Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Clopidogrel – új irányok, aktualitások Dr. Thury Attila PhD Invazív Kardiológiai Részleg II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ, SZTE,

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Clopidogrel – új irányok, aktualitások Dr. Thury Attila PhD Invazív Kardiológiai Részleg II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ, SZTE,"— Előadás másolata:

1 Clopidogrel – új irányok, aktualitások Dr. Thury Attila PhD Invazív Kardiológiai Részleg II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ, SZTE, Szeged

2 Thury Attila, 2009 Vázlat Artériás betegségek és thrombosis  aspirin kezelés – aspirin rezisztencia, non-responsio Clopidogrel – történet  Hatékony antithrombocyta szer jobb mellékhatás-profillal Jelenlegi indikációk  Aspirin-nonresponsio esetén – stabil beteg  ACS-ben és utána  DES utáni kiemelt szerepe  Eü. tér. köt. tendelkezés vs. támogatás nélküli felírás Újdonságok:  PPI-al interakció  Non-responsio és áttörése  Genetikai teszt

3 Thury Attila, 2009 Artériás érbetegségek és morbiditásuk alapja: atherosclerosis progressio és szövődményként atherothrombosis Kis, gyógyult (ismétlődő) plaqe-ruptura  atherosclerosis progressio Az atherosclerosis Stary-féle sémája alapján Rauch U. et al. Ann Intern Med. 2001;134:

4 Thury Attila, 2009 Thrombocyták: kulcsszereplők a thrombus képződés kezdetén Atherothrombosis lépései  1. Adhézió  2. Aktiváció (az antithrombocyta-szerek (aspirin, clopidogrel ezt csökkentik)  3. Aggregatio von Willebrand faktor GP IIb/IIIa complex Thrombocyta Fibrinogén Fibrinogén Trigger: endothel- sérülés, a kollagén szabaddá válása GP Ib receptor

5 Thury Attila, 2009 A thrc-aktiváció folyamata és az antithrombocyta szerek támadási pontjai Clappers N et al. Heart 2007;93;

6 Thury Attila, 2009 Aspirin: áttörés az artériás érbetegségek kezelésében Szekunder prevencióban: Antiplatelet Trialists` Collaboration (1994)  11 randomizált, prospektív, kontrollált vizsgálat metaanalízise, post-infarktusos beteg  szignifikáns mortalitás, reinfarktus és stroke prevenció Indikált stabil angina pectorisban, carotis- vagy perifériás érbetegség esetén is Primer prevencióként diabetes mellitusban vagy hypertoniában ha más rizikófaktor is jelen van Antithrombocyta hatásának felfedezése véletlen volt: Craven, kaliforniai háziorvos fájdalomcsillapításra adta és figyelte meg, hogy betegei kevesebb „thrombosist kaptak” Miner J, Hoffhines A (2007). "The discovery of aspirin's antithrombotic effects". Tex Heart Inst J 34(2): 179–86. DE: Már ő leírta a gyakori vérzéses mellékhatást: kiszámítható eredő hatás Dózisfüggő és gyakori mellékhatás: gastrointestinális fekély és/vagy vérzés

7 Thury Attila, 2009 Alacsony-dózisú aspirin-terápia indikációi Szekunder prevenció: stabil angina pectorisban, carotis- vagy perifériás érbetegség esetén. TIA, stroke, myocardialis infarctus, stentelés után Primer prevencióként diabetes mellitusban vagy hypertoniában ha más rizikófaktor is jelen van

8 Thury Attila, 2009 COX (cyclo-oxygenase) ADP (adenosine diphosphate) TXA 2 (thromboxane A 2 ) CLOPIDOGREL ASA COX ADP C GPllb/llla (Fibrinogen receptor) Collagen thrombin TXA 2 Aktiváció TXA 2 Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199 – 209. Az ADP és az ADP-receptor központi szerepe a Thrc-aktivációban és gátlásának lehetősége

9 Thury Attila, 2009 Első antithrombocyta szer GI mellékhatás nélkül: a ticlopidine (thienopyridine) kifejlesztése: Sanofi, 1978 Klinikailag már 1990-ben bizonyított hatákonyságú aspirinnel szemben: stabil anginában (Balsano et al. 1990) és PTCA után (De ekkor még heparin, majd Syncumar is kellett PTCA után) Átütő siker, forradalmi újítás PTCA után: Gregorini L, Marco J, Fajadet J, et al. (Clinique Pasteur, Toulouse): The combination of Ticlopidine and Aspirin attenuates thrombin generation in patients undergoing coronary angioplasty. Eur Heart J 1995; 16 - P DE: ticlopidine-nek lassú hatáskezdete és gyakori mellékhatásai vannak (hasmenés és bőrallergia), de lehet súlyos is (neutropenia !)  Mára utódja, a kevesebb mellékhatást mutató CLOPIDOGREL csaknem kiszorította a terápiából

10 Thury Attila, 2009 A clopidogrel kifejlesztése: Sanofi, 1992 Thrombocyta aggregáció gátlása 2 óra után kezdődik (gyors felszívódás) Aggregáció maximális gátlása 40-60% Vérzési idő 1-2 x kiindulási idő Erősebb antagonizmus Napi 1x 75 mg Kevesebb mellékhatás Jó tolerálhatóság Nincs klinikailag jelentős interakció (?, új eredmények arra mutatnak, hogy a PPI-k kissé csökkentik hatásosságát) Nem kell az adagolást módosítani időseknél, vesebetegeknél Prodrug : a májban keletkezik aktív metabolitja

11 Thury Attila, 2009 Clopidogrel hosszútávú adásának igazolása PCI-ban az ASA-t is tartalmazó standard kezeléssel együtt Clopidrogel ASA-hoz viszonyított hatékonyságának és biztonságosságának kimutatása nagy beteglétszámú vizsgálatban Clopidogrel és ticlopidine hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítása stent implantáció után Clopidogrel bevezetése az ASA-t is tartalmazó standard kezelés mellé ACS- ban, az eddigi legnagyobb vizsgálatban CAPRIE 1 (n=19,185) CLASSICS 2 (n=1,020) CURE 3 (n=12,562) CREDO 4 (n=2,116) 1.CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329– Steinhubl S et al. JAMA 2002; 288(19): 2411– Bertrand NE et al. Circulation 2000; 102: 624–629 4.The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494–502 ASA = acetilszalicilsav ACS = akut coronariaszindróma PCI = percutan coronaria intervenció A clopidogrel első nagy klinikai vizsgálatai

12 Thury Attila, 2009 CAPRIE vizsgálat: egyértelmű bizonyíték a clopidogrel hatásosságára szekunder prevencióban: Az egyes végpontokra gyakorolt előnyös hatás 1 Easton. Neurology 1998;50(suppl 4):A Gent. Circulation 1997;96(8):I CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;349: Aspirin jobbClopidogrel jobb Ischemiás stroke (fatális vagy nem fatális) MI (fatális vagy nem fatális) Vascularis halál Kombinált végpont (MI, Ischemiás stroke, vascularis halál) 3 Relativ rizikó csökkenése (%) (p=0,043)

13 Thury Attila, 2009 CURECREDOCLASSICSCLARITYCCS-2COMMIT ACS+PCIvizsgálatok A clopidogrel egymásra épülő, különböző indikációkban végzett klinikai vizsgálatai Biztonság és hatékonyság aspirin- nel való kombinációs terápiát igénylő kórképekben is:

14 Thury Attila, 2009 Kombinációs terápiát igényel: coronaria-stent implantáció és utáni periódus - a PCI biztonságosságát növelik - megelőzik a restenosist DE: thrombogén fémfelszín az ér belsejében  eleinte gyakori thrombotikus szövődmény

15 Thury Attila, 2009 Kombinációs terápia: A clopidogrel és az ASA szinergista hatása The CURE Investigators. N Eng J Med 2001; 345: COX ADP út TXA 2 út TXA 2 Receptor TXA 2 ADP Receptor GPIIb/IIIa (Fibrinogen Receptor) Thrc ADP = adenosine diphosphate COX = cyclooxygenase TXA 2 = thromboxane A 2 Clopido- grel ASA P A clopidogrel az ADP közvetítette thrombocyta-aggregáció specifikus és hatásos inhibitora Az ASA a COX enzim- és thromboxane A 2 –közvetített thrombocytaaggregáció-gátló

16 Thury Attila, 2009 Clopidogrel: jelen ajánlások kombinációs terápiára Coronaria-stent thrombosis megelőzése  manapság csak kb. 1%-os acut (subacut) thrombosis-ráta (CLASSICS, PCI-CURE) Acut coronaria-syndroma: mortalitás-csökkentő hatás aspirin mellett (CURE-vizsgálat) ÉS: 600 mg telítő dózis lényegében az első orvosi ellátás során azonnal!  Acut myocardialis infarktus (AMI) minden formájában adnunk kell aspirin mellé (thrombolysis után min. 1 hónapig, PCI után 1 éven át) CREDO vizsgálat: bármilyen AMI után hosszabb ideig (1 éven át) tartó adása újabb thrombotikus eseményt előzhet meg Non-STEMI után 1 éven át javasolt!

17 Thury Attila, 2009 Stabil coronaria-betegség: ASA helyett annak intoleranciája ill. non-responsio esetén Carotis- illetve perifériás érbetegségben: ASA helyett annak intoleranciája ill. non-responsio esetén Ischaemiás stroke után: ASA helyett annak intoleranciája ill. non-responsio esetén (hatékonyabb!?) PCI (coronaria-stent implantatioja) után stabil coronaria- betegség esetén: - Bare-metal stent esetén minimum 6 hónap a javasolt aspirin mellett! - Gyógyszerkibocsátó (DES) stent implantatio után min. 12 hónap, de ha lehetséges, élethossziglan javasolt aspirin mellett! Clopidogrel: jelen ajánlások monoterápiára

18 Thury Attila, 2009 Gyógyszerkibocsátó (DES) stent mérföldkő az intervenciós kardiológiában: Restenosis eliminálása! DE: Speciális megfontolást igényel: thrombogenitás 30 nap (sőt akár 1 év) után is!

19 Thury Attila, 2009 Rettegett stent-thrombosis

20 Thury Attila, 2009 DES stent után: legalább 1 éven át kettős anti- thrombocyta terápia kell Problémák a clopidogrel szedésével kapcsolatban: - Major műtétek alkalmával ki kell hagyni (heparin nem helyettesíti) - Az implantatio alkalmával nem tudjuk, hogy a beteg adherens lesz-e a javasolt gyógyszereléssel szemben - Kis (csak „bosszantó” jellegű) vérzés miatt abbahagyja - Egy idő után drágának találhatja - Abbahagyás után lehet, hogy van „rebound” jelenség is - ÉS: interindividuális variabilitás a responsióban - Gysz-kölcsönhatás: új eredmények arra mutatnak, hogy a PPI-k (kissé) csökkentik hatásosságát

21 Thury Attila, 2009 Interakció PPI-okkal Ugyanakkor valószínű, hogy „osztályhatásról” van szó In vitro, főként az omeprazol csökkenti a clopidogrel antiaggregációs hatékonyságát Dózis-emelés ezt nem védi ki: PACA study   Sanofi Aventis: változtatott gyógyszer alkalmazási előirás  Csak, ha nagy szükség van rá: pantoprazol  Adjunk inkább H2-blokkolót, antacidumot Idén januárban: 1. közlés – klinikai!

22 Thury Attila, 2009 Egy másik probléma: amikor kettős antithrombocyta-gátlás mellett tartós orális anticoaguláns (OAC) terápiára van szükség Műbillentyű: magas INR értéket kell tartani Gyakori: pitvarfibrilláció. Általában az aspirin elhagyását javasolják: Stentelt, infarktus, stroke utáni vagy artériás érbetegben clopidogrel az OAC mellett tartósan Nincs igazi ajánlás, de friss támpont:

23 Thury Attila, 2009 Az OAC melletti kettős antithrombocyta-terápia időzítése Schömig A et al. Heart 2009;95:1280–5. PCI után: stent-thrombosist csak az aspirin-clopidogrel kombináció fogja megelőzni! DES?!

24 Thury Attila, 2009 Hivatalos indikációk 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Hatásmechanizmus, hatástartam, etc. felsorolás CAPRIE, CURE és CLARITY eredményei

25 Thury Attila, 2009 Eü. tér. köt. rendelhetőség Clopidogrel

26 Thury Attila, 2009 Az OEP honlapjáról letöltve, „tördelve”: 1. bekezdésben az ASA-val való kombinációs terápia 2. bekezdésben szekunder prevenció esetei, de csak ASA (relatív) kontraindikáció esetén (a ticlopidine rendelet szövegezése is ezt támasztja alá) 2/a3. Akut koronária szindróma (instabil angina, NSTEMI, STEMI) (BNO: I I22.9) perkután endovasculáris intervencióját követően (BNO: Z95.5) egy évig ASA-val kombinálva, ST-eleváció nélküli akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy NSTEMI/non-Q myocardialis infarctus) egy évig ASA-val kombinálva, illetve STEMI-ben thrombolitikus kezelést követően ASA-val kombinálva maximum négy hétig a kardiológus, belgyógyász vagy radiológos szakorvos, vagy javaslatuk alapján a háziorvos ; T ovábbá ischaemiás eredetű cerebrovascularis betegségek (BNO: I63, I64, G45), instabil angina, non-QMI, NSTEMI, AMI (BNO: I20.0-I22.9, I25.2), perifériás artériás obstrukció (BNO: I74.0, I77.1) angiográfiával, vagy egyéb képalkotó vizsgálattal igazolt eseteiben, szekunder prevenció céljára, dokumentált ASA-allergia, ASA-rezisztencia, műszeresen igazolt ASA-non- responsió, valamint ASA adása mellett kialakult endoscoppal, vagy Weber-vizsgálattal igazolt gastrointestinalis vérzés, ASA-indukálta asthmaroham esetén a neurológus, kardiológus, belgyógyász, érsebész szakorvos, vagy javaslatuk alapján – a javaslat keltétől számított hat hónapig a háziorvos – az alábbi gyógyszereket*:”

27 Thury Attila, 2009 Normatív támogatás nincs: a teljes ár Forrás: (letöltve szeptember 16.-án)

28 Thury Attila, 2009 Eü. tér. köt. rendelhetőség nehéz értelmezése miatt sok szakorvos (pl. ASA helyett) sem adja meg a javaslatot és annak hiányában a háziorvosok nem tudják felírni! A szakorvosi javaslat beszerzése, megújítása egyébként is nagy nyűg Gyakoribbá fog válni a támogatás nélkül való felírás?! Forrás: (letöltve szeptember 16.-án)

29 Thury Attila, 2009 Kis kitérő a 2 fontos fogalom miatt: Aspirin-rezisztencia és nonresponsio Aspirin-rezisztencia: később kialakuló, laborvizsgálattal kimutatott nonresponsio. VAGY: a klinikai megközelítés: thrombo(embolia) aspirinnel kezelt betegben (akár nagyobb dózis rendszeres szedése mellett is, az összes beteg 30%-ában is lehet)  Oka lehet: fokozott aggregációs készség, TxA 2 mellett ADP, kollagén, adrenalin-okozta thrombocyta-aggregatio)  Dózisfüggő jelenség, de megoldásként nem vált be a dózis-emelés  váltani kell Aspirin-nonresponsio: a laborban kimutatott ex vivo aggregációs képesség megmarad aspirin mellett is  Abszolút rezisztencia (= „non-responder”): 8-12%  Relatív: 20-25% (!?)  Oka lehet: relatív: részleges cycloxigenase-gátlás (nagyobb testalkatú emberekben?), diabetesben fokozott thrombocyta-aggregációs készség, cycloxigenase helyett lipoxigenase gátlás („aspirin-insensitív thromboxane termelés”), abszolút: szokványostól eltérő COX-1, COX-2 izoformok

30 Thury Attila, 2009 Kiszűrés:  vérzési idő  flow-cytometria  aggregometria In vitro, nem azonnali eredmény Még nem mindenütt hozzáférhető De: van rá OEP-finanszírozás! Aspirin non- responsio Klinikai értéke még nem teljesen tisztázott, de több nagy vizsgálat van, ahol az aggregometriával kimutatott non-responsio klinikailag rosszabb kimenetelt jelentett (pl. Gum, P. et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 961.) Jelen/közeljövő: aggregometriás eredmény alapján kontrollált, egyénre szabott kezelés(!?)

31 Thury Attila, 2009 Van clopidogrel non-responsio is! Interindividuális érzékenység clopidogrel hatásosság tekintetében (előfordulása és mértéke lényegében a normális eloszlás Gauss-görbéjét követi) Pontos kimutatása: VASP (de a hagyományos aggregometria is jó lehet): Ezzel is kimutattak már klinikai konzekvenciát (Matetzky S et al. Circulation 2004;109:3171–5.) A dózis-emelés (pl. non-responsiot mutató vagy diabetes beteg thrombosisra fokozott veszély esetén) hasznos lehet (első klinikai komoly bizonyíték a dózis-duplázás hatékonyságára: CURRENT OASIS-7) Oka lehet:  egyéni különbségek a máj CYP450-2C19 (3A4) enzim metabolikus aktivitásában („gyenge metabolizálók”)

32 Thury Attila, 2009 Napok Kumulatív esemény-ráta Clopidogrel 75 mg Clopidogrel Dupla HR % CI P= % RRR CV halál, MI, Stroke Eredmények bejelentve augusztus 30.-án, ESC kongresszus Barcelona Clopidogrel: dózisfüggő hatásosság (in vitro egyértelműen)  Dózis-duplázás ? OASIS-7 CURRENT OASIS 7: A 2X2 Factorial Randomized Trial of Optimal Clopidogrel and Aspirin Dosing in Patients with ACS Undergoing an Early Invasive Strategy with Intent For PCI

33 Thury Attila, 2009 Van clopidogrel non-responsio is! Interindividuális érzékenység clopidogrel hatásosság tekintetében (előfordulása és mértéke lényegében a normális eloszlás Gauss-görbéjét követi) Oka lehet:  egyéni különbségek a máj CYP450-3A4 enzim metabolikus aktivitásában („gyenge metabolizálók”)  ÉS: a CYP2C19-et (a clopidogrel aktív metabolitjának képzésében főszerepet játszó enzim) kódoló génben több polimorfizmust írtak le, mely csökkent anti-aggregációs hatékonysággal járt  A CYP2C19*2 allélt hordozókban több klinikai vizsgálatban fokozott thrombosis-rátát találtak!  E genetikai allél-vizsgálat elvégzése lehetséges; Szegeden a Kardiológiai Központban októberétől elérhető lesz CYP2C19 allélek

34 Thury Attila, 2009 Összefoglalás A clopidogrel forradalmasította az artériás érbetegség kezelését: hatákony antithrombocyta szer jó mellékhatás- profillal Az acut coronaria syndroma illetve coronaria-stent implantatio esetén kiemelkedően jó thrombosis- megelőző hatású A kettős thrombocyta aggregatio-gátló terápiára megtartása legalább 1 éven át ACS után és DES esetén különösen hangsúlyozandó Aspirin rezisztencia illetve non-responsio esetén is mindenképpen javasolt


Letölteni ppt "Clopidogrel – új irányok, aktualitások Dr. Thury Attila PhD Invazív Kardiológiai Részleg II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ, SZTE,"

Hasonló előadás


Google Hirdetések