehérjék –DNS vírusok – Papova, Herpes, Papilloma –RNS vírusok – Retrovírusok HTLV ONKOFETALIS ANTIGÉNEK –A fejlődés során gátlódik a kifejeződésük  tumor sejtekben felszabadult gátlás –Tumor markerek – karcinoembrionális antigének CEA, karcinoma specifikus –Alfa-fetoprotein AFP, hepatocelluláris karcinoma

18 A tumor-specifikus T-sejtek dendritikus sejtek általi aktivációja. Cross-prezentáció

19 A HATÉKONY TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ KIVÁLTÁSÁNAK FOLYAMATA IL-2 IFN CROSS PRIMING APOPTÓTIKUS TUMOR SEJT Tumor Ag

20 macrophage DS NK/γδ CD4/CD8 VÉDELEM ELTÁVOLÍTÁS Immunsurveillence EGYENSÚLYMENEKÜLÉS Genetic instability Immune selection Treg cells TUMOR CD8 macrophage DS NK/γδ CD4/CD8 METASTASIS MENEKÜLŐ TUMOR SEJT VAIÁNSOK

21 Egyes Tumorok nem fejeznek ki MHCI-et így rezisztenssé válnak a tumor-specifikus CD8-sejtekkel szemben Prosztata tumor. Csak a limfociták MHCI-pozitívak TUMOR-ESCAPE MECHANIZMUSOK 1.

22 Tumorsejtek NK-sejtek általielpusztítása és ennek gátlása TUMOR-ESCAPE MECHANIZMUSOK 2. A stressz-asszociált protein MIC jelen van a tumorsejtek felszínén MHCI kevés vagy nincs------ NK, γδT sejt célpontok DE:

23 TUMOR-ESCAPE MECHANIZMUSOK 3. TGFβ és T-reg. aktiváció

24 TUMOR ANTIGÉNEK –Oldott tumor antigének – gátolják a felismerést a sejtfelszínen –Antigén moduláció – ellenanyag függő internalizáció –Elfedés (masking) – pl. MIC emésztése proteázok által (lásd az ábrán) –Kis immunogenitás – pozitív szelekció, növekedési előny –Peptid antigének – a mutáció a Tc vagy Th epitópokat érinti ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ –Direkt prezentáció – nem hivatásos APC, nincs MHC II, nincs kostimuláció –Indirect prezentáció – hivatásos APC, oldott CD40 és CD40 ligand gátol –HLA-E, HLA F, HLA-G expresszió, CD94/NKG2A gátló receptor kötés, Gátolja az NK sejteket CITOTOXIKUS T SEJT AKTIVITÁS –MHC – mutáció, megváltozott intracelluláris transzport, β2m, lokusz, allél –Peptid ellátás – mutáció, tumor eredetű peptidek nem prezentálódnak, TAP APOPTÓZIS –Oldott Fas – gátolja a Fas ligand-mediált apoptózist A TUMOR SEJTEK ÉS SZÖVETEK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI

25 Vaccination against human papilloma viruses can prevent cervical cancer HPV is an oncogenic virus causing genital warts 250000 women die of cervical cancer each year Almost all cervical and ovarian cancers are HPV positive Preventing chronic HPV infection should prevent cancer

26 Vaccination of melanoma patients may cause their tumor to regress Rec. virusSynthetic peptide vaccine It is not yet clear when the vaccine would work. Spectrum from remission to no response

27 Blocking the inhibitory effects of CTLA4 with a human monoclonal antibody. (Ipilimumab) Blocking the PD1/PDL1 interaction with a human monoclonal antibody also works. 2 year survival is over 24% but quite some complications

28 KIMÉRA ANTIGÉN RECEPTOROK T-cell responses to tumors can be improved with chimeric Antigen receptors (CARs) Low affinity of TCR (compared to virus spec. T cells) MHC restriction prevents use in the entire population problem solved by Fv Variable fragment of the heavy and light chains of a Tumor-specific antibody mad a single chain Fusion of FV to an intra cell. domain cont. CD28, CD137 and zeta-chain sequences generates strong signal in the absence of costimulation

29 B cell tumors can be targeted by CARs specific to CD19

30 Humanizált antitestek a rákterápiában (csupasz)

31 Antibodies bind to a cell-surface antigen of the tumor cells, for example CD20. The Fc regions of the antibodies engage FcγRIII on an NK cell, which then becomes activated to kill the tumor cell. Sok tumor-specifikus antitest az ADCC-n keresztul pusztítja el a tumor sejteket

32 Adoptive transfer of dendritic cells loaded in vitro with tumor antigens.

33 Tumor terápia, vakcinációval A citotoxikus T-limfociták felismerik és körülveszik a tumorsejteket Az aktivált citotoxikus T-limfociták elpusztítják a tumorsejteket HPV HepB

34 AZ AKTÍV TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA LEHETŐSÉGEI A tumor antigének beviteli módja Tumor protein Tumor protein- derived peptide Anti-idiotipe Ab Vírus-tumor genome Plasmid DNA Modified tumor cell Irradiated tumor cell Heat shock protein Modified DC Mocellin S et al. Lancet Oncology 2004 Tumor cell lysate Loaded DC ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY

35 VÉGE