Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Sztatinok a kardiovaszkuláris prevencióban Dr. Thury Attila PhD Invazív Kardiológiai Részleg II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ, SZTE,

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Sztatinok a kardiovaszkuláris prevencióban Dr. Thury Attila PhD Invazív Kardiológiai Részleg II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ, SZTE,"— Előadás másolata:

1 Sztatinok a kardiovaszkuláris prevencióban Dr. Thury Attila PhD Invazív Kardiológiai Részleg II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ, SZTE, Szeged

2 Thury Attila, 2009 Vázlat Epidemiológia – sztatinok bevezetése  Koleszterin anyagcsere – sztatinok támadáspontja Különböző sztatinok hatáserőssége, pleiotropia Prevenció: fogalma, új magyar vezérfonal Nagyobb vizsgálatok áttekintése, szigorodó célértékek  Különleges elképzelés: „fire and forget” Új irányvonal: regressziót célzó kezelés Mellékhatások Célértékek elérése: elégtelen populációs siker  új lipidterápiás útmutató

3 Thury Attila, 2009 Születéskor várható átlagos élettartam:  férfiak:68 év (EU 75 év!)  nők:76 év (EU 81 év!) Vezető halálokok:  1. keringési rendszer megbetegedései 54%  2. daganatos betegségek 27%  3. külső okok miatti 8%  4. emésztőrendszeri betegségek 7%  5. légzőrendszeri betegségek 4% Magyarország lakosságának egészségi állapota KSH, év 5 év

4 Thury Attila, 2009 ISZB mortalitás (1000 vizsgált személyben) Framingham vizsgálat (n=5,209) 2 <204205–234235–264265–294>295 Szérum koleszterin, mg/dL MRFIT (n=356,222) 1 ISZB = ischaemiás szívbetegség; MRFIT = Multiple Risk Factor Intervention Trial. 1. Stamler J et al. JAMA. 1986;256:2823– WP Castelli. Epidemiology of coronary heart disease: the Framingham Study. Am J Med, 1984;76:4–12. ISZB incidencia (1000 vizsgált személyben) Nagyon régóta ismert összefüggések: a coronaria- betegség és az által okozott mortalitás gyakorisága a koleszterin-szinttel szoros összefüggésben van Szérum koleszterin, mg/dL

5 Thury Attila, 2009 Atherogenesis modern („egyesítő”) szemlélete: a folyamat fő „triggere” az oxidált LDL felhalmozódása Lefkowitz and Willerson, JAMA. 2001;285:

6 Thury Attila, 2009 Az oxidált LDL patobiokémiai hatásai az atherosclerosis pathogenesisében oxLDL= oxidált LDL; LPC=lizofoszfatidil kolin; ADMA=asszimet- rikus dimetil L-arginin; eNOS=endoteliális nitrogén-oxid szintetáz; LPR=lipid peroxide radical Galle J. et al. Atherosclerosis. 2006; 185: alapján módosítva

7 Thury Attila, 2009 Yusuf S et al. Lancet. 2004;364: PAR=teljes populációs rizikó, az összes rizikófaktorra normalizálva DohányGyüm/ z.hiány Testedzés hiánya AlkoholPsyho- socialis Lipid- acs.zavar Összes 9 rizikó- faktor PAR (%) INTERHEART: 9 befolyásolható rizikófaktor felelős az infarktusok 90%-áért - a magas lipidszint önmagában a legtöbb (50%) infarktusért felel! 52 országban betegben és kontrollban végzett felmérés, 4 éves utánkövetéssel Diabetes Hasi elhízás Hyper- tonia Életmódbeli tényezők

8 Thury Attila, 2009 Halálos infarktus és szélütés: a magyar status quo Azért van egy kis javulás… Magyarország Első sztatin Szélesebb körű sztatin- használat EU-15 átlaga WHO Regional Office for Europe. European health for all database, Szív-érrendszeri halálozás (standardizált ráta / lakos)

9 Thury Attila, 2009 zsírszövet Szabad zsírsavak TG VLDL szintézis Koleszterin HMG-CoA VLDL IDL HDL LDL STATINOK Nikotinsav Fibrátok Nikotinsav Epesavak Fibrátok felvétel Fibrátok A zsíranyagcsere sematikus ábrázolása és gyógyszeres támadási pontjai máj epe

10 Thury Attila, 2009 Most fókusz a sztatin terápián: történeti fonal 1985 Goldstein és Braun: LDL- receptor Nobel díj De az első – gombából kivont sztatin (mevastatin=ML-236B) – már 1976-ban! Endo A et al. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium. Journal of Antibiotics (Tokyo) 1976;29:1346– : Az első (természetes) sztatin (lovastatin) piacra kerülése világszerte 1994-től meghatározó megatrialek, angiográfiás, klinikai vizsgálatok, gyakorlati eredmények Új sztatin generációk a hatékonyság növelését célozva 18 év alatt több mint 100 millió beteg kezelésének követési adatai 2006-tól: Új irányok (pl. szigorodó célértékek vagy aorta stenosisban, pitvarfibrillációban) és lehetőségek (pl. plakk-regresszióra való törekvés)

11 Thury Attila, 2009 A mevalonátból nem csak koleszterin keletkezik! Farnezil pirofoszfát HMG-CoA Mevalonát Izopentenil pirofoszfát Izoprenilált Fehérjék * Squalen Geranilgeranil pirofoszfát Koleszterin Ubikinon Preniláció Sztatin gátlás * Prenilált GTP-kötő fehérjék (Ras. Rac. Rho) serkentik a növekedést, a sejtintegritás fenntartását, csökkentik az apoptózist A hepatikus koleszterin-bioszintézis sémája és a sztatinok elsődleges támadáspontja Thomson et al. JAMA. 289:

12 Thury Attila, 2009 Primer hatás: a koleszterin-csökkentés - mértéke különböző az egyes készítmények esetén Atorvastatin: kiemelkedő hatékonyság széles dózistartományban! A jelenleg forgalomban lévő készítmények azonos dózisának LDL- csökkentő képessége (%) Paragh György. Medical Digest – Orvostudományi Válogatás (2005/2) 6-10.

13 Thury Attila, 2009 A sztatinok pleiotrop hatásai Plakk ruptúra valószínűsége  Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F.  Vérlemezke aktiváció  koaguláció  Endothelialis progenitor sejtek  Hatások a collagen szintézisen  matrix metalloproteinázok  AT 1 receptor  érfali símaizom proliferáció  Endothelin  Macrophagok  Gyulladás  Immunomoduláció  Endothel funkció  NO bioaktivitás Statinok

14 Thury Attila, 2009 Sztatin pleitropiás hatások molekuláris háttere és következményei HMG-CoA hatás - hepatikus és - vaszkuláris sejtekben  fehérjék prenylációja csökken: isoprenoidok szerepe a gyulladásos sejtes mechanizmusokban csökken (aktivált macrophagok, thrombocyták, adhesiós molekulák) (Schwartz 2005) Következmények: - Vaszkuláris gyulladás csökkentése (CRP, cytokinek, adhéziós ligandok) - NO termelés és endothel funkció javítása - Prothrombotikus állapot csökkenése - Plakk-stabilizálás (lipidkivonás, sejtes infiltráció csökkenése, matrix, fibrin, stb.)

15 Thury Attila, 2009 Bizonyítékok a pleiotropiás hatásokra Sztatin-terápia hatékonysága stroke prevencióban (mely önmagában nem függ az LDL-szinttől) Korán fellépő vaszkuláris és klinikai haszon (acut coronaria syndromában végzett vizsgálatok mutatják, lásd köv. dia vagy FMD korai javulása – O’Driscoll et al. Circulation 1997;95: ). Azonos LDL-csökkentés mellett endothel-funkció (FMD) javulása csak a sztatin- kezeléssel jött létre (ezetimibbel szemben) Landmesser U. et al. Circulation 2005;111: A klinikai haszon is nagyobb, mint egyedül az LDL csökkentésétől várható lenne (Halcox JPJ et al. Circulation 2004;109;II ) Különböző sztatinok hatása a gyulladásos markerekre (pl. CRP) jól tükrözi a molekula LDL-csökkentő hatékonyságát és dózisösszefüggés is kimutatott (Jialal I et al. Hypertension. 2004;44(1):6-11. és van de Ree MA et al. Atherosclerosis 2003:166; )  Kettős cél a sztatin-kezeléssel: LDL célérték elérése + CRP csökkentés

16 Thury Attila, 2009 Atorvastatin akut gyulladáscsökkentő hatása (Macin Am Heart J 2005 alapján) Discharge (3-4) ill. 30 nappal a terápia megkezdése után

17 Thury Attila, 2009 Mi a feladatunk: Kardiovaszkuláris prevenció Definíció Elsődleges: - „lakossági” (vagy ún. primordiális) megelőzés: hogy egészségesek maradjunk („luxemburgi deklaráció”) - a nagy kockázatú (rizikófaktorokkal rendelkező) emberek, hogy ne alakuljon ki a betegség Másodlagos: az ismert betegség (újabb) szövődményeinek megelőzése Forrás: A cardiovascularis betegség megelőzése a napi orvosi gyakorlatban, Kardiológiai Szakmai Kollégium, írták: Czuriga István, Kancz Sándor, Karlócai Kristóf (mcs-vezető), Zámolyi Károly, Kardiológiai Útmutató o., március

18 Thury Attila, 2009 “An ounce of prevention is worth a pound of cure” Henry de Bracton 1240 Ne felejtsük el… A prevenció nem csak a megvehető gyógyszeres terápiából áll: az életmód-változtatás elsődleges

19 Thury Attila, 2009 Primer, szekunder és „tercier prevenció” prevenció kezdete Dr. Vályi Péter ábrája, osztályvezető, Népegészségügyi Fõosztály, EüM „Szív és Érrendszeri Betegségek Megelőzésének és Gyógyításának Nemzeti Programja”

20 Thury Attila, 2009 „Luxemburgi deklaráció” (2005)  Európai új kardiovaszkuláris prevenciós vezérfonal eleme: primordiális prevenció„hogy egészségesek maradjunk”

21 Thury Attila, 2009 Hazai primer és szekunder kardio(cerebro)vaszkuláris prevenciós útmutató

22 Thury Attila, 2009 Újdonság: fiatalabb korosztály pontosabb rizikóbecslése

23 Thury Attila, 2009

24 Thury Attila, 2009 PRIMER PREVENCIÓ: itt is alacsonyabb célértékek lettek

25 Thury Attila, 2009 Egyik bizonyíték: Fajok, embercsoportok összkoleszterinszintje Átlagos összkoleszterinszint (mg/dL) Wild Primates: Hunter-GathererHumans:Hazda Inuit IKung Pygmy San Baboon Howler Monkey Night Monkey Wild Mammals: Horse Boar Peccary Black Rhinoceros African Elephant Modern Human: Infant Adult American O’Keefe et al. J Am Coll Cardiol 2004;43: Egy kis kitérő: És nem lett túl alacsonyra téve a normál koleszterin-szint alsó határa? Másik bizonyíték: a nagy kontrollált klinikai vizsgálatokban a „normális alá” kezelt koleszterin-szint tovább csökkentette az adverz események számát

26 Thury Attila, 2009 A szisztolés vérnyomás esetén bemutatva, Tunstall-Pedoe, H. et al. BMJ 2006;332: alapján Egy kis kitérő: A primer prevenció kétféle megközelítési módja Vagy kiszűrjük a magas rizikójúakat (és csak azokat kezeljük) Vagy a teljes populáció rizikóját csökkentjük pl. gyógyszeres intervencióval

27 Thury Attila, 2009 Ennek analógiájára kialakult elképzelés: „Fire and forget” „Egyszeri titrálás” koncepciójának követése: rögtön hatékony sztatinnal kezdjük a kezelést Skót szakértők kiszámolták, hogy költséghatékony:

28 Thury Attila, 2009 * Nem fatális MI vagy ISZB eredetű halál; ** coronaria esemény Downs JR et al. JAMA 1998;279: | Shepherd J et al. N Engl J Med 1999;333: | Scandinavian Simvastatin Study Group. Lancet 1994;344: | Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335: | LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339: | Schwartz GG et al. JAMA 2001;285: | Pitt B et al. N Engl J Med 1999;341: A legfontosabb, kemény végpontú sztatin-vizsgálatok Vizsgálat GyógyszerCor.esemény csökk. Primer prevenció AFCAPS/TexCAPS Lovastatin–40%* WOSCOPS Pravastatin–31%* Secunder prevenció 4S Simvastatin–34%* CARE Pravastatin–24%* LIPID Pravastatin–24%* HPSSimvastatin-24%* ACS MIRACL Atorvastatin–26%** AVERT Atorvastatin–36%**

29 Thury Attila, 2009 Évek Kumulatív Incidencia (%) 36% Relatív rizikó csökkenés (P=0,0005) atorvastatin 10 mg (n=5168) placebo (n=5137) Egy másik fontos vizsgálat: nem magas koleszterin-szintű emberekben a kisdózisú atorvastatin hatékonysága: ASCOT lipidág(LLA) - Elsődleges végpont: Nem fatális MI és fatális coronaria-esemény előfordulása Sever et al. Lancet. 2003;361:

30 Thury Attila, 2009 Baigent C et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol- lowering treatment Lancet 2005;366:1267.: „A sztatinok adásával az LDL-koleszterin 1 mmol/l csökkentés határára 23%-kal csökkent a szívizominfarktus és koronária-halálozás, 17%-kal a stroke, 12%-kal az összmortalitás gyakorisága.”  „Minél kevesebb, annál jobb” koncepció bevezetése Betegek coronaria-eseménnyel (%) S=sztatin kezelt P=placebo kezelt *5 évre extrapolált érték 4S-P CARE-P LIPID-P 4S-S WOSCOPS-S -P AFCAPS-P -S LIPID-S CARE-S Elsődleges prevenció Simvastatin Pravastatin Lovastatin HPS-S -P Atorvastatin ASCOT-S * -P * Másodlagos prevenció LDL-C (mg/dL) A sztatin-kezelés hatása a coronaria eseményekre Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(Suppl 1): S17-S21.

31 Thury Attila, 2009 Prevenciós sztatin kezelés időbeli spektruma Akut coronaria esemény MIRACL 4S 3 AFCAPS / TexCAPS/ WOSCOPS CARE 1 /LIPID 2 4 hó Nincs a kórelőzményben CAD Instabil CAD randomizálás: 24–96 óra 3 hó t = 0 6 hó randomizálás: CARE - 3–20 hónap LIPID - 3–36 hónap randomizálás: >6 hónap Stabil CAD Primer prevenció Szekunder prevenció Schwartz GG és mtsai. Am J Cardiol 1998;81:578–581. Utánkövetés időtartama: 1 5,0 év; 2 6,1 év; 3 5,4 év.

32 Thury Attila, 2009 HPS vizsgálat különleges tanulsága: a sztatin alkalmazása a kiindulási koleszterin-szinttől függetlenül (normális esetén is!) csökkentette a vaszkuláris adverz eseményeket

33 Thury Attila, 2009 A sztatin terápia máig elért klinikai eredményei - Összefoglalás A lipid teória döntő bizonyítékai a sztatin intervenciós vizsgálatokban (lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin) valamennyi koleszterinszint mellett  CV morbiditás és mortalitás csökkenése, kockázat csökkenés %  összmortalitás csökkenése  progressziógátlás és regresszió is Elsődleges és másodlagos prevencióban egyaránt

34 Thury Attila, 2009 Sztatin-terápia alappillére a megfelelő effektivitás mellett az Adherencia (az, hogy hosszútávú, meg nem szakított szedésük fontos, korábban nem lett megfelelően bizonyítva - a randomizált klinikai vizsgálatok általában 1 éves utánkövetést alkalmaztak) STEMI utáni adherencia: sztatinok esetében kiváltképp javítja a túlélést Rasmussen JN, Chong A, Alter DA. Relationship between adherence to evidence-based pharmacotherapy and long-term mortality after acute myocardial infarction. Jama 2007; 297:

35 Thury Attila, 2009 A megfelelő adherencia feltétele: a modern sztatinok ritka, nem súlyos és reverzibilis mellékhatásokkal rendelkeznek, pl.: Newman et al. Am J Cardiol. 2003;92:670. Reproduced from Waters. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):69F, with permission. 0,28 0,13 0,12 0,40,4 0,89 Betegek(%) 0,00,0 0,20,2 0,40,4 0,6 0,80,8 1,01,0 1,21,2 80 mg (N = 3131) 40 mg (N = 1983) 20 mg (N = 2542) 10 mg (N = 6093) Placebo (N = 1789) Májenzim eltérések előfordulása atorvastatinnal végzett vizsgálatokban: A betegek több, mint 99 %-ában nem fordult elő!

36 Thury Attila, 2009 Célértékek elérése… „Jó hírem van az Ön számára: A koleszterin- szintje nem emelkedett, de időközben változott a tudomány állása …”

37 Thury Attila, 2009 Szekunder és Primer prevenció: mindenütt nagyon alacsony célértékek lettek

38 Thury Attila, 2009 A sztatinok bizonyították kiemelkedő hatékonyságukat a prevencióban DE: Magyarországon elmarad a sztatin kezelési gyakorisága pl. Csehországhoz képest is

39 Thury Attila, 2009 És a célértéket nehéz elérni… Több magyar felmérés is ezt mutatta Meg kell jegyezni, hogy a sztatin dózisduplázásának „6-os szabálya” Nem teljesen igaz: 6%-nál nagyobb effektivitás-emelkedést lehet elérni

40 Thury Attila, 2009 „Egyszeri titrálás”: - Az adott (rizikókategóriába eső) betegre/egyénre szabottan kell gondolkodni (primer vs. szekunder prevenció) - Mennyi a kiindulási koleszterin- érték? - Megfelelő sztatin megfelelő dózisával kezdjük a terápiát! Értjük: nagyon alacsonyra kell levinni a koleszterin-szintet… De a mindennapos gyakorlatban hogyan tudjuk ezt elérni??? Nagyon hasznos gyakorlati útmutató: Császár Albert és mtsai Kardiológus 2008/1; 5-10.

41 Thury Attila, 2009 Császár Albert és mtsai Kardiológus 2008/1; Az igazából hasznos gyakorlati tanács:

42 Thury Attila, 2009 Császár Albert és mtsai Kardiológus 2008/1; A célértékre való kezelést elősegítő gyakorlati tanács: hol és mikor van helye kombinációs kezelésnek?

43 Thury Attila, 2009 Új eredmény: a coronaria atherosclerosis progressziójának megállítása Paradigma-váltás!

44 Thury Attila, 2009 Atherosclerosis: Progresszív folyamat A betegség progressziója I. fázis: Folyamat kezdete II. fázis: Progresszió III. fázis: Szövődmény

45 Thury Attila, 2009 IVUS-szal vizsgálhatók az atherosclerosis stádiumai, mértéke

46 Thury Attila, 2009 De mi is az az IVUS (intravascular ultrasound) ?

47 Thury Attila, 2009 Atheroma terület = (EEM terület) ─ (Lumen terület) REVERSAL és ASTEROID: IVUS Elsődleges végpont: a teljes atheroma tömeg változása intravascularis ultrahanggal mérve

48 Thury Attila, 2009 REVERSAL: a teljes atheroma volumen változása Randomizált kezelés: pravastatin (napi 40 mg) vagy atorvastatin (napi 80 mg) 18 hónapig 654 betegben Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071. Nissen SE. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):61F Percent Change In Atheroma Volume (%) Progression (P=.001) No Change (P=.98) P=.02 AtorvastatinPravastatin Nominal Change In Atheroma Volume (mm 3 ) Progression (P=.01) No Change (P=.72) P= Nominal Change In Percent Atheroma Volume (%) Progression (P<.001) 0.2 No Change (P=.18) P<.001 Az atherosclerosis progressziójának megállítása ! Fontos: legalább 50%-os LDL-C szint csökkenés volt szükséges a progresszió megállításához.

49 Thury Attila, 2009 REVERSAL eredménye 2004-ben: paradigma-váltást hozott a kardiológiai prevenciós szemléletben: az atherosclerosis progresszióját meg lehet állítani! De volt már korábbi vizsgálat is atorvastatinnal: ESTABLISH (Early Statin Treatment in Patients with Acute Coronary Syndrome) Klinikai tanulmány akut koronária szindrómában szenvedő betegekben a korai atorvasztatin kezelés plakk volumenre gyakorolt hatásának kimutatására sorozatos IVUS vizsgálattal Okazaki S et al. Circulation. 2004;31;110: atorvastatin 20 mg/nap (n=35) vagy kontroll (n=35) csoport PCI után IVUS kezdetben és 6 hónap múlva

50 Thury Attila, 2009 Példa az aktív (atorvastatin) kezelés hatására a kontrollhoz képest 6-hónapos utánkövetéskiinduláskor Atorvastatin: regresszió Kontroll: progresszió

51 Thury Attila, 2009 A kérdés azonban még felmerül: a plakk-regresszió bekövetkezte együtt jár a kardiovaszkuláris kockázat csökkenésével?? (a REVERSAL és ASTEROID-ban másodlagos végpont sem volt a CV események megelőzése. Nem erre a célra végzett vizsgálatok voltak…)

52 Thury Attila, 2009 Angiographiás vizsgálatok metaanalízise Thompson GR. Atherosclerosis 1997;131:1-5. Ehhez újra vissza kell menni az angiographiás vizsgálatokhoz

53 Thury Attila, 2009 IGEN: minden 1%-os DS-csökkenés a coronaria- események 20 %-os csökkenésével jár! És a klinikum…

54 Thury Attila, 2009 Császár Albert és mtsai Kardiológus 2008/1; Összefoglalás helyett ismétlés: Az igazából hasznos gyakorlati tanács…

55 Thury Attila, 2009 Köszönöm a figyelmet!


Letölteni ppt "Sztatinok a kardiovaszkuláris prevencióban Dr. Thury Attila PhD Invazív Kardiológiai Részleg II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ, SZTE,"

Hasonló előadás


Google Hirdetések